Motor Imagery and rehabilitation

- Posted by admin in English

Recently I learned something new in anatomy (I am a noob in anatomy). It's known for some times there are mirror neurons, but there is an interesting subset: The mirror motor neurons. It was mentioned on a forum by a pALS (patient with ALS) who told he rehabilitated his bladder thanks to mirror motor neurons. Near my home in France, there is a center that uses similar techniques for people who unfortunately experienced strokes. enter image description here Bladder issues are unfortunately common in ALS patients. These issues arise because ALS affects the nerve cells that control the muscles in bladder and sphincter.

This forum post picked my curiosity and I looked in Pubmed. Indeed there are many sudies that discuss about this kind of rehabilitation technique in ALS and Parkinson's disease. It's called Motor Imagery and there is even a Wikipedia about it.

If you pardon me for grave oversimplification, it's a matter of showing some action to the subject, for example someone is walking, and then asking to the subject to imagine doing the same thing.

The ALS patient told it needed years to regain control of his sphincter, so it's not possible to find some scientific litterature that would enlight us on the results wa can expect with this long duration of rehabilitation, without mentioning that unfortunately many ALS patients do not live that long. Scientists are usually busy people, their studies last between days and a few months as it must coincide with academic time. But there are many studies that mention that even after a few tests, a positive effect can be detected. Here is an example.

A review on Parkinson's disease is less optimistic, it tells of ~5% motor improvement.

I wonder to which extend this Motor Imagery could help to regain some important functionality. Maybe some reinforcement could be added when the imaging process is detected. Apparently even a simple EEG is able to detect this mental state. The article cited above has some additional details on this. It calls also in question why those mirror motor neurons are not striked by the disease as they are probably colocated with upper motor neurons.

TUDCA project failed to meet its objectives

- Posted by admin in English

Studies have previously shown that TUDCA has neuroprotective properties. A phase 2b clinical trial showed that patients who received TUDCA in addition to riluzole for 54 weeks had a prolonged median survival of 4-5 months. This is a much larger improvement than a few other ALS phase II clinical trials. It would have been on par with Riluzol and phase II of AMX00035 (Relyvrio).

Given that in online forums, people have praised TUDCA for many years I had great hope that a phase III clinical trial would succeed in demonstrating this prolonged survival time. In the meantime, phase III of AMX0035 failed to reach its objectives, which was a bit frightening, as AMX0035 was a compound of TUDCA and another common drug. enter image description here

This TUDCA-ALS trial was developed to determine the clinical efficacy of TUDCA in ALS. It was funded by the European Union’s Horizon 2020 Research and Innovation program, a huge program to fund research in Europe. As a previous EU project leader (not in medicine) I had a lot of hopes for this project. It was also interesting as this project tested the drug for 18 months, three times the amount of usual clinical trials. Some scientists have expressed that six months may be too few to see improvements in ALS disease.

There was not a clear mechanism of action, but it's clear there is a relationship between neurodegenerative diseases and metabolism. As TUDCA is a bile acid synthesized from cholesterol in the liver, and as cholesterol is indispensable in the central nervous system (CNS), at least there are some hints that patients' interest in TUDCA is found. Las, and similarly to Arimoclomol where there were also hints at a mechanism of action to mitigate misfolded proteins, the project has announced today that it didn't meet its primary and secondary objectives.

We still have to wait to know more on this topic, but as was published a few days ago by a VC, researchers may have to reconsider the way they do research.

Are ALS or aging caused by a ribosomopathy?

- Posted by admin in English

In neurodegenerative diseases, dozens of hypotheses about etiology abound, but there are few data to support any of them; in fact, conflicting data abound. Instead of saying "We don't know," scientists use ambiguous phrases such as "It is a multistep etiology involving both genetic and environmental factors."

A little-known hypothesis is that ALS is a ribosomopathy. Ribosomes are the little machines that assemble proteins from amino acids, according to instructions provided by an mRNA frag.

In an article published in Molecular Cell, a team led by Óscar Fernández-Capetillo presents evidence indicating that the accumulation in cells of proteins linked to the assembly of ribosomes prevents the cell from functioning properly and this could have a link with aging and the onset of ALS. enter image description here Ribosomopathies encompass a wide range of syndromes. Common symptoms include a reduced number of blood cells, predisposition to cancer, skeletal abnormalities, and failure to thrive. Ribosomopathy has been associated with skeletal muscle atrophy, which brings us closer to ALS.

Neurological abnormalities are also observed, although less frequently. The link with certain genetic defects in ALS, such as C9orf72, is seemingly obvious: peptide repeats (DPR) originate from protein assembly defects. See for example this study or this one.

Yet, a complete understanding of the mechanism of toxicity of these DPRs is still lacking.

Apparently, the link with misfolded and poorly localized protein aggregates is less obvious. One study, however, showed that partially functional ribosomes might be prone to making mistakes and therefore producing misfolded proteins.

Nucleoli are large, membrane-less nuclear organelles known for their central role in ribosome biogenesis. Cells respond to growth signals, such as growth factors, by adjusting ribosome biogenesis to match the protein production required for growth. During conditions of cellular stress, such as heat shock or DNA damage, ribosome biogenesis may be temporarily reduced as the cell prioritizes other essential processes.

Ribosomes have a limited lifespan and degrade over time. Continuous ribosome biogenesis ensures a constant supply of functional ribosomes to meet the protein production needs of the cell. Although not included among the “characteristics of aging,” there is evidence that could show a role for nucleoli in aging. It has indeed been demonstrated that the size of nucleoli is inversely correlated with the lifespan of several organisms.

For the authors of the article, the accumulation of ribosomal proteins without ribosomes (R protein) in nucleoli is not limited to ribosomopathies but rather is a common outcome that occurs in response to nucleolar stress, regardless of the assault. The authors suggest the use of mTOR inhibitors as a strategy to counteract the toxicity of nucleolar stress. They are nevertheless aware of the limitations of inhibiting mTOR function in humans, as its effects are not limited to autophagy activation but also impair other important aspects such as insulin signaling or growth factors.

There is therefore a clear need to identify more selective means of stimulating the clearance of free R proteins and the identification of specific ribophagy inducers appears to be an interesting alternative.

To study the consequences of nucleolar stress in an animal model, the authors generated mice allowing generalized expression of (PR)n peptides.

The cause of death of PRKI/KI mice was the onset of an aging phenotype, as evidenced by the appearance of cataracts, hair aging, kyphosis, weight loss, skin thinning, and replacement of hematopoietic cells in the bone marrow with adipose cells. fabric. Thus for scientists, the systemic expression of (PR)n peptides leads to a generalized accumulation of nucleolar stress and accelerates aging in mice. However, contrary to what the university's PR kit suggests, this does not imply that aging is due to the accumulation of "unwanted proteins” in the nucleoli. Additionally, it's well known that any form of severe and prolonged stress in a mammal will induce the appearance of aging.

The link made with C9orf72 type ALS is even more tenuous, it is just analyses carried out on an online database, NeuroLINCS, showing an increase in the mTOR pathway and R proteins on human motor neurons derived from induced pluripotent stem cells from patients with C9orf72 type ALS.

The scientists used cancer cell lines whose biology is as foreign as possible to normal cells and generated their own mouse model, which does not help in reproducing the results. The use of commercial animal models, despite several disadvantages, at least guarantees better replicability. It is unclear whether these disease models have any connection to ALS C9orf72 or aging, so any claims in these areas should be taken with a grain of salt.

Relyvrio d'Amylyx est inefficace

- Posted by admin in Français

Il y a une excellente chronique par Derek Lowe à propos de Relyvrio (ex AMX0035) sur le site

En bref: Relyvrio est complètement inefficace.

Ni en ce qui concerne le critère d'évaluation principal (amélioration sur une échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA, par rapport au placebo), ni pour les critères secondaires (auto-évaluations du patient, fonction respiratoire, survie globale, etc.).

Ce médicament c'est pourtant très bien vendu, enrichissant Amylyx, mais aussi la très puissante ALS Association (ALSA) qui avait financé une partie du développement contre une rétribution de 150%, jusqu'à concurrence de $3,3M. Un calcul rapide montre que le chiffre d'affaire apporté par Relyvrio durant sa courte existence est pourrait être supérieur à $500M!

Inutile de dire qu'ALSA a été très pressante sur les réseaux sociaux et en lobbying réglementaire et politique pour que ce médicament soit approuvé par la FDA.

L'accord de commercialisation de la FDA incluait un essai de phase III, et un retrait de la commercialisation en cas d'essai infructueux.

Amylyx annonce donc qu'ils pourraient retirer leur médicament du marché, mais ce n'est même pas sûr.

Le seul médicament efficace contre une forme de SLA (maladie de Charcot) est Tofersen de Ionis/Biogen, mais malheureusement il ne concerne que moins de 2% des malades car il est spécifique à un allèle délétère du gène SOD1.

Le reste de ce post consiste en une traduction en Français, d'une revue publiée récemment.
Je trouve cette revue très pédagogique sur les derniers (début 2024) développements de la recherche contre la SLA. De plus le parallèle qui est fait avec le vieillissement normal me semble très pertinent.

Les auteurs sont des scientifiques Australiens: Cyril Jones Jagaraj, Sina Shadfar, Sara Assar Kashani, Sayanthooran Saravanabavan, Fabiha Farzana, and Julie D. Atkin


La sclérose latérale amyotrophique (SLA), souvent appelée maladie de Charcot dans le monde Francophone et maladie de Lou Gehrig aux USA, est une maladie mortelle, gravement débilitante et à évolution rapide, affectant les motoneurones du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière. Malheureusement, il existe pas de traitements efficaces pour l'ensemble des malades, il reste donc un besoin crucial de trouver de nouvelles interventions capables d'atténuer ses effets.
Bien que l’étiologie de la SLA reste floue, le vieillissement constitue le principal facteur de risque. Le vieillissement est un processus progressif marqué par le déclin fonctionnel d’un organisme au cours de sa vie. Cependant, on ignore encore dans quelle mesure le vieillissement favorise le risque de SLA. Au niveau moléculaire et cellulaire, il existe des caractéristiques spécifiques du vieillissement normal. Ces caractéristiques sont étroitement liées et se chevauchent largement.

De plus, bien que le vieillissement soit un processus normal, il existe des similitudes frappantes au niveau moléculaire entre ces facteurs et la neurodégénérescence dans la SLA. Neuf caractéristiques du vieillissement ont été initialement proposées : * instabilité génomique,
* perte de télomères,
* sénescence,
* modifications épigénétiques,
* détection des nutriments dérégulée,
* perte de protéostase,
* dysfonctionnement mitochondrial,
* épuisement des cellules souches
* altération de la communication intercellulaire.

Cependant, ceux-ci ont été récemment (2023) élargis pour inclure la dérégulation de l’autophagie, l’inflammation et la dysbiose. Par conséquent, compte tenu des dernières mises à jour de ces caractéristiques et de leur association étroite avec les processus pathologiques de la SLA, un nouvel examen de leur relation avec la physiopathologie est justifié. Dans cette revue, nous décrivons les mécanismes possibles par lesquels le vieillissement normal a un impact sur les mécanismes neurodégénératifs impliqués dans la SLA, ainsi que les nouvelles interventions thérapeutiques qui peuvent en découler.


p> Mots clés : Vieillissement, SLA, maladies neurodégénératives, caractéristiques moléculaires


La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie mortelle et à évolution rapide qui affecte les motoneurones du cerveau, du tronc cérébral et de la moelle épinière, entraînant une paralysie musculaire progressive. Avec un tel mauvais pronostic et des symptômes gravement débilitants, il est important d’identifier les mécanismes sous-jacents qui déclenchent la SLA. L'âge moyen du diagnostic de la SLA est de 55 ans et le vieillissement est son principal facteur de risque.
Le vieillissement est un déclin lentement progressif et continu du fonctionnement normal d’un organisme au cours du déroulement de sa vie. Il est également marqué par une sensibilité accrue aux maladies et un risque accru de décès.
Il est important de noter que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime que la proportion de la population mondiale de plus de 60 ans, doublera presque (de 12 % à 22 %) entre 2015 et 2050, ce qui implique que l'incidence des maladies neurodégénératives liées à l'âge telles que la SLA augmentera considérablement dans les décennies à venir. Il est toutefois important de noter que ces estimations pourraient être révisées à l’avenir en raison des circonstances uniques et des défis posés par la pandémie de COVID-19. La décennie actuelle est pour les Nations Unies celle du vieillissement en bonne santé (2021-2030), une collaboration mondiale dirigée par l’OMS, reconnait l’importance du vieillissement sur la santé.
Il est également essentiel de noter la différence entre la durée de vie (nombre total d'années pendant lesquelles un individu survit depuis sa naissance jusqu'à sa mort) et la durée de vie (nombre total d'années pendant lesquelles un individu reste en bonne santé, sans maladie chronique). Ainsi, vieillir en bonne santé devrait également prendre en compte la durée de vie ainsi que la durée de vie.
Il est bien établi que des changements dans la morphologie et la fonction du cerveau sont présents au cours du vieillissement, impliquant des diminutions de poids et de volume, perte de matière blanche et grise et dégénérescence des neurites et des synapses [1].

Alors que l'effet du vieillissement normal sur la moelle épinière reste peu étudié en comparaison, des altérations significatives y ont été décrites, notamment la perte des motoneurones alpha (α-MN)[2], qui rappelle la SLA. Les cellules musculaires, comme les motoneurones, présentent également bon nombre des caractéristiques classiques du vieillissement. Bien que le vieillissement lui-même soit un processus normal, il existe des similitudes frappantes entre la neurodégénérescence et le vieillissement normal au niveau moléculaire et cellulaire, car les « caractéristiques » spécifiques associées au vieillissement [3] chevauchent de manière significative les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la SLA (Fig. 1).

Cependant, la manière exacte dont le vieillissement favorise l’augmentation du risque de SLA reste mal définie. Les caractéristiques moléculaires et cellulaires du vieillissement ont été récemment mises à jour [3]. D'où un nouveau l'examen de la relation entre le vieillissement et la neurodégénérescence dans la physiopathologie de la SLA est justifié et fait l'objet de cette revue.

Un fichier externe contenant une image, une illustration, etc. Le nom de l'objet est 18_2024_5164_Fig1_HTML.jpg

Fig.1. Caractéristiques moléculaires du vieillissement dans la SLA. Les caractéristiques moléculaires du vieillissement désignent un ensemble de caractéristiques moléculaires et cellulaires interconnectées qui sont largement liées au processus de vieillissement dans divers tissus et organismes. Ces mécanismes offrent un cadre pour comprendre les subtilités du vieillissement. Il est frappant de constater que les caractéristiques moléculaires du vieillissement présentent des similitudes notables et se chevauchent considérablement avec les mécanismes physiopathologiques décrits dans la SLA

Vieillissement et neurodégénérescence

Le vieillissement se produit avec le temps dans tous les organismes, bien qu'il progresse à des rythmes différents au sein d'une espèce. Les différences entre les individus sont dues aux variations de la constitution génétique, de l'environnement, du mode de vie et de l'adaptation [45] et sont évidents au niveau de l'organisme, des organes, des cellules et des molécules. Nous fournissons ci-dessous un bref aperçu des principales théories du vieillissement.

Théories du vieillissement

Alors que les facteurs qui contrôlent la durée de vie humaine restent flous, les théories actuelles du vieillissement reposent principalement sur en deux grandes catégories.
* La « théorie du décès programmé » propose que le vieillissement normal suive un calendrier biologique (similaire à celui régulant la croissance de l'enfant) qui entraîne des changements dans l'expression des gènes impliqués dans la maintenance cellulaire [6].
* En revanche, la théorie des « dommages ou erreurs » suggère que le vieillissement est le résultat de dommages progressifs aux cellules et aux organes au fil du temps [6].
Cependant, il n’existe actuellement aucun consensus sur les causes du vieillissement chez l’homme. De plus, de nombreux mécanismes cellulaires impliqués dans le vieillissement interagissent largement et peuvent donc agir ensemble pour accélérer les processus moléculaires sous-jacents.

La théorie programmée du vieillissement 

La théorie programmée du vieillissement peut être divisée en trois sous-types.
* La théorie de la « longévité programmée » implique que le vieillissement résulte de changements dans l'expression des gènes, conduisant à des déficits associés à l'âge et à un phénotype cellulaire sénescent ultérieur [7].
* Deuxièmement, la « théorie endocrinienne » propose que les hormones agissent comme des horloges biologiques pour contrôler le taux de vieillissement [8].
* Troisièmement, la « théorie immunologique » affirme que la fonction du système immunitaire est à son apogée pendant la puberté, mais qu'elle décline par la suite, ce qui entraîne une susceptibilité accrue à l'inflammation [9].

Théorie des dommages ou des erreurs du vieillissement 

La théorie des « dommages ou erreurs » du vieillissement peut être divisée en cinq sous-types.
* Premièrement, la théorie de « l'usure » propose que les composants cellulaires s'usent naturellement avec le temps en raison d'une utilisation répétée et constante [6].
* Deuxièmement, la théorie du « taux de vie » affirme que la durée de vie d'un organisme devient plus courte avec des taux de consommation basale d'oxygène plus élevés [1011].
* Troisièmement, la « théorie des liens croisés » [12 ] propose que les protéines deviennent réticulées puis s'agrègent au fil du temps [1213] .
* La théorie des « radicaux libres » [1415] suggère que le superoxyde et d'autres radicaux libres s'accumulent et endommagent les composants cellulaires (acides nucléiques, lipides, sucres et protéines) au cours du vieillissement [15]. Bien que les antioxydants neutralisent cela dans une certaine mesure, cela finit par devenir inefficace au cours du vieillissement normal [15]
* Enfin, la théorie des « dommages somatiques à l'ADN » propose que les dommages à l'ADN se produisent continuellement dans les cellules. Alors que ces lésions sont initialement réparées, l'augmentation des dommages au fil du temps entraîne des mutations qui altèrent l'intégrité du génome et donc la fonction cellulaire. Des dommages à l'ADN nucléaire et mitochondrial sont impliqués dans ce processus [16].

Génétique et vieillissement dans la SLA

On ne sait pas exactement comment le vieillissement augmente le risque de SLA, mais cela implique probablement une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et liés à l'âge [17]. Alors que la plupart (~ 90 %) des cas de SLA surviennent de manière sporadique, la proportion restante est familiale et peut fournir un aperçu de la physiopathologie sous-jacente [17]. Les expansions répétées d'hexanucléotides (GGGGCC) dans le premier intron du gène du cadre de lecture ouvert 72 du chromosome 9 (C9ORF72) sont la cause génétique la plus courante de la SLA familiale (~ 40 %) et sporadique (~ 8-10). %), ainsi que la maladie connexe, la démence frontotemporale (DFT), à la fois sporadique (~ 5 à 10 %) et familiale (~ 25 à 30 %) [18]. La DFT affecte principalement les lobes frontaux et temporaux du cerveau et les patients présentent une combinaison de symptômes cognitifs, comportementaux et/ou moteurs, bien que ceux-ci puissent varier considérablement [19]. Certaines personnes atteintes de DFT peuvent également développer des symptômes de SLA et vice versa, appelés « ALS-FTD » [20].
Il existe donc un chevauchement génétique et pathologique important entre la SLA et la DFT. Trois mécanismes principaux sont impliqués dans la neurodégénérescence induite par les mutations de l'hexanucléotide C9ORF72 ;
* production d'ARN toxiques,
* traduction non-AUG (RAN) pour produire des protéines répétées dipeptides (DPR)
* haploinsuffisance due au manque de protéine C9ORF72 [21].

Les mutations dans les gènes codant pour la superoxyde dismutase 1 ( SOD1) et la protéine 43 de liaison à l'ADN TAR (TDP-43) provoquent respectivement  ~ 20 % et ~ 4 % de cas de SLA familiale [2224].
* TDP-43 est une protéine de liaison ARN/ADN normalement située principalement dans le noyau. Cependant, la présence de formes pathologiques de TDP-43, impliquant sa troncature, son agrégation anormale et sa mauvaise localisation dans le cytoplasme, sont la marque caractéristique de presque tous (~ 97 %) les cas de SLA [25].
* Fused in Sarcoma (FUS) est une autre protéine de liaison à l'ARN présentant des similitudes structurelles et fonctionnelles avec le TDP-43 et des mutations dans le FUS provoquent également  ~ 4 % des cas [26].
* Plus de 30 autres gènes ont été associés à la SLA familiale, bien que chacun représente une plus faible proportion de cas. Ces gènes incluent CCNF, CCHHD10, ATXN2, KIF5A, hnRNPA2/B1, UBQLN2, TBK1. OPTN, PRPH, NEK1, VCP, et PFN1, entre autres [172728].

Alors que la SLA implique la dégénérescence et la mort des motoneurones, les cellules gliales, qui assurent un rôle de soutien important aux neurones, contribuent également à la physiopathologie via des mécanismes autonomes non cellulaires. Les astrocytes régulent le flux sanguin dans le système nerveux central (SNC), recyclent les neurotransmetteurs et forment la barrière hémato-encéphalique. Les microglies sont impliqués dans la phagocytose, la réponse immunitaire, la neuroinflammation, ainsi que dans la surveillance et l'activation immunitaires. Ainsi, ils agissent comme les cellules immunitaires du SNC [29]. Les oligodendrocytes myélisent les axones neuronaux dans le SNC pour faciliter la transmission synaptique et fournir un soutien métabolique aux neurones, et les cellules de Schwann myélinisent les axones neuronaux dans le système nerveux périphérique (SNP). Ces dernières cellules jouent également un rôle important dans le maintien de la fonction de la jonction neuromusculaire (NMJ) [30].
Les manifestations cliniques de la SLA sont dues à une perte de la fonction musculaire volontaire, normalement facilitée par les motoneurones. au NMJ [3132]. Auparavant, on pensait que la SLA affectait principalement les motoneurones, et que l’implication des muscles squelettiques était une conséquence secondaire. Cependant, le rôle du muscle dans la pathogenèse de la SLA est de plus en plus reconnu (récemment examiné içi [33]).

Caractéristiques moléculaires du vieillissement dans la SLA

Les caractéristiques moléculaires et cellulaires du vieillissement sont définies par des critères spécifiques [3] ;
* (a) un critère doit changer en fonction du temps au cours du processus de vieillissement,
* (b) il doit être renforcé par une accélération expérimentale du vieillissement,
* (c) la modulation du critère doit inhiber, arrêter ou même inverser le vieillissement.
Neuf critères de vieillissement ont été initialement proposés (en 2013) [3] : instabilité génomique, perte de télomères, sénescence, modifications épigénétiques, détection des nutriments dérégulée, perte de protéostase, dysfonctionnement mitochondrial, épuisement des cellules souches et altération de la communication intercellulaire.

Cependant, ces caractéristiques ont été récemment (2023) [3] élargies pour inclure la dérégulation de l’autophagie, l’inflammation et la dysbiose.
Il est important de noter cependant que ces douze caractéristiques liées à l'âge se chevauchent de manière significative et sont fortement interdépendantes, avec de nombreuses interactions entre ces voies (Fig. 1). Plusieurs sont impliqués en tant que caractéristiques « primaires » et moteurs du processus de vieillissement [3], y compris l'instabilité génomique, le dysfonctionnement des télomères, la dérégulation épigénétique et la dérégulation de la protéostase (Fig. 2). En revanche, les caractéristiques « antagonistes » font référence à des réactions cellulaires aux dommages, notamment la détection des nutriments, le dysfonctionnement mitochondrial et la sénescence. Enfin, les caractéristiques « intégratives » reflètent le manque de capacité de la cellule à faire face aux dommages associés à l’âge, impliquant des défauts de communication intercellulaire, un épuisement des cellules souches et une dysbiose. Ci-dessous, nous détaillons chacune des douze caractéristiques et leur lien avec les mécanismes de neurodégénérescence dans la SLA.

Fig. 2
Principaux facteurs du vieillissement et SLA : Le vieillissement et la neurodégénérescence dans la SLA sont des processus complexes influencés par une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et cellulaires. Bien que les causes précises du vieillissement et de la SLA ne soient pas entièrement comprises, l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, le dysfonctionnement de la protéostasie, l'autophagie dérégulée et le dysfonctionnement mitochondrial sont considérés comme les principaux facteurs.

Principales caractéristiques du vieillissement et leur lien avec la SLA

Instabilité génomique 

L'instabilité génomique fait référence à la fréquence élevée de mutations au sein du génome [34]. Cela peut résulter de sources à la fois exogènes et endogènes, telles que les agents environnementaux et les erreurs de réplication de l'ADN, respectivement. La réponse aux dommages de l'ADN (DDR) fait référence aux voies de signalisation qui détectent et réparent normalement les dommages de l'ADN, et l'efficacité de la réparation de l'ADN diminue avec le vieillissement [3]. L'instabilité génomique résulte soit d'altérations de l'architecture nucléaire, de dommages à l'ADN nucléaire et/ou mitochondrial et de mécanismes de réparation de l'ADN défectueux [35]. Cependant, bien que l'instabilité génomique augmente de manière significative avec le vieillissement, il manque des preuves directes montrant qu'elle module spécifiquement le vieillissement.
Altérations de l'architecture nucléaire 
L'architecture du noyau maintient de multiples aspects de la stabilité du génome. Cela implique principalement la lame nucléaire, un maillage filamenteux situé sous l’enveloppe nucléaire qui attache les protéines et la chromatine. Les protéines lamines nucléaires sont ses principaux constituants et sont fortement associées au vieillissement et à la stabilité du génome. Il est important de noter que des mutations dans les gènes codant pour plusieurs de ces protéines provoquent des troubles du vieillissement accéléré tels que le syndrome de Hutchinson-Gilford-progeria (HGPS ou progeria) [3637], qui résulte d'une forme tronquée anormale de Lamin A (progérine), qui s'accumule également normalement avec l'âge [38]. La dérégulation de la lamine B1 perturbe le complexe Shelterin et entraîne une instabilité des télomères dans les cellules humaines [39].
Les défauts du noyau et l'altération du transport nucléocytoplasmique sont bien décrits dans la SLA. Une pathologie des pores nucléaires est détectée dans le cerveau de patients sporadiques atteints de SLA, TDP-43 et C9ORF72 [ 40]. Les formes pathologiques du TDP-43 perturbent l'architecture nucléaire et les complexes de pores nucléaires dans la SLA [40 ]. Le variant FUSR521G associé à la SLA interagit avec les nucléoporines, qui forment le complexe des pores nucléaires, et perturbe le transport nucléocytoplasmique [41]. L'ARN C9ORF72 et les DPR interagissent également avec et perturbent divers composants de la machinerie de transport nucléaire tels que les récepteurs de transport nucléaire, la Ran GTPase, les nucléoporines et les protéines de l'enveloppe nucléaire [42]. Cependant, la morphologie nucléaire n'est pas modifiée dans C9ORF72 ALS/FTD [43]. La perte de la nucléoporine NUP50 a été impliquée comme facteur de risque de SLA [44]. Les mutations liées à la perte de la kinase-1 (NEK1) liée à la mitose A (NIMA) dans les motoneurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (CSPi) perturbent également l'architecture nucléaire et l'importation de protéines [45].
Dommages à l'ADN nucléaire 
Les cellules sont très sujettes aux dommages à l'ADN et les insultes surviennent à un rythme de dizaines de milliers. par jour et par cellule [34]. Les mutations somatiques s'accumulent normalement avec le temps et le taux de formation est inversement corrélé à la durée de vie [3 ]. Au cours du vieillissement normal, l'efficacité des mécanismes de réparation de l'ADN diminue, entraînant une accumulation de dommages à l'ADN [35]. En outre, des mutations dans plusieurs protéines de réparation de l’ADN provoquent plusieurs troubles progéroïdes humains, liant directement les déficits de réparation de l’ADN au vieillissement. Les cassures d'ADN double brin (DSB) constituent le type de dommage le plus toxique. Dans les neurones, elles sont réparées principalement par le mécanisme de jonction d'extrémités non homologues (NHEJ), sujet aux erreurs. Les neurones sont également sujets aux dommages oxydatifs de l'ADN, qui sont réparés par réparation par excision de base (BER) [46]. Il existe désormais de nombreuses preuves de dommages à l'ADN dans la physiopathologie de la SLA. Plusieurs protéines centrales à la SLA, notamment notamment C9ORF72, FUS, TDP-43, SOD1, NEK1, C21orf2, la sénataxine et la protéine 1 contenant de la valosine (VCP), sont connues pour fonctionner dans la réparation de l'ADN [47]. Nous et d'autres avons montré que le TDP-43 est recruté dans les foyers γH2AX où il fonctionne dans le NHEJ [48], interagit avec Ku 70 et est impliqué dans la réparation des boucles R [49 50]. FUS interagit avec l'histone désacétylase 1 (HDAC1) pour réparer les DSB [51 ] et il fonctionne également dans le BER en médiant le recrutement dépendant de PARP1 de XRCC1/DNA Ligase IIIα (LigIII). C21orf72 interagit avec NEK1 et serait impliqué dans la réparation du DSB [5254]. Le VCP et la sénataxine sont également impliqués dans le maintien de l'intégrité génomique en facilitant la transcription, la réplication de l'ADN et le DDR [55 56].
Les dommages à l'ADN sont également induits par des formes pathologiques des mêmes protéines dans la SLA [57]. Le mutant TDP-43 de la SLA présente une activité altérée dans NHEJ, ce qui perturbe l'homéostasie de la boucle R et induit une pathologie TDP-43 [4858]. La pathologie TDP-43 est associée à une instabilité du génome, englobant des changements d'épissage, des mutations somatiques et des fusions de gènes [ 59]. La perte de TDP-43 dans le noyau est en corrélation avec une accumulation accrue de DSB [6061 ].

De même, le mutant FUSR521C associé à la SLA induit des dommages à l'ADN et des défauts d'épissage de l'ARN [62]. La perte de FUS nucléaire altère la ligature de l'ADN en inhibant le recrutement de XRCC1/LigIII [63 ], induisant la formation d'agrégats et la neurodégénérescence [64]. De plus, des variantes d’autres protéines associées à la SLA induisent également des dommages à l’ADN. Les gènes de réparation de l'ADN sont activés en réponse aux dommages à l'ADN causés par les mutations SOD1G93A dans les motoneurones dérivés des iPSC [65]. Les mutations d'hexanucléotides dans C9ORF72 induisent des dommages à l'ADN dans les cellules neuronales et les motoneurones des patients atteints de SLA [66]. Cela a été associé à des déficiences dans la réparation des boucles DSB et R et dans l'ubiquitylation de H2A [67]. Les DPR C9ORF72 poly-glycine arginine (poly-GA) et poly-proline-arginine (poly-PA) induisent des DSB et la phosphorylation de l'ataxie télangiectasie mutée (pATM) [68]. Il existe également des preuves liant les défauts de réparation de l'ADN à la perte des motoneurones.Ercc1Δ/− souris dépourvues de mécanismes de réparation de l'ADN, réparation par excision de nucléotides (NER), réparation de liaisons croisées inter-brins, NHEJ et recombinaison homologue (HR) affichent une perte aberrante des motoneurones, une activation des microglies et des astrocytes, un dysfonctionnement de l'appareil de Golgi, un stress génotoxique et une pathologie NMJ [69]. Cependant, ni la pathologie TDP-43 ni la pathologie FUS n'ont été détectées dans les motoneurones de ces souris, ce qui indique que la perte de Ercc1 à elle seule est suffisante pour induire une pathologie liée à la SLA [6970]. Ensemble, ces données impliquent qu'il existe une forte corrélation entre la SLA et les dommages à l'ADN, ce qui soulève la possibilité que le vieillissement normal augmente l'instabilité génomique et donc le risque de neurodégénérescence. Cependant, cela n'a pas été démontré directement.
Dommages à l'ADN mitochondrial 
L'ADN mitochondrial (ADNmt) est particulièrement vulnérable aux mutations somatiques liées à l'âge. s proximité des sites de phosphorylation oxydative et manque de protection par les histones [71 ]. Il accumule les dommages oxydatifs en fonction de l'âge [71]. De plus, bien que les mécanismes de réparation de l’ADNmt ne soient pas aussi bien étudiés que ceux de l’ADN nucléaire, ils semblent moins efficaces [71].
Les mutations de l'ADNm et l'augmentation du stress oxydatif sont impliquées dans les deux phénomènes de vieillissement. et le développement de la SLA [7273]. Le TDP-43 de type sauvage et le TDP-43Q331K mutant se localisent dans les mitochondries et déclenchent la libération d'ADNmt à travers le pore de transition de perméabilité mitochondriale [74]. L'accumulation d'ADNmt active ensuite la voie cGAS/STING, induisant une neuroinflammation et une neurodégénérescence [74]. L'ADNmt cytoplasmique est également présent dans la moelle épinière des patients atteints de SLA et dans les motoneurones dérivés des iPSC [ 74]. Par conséquent, ensemble, ces études impliquent que des dommages à l'ADNmt sont présents dans la SLA, bien que cela ne soit pas bien caractérisé.

Attrition des télomères 

Les télomères sont des séquences d'ADN répétitives non codantes (TTAGGG) trouvées aux extrémités distales des chromosomes qui protègent l'intégrité du génome. lors de la réplication. Au cours du vieillissement normal, la longueur des télomères diminue et les rongeurs ayant des télomères courts ou longs présentent respectivement une inhibition ou une prolongation de la durée de vie [3]. Le raccourcissement des télomères est donc l'une des caractéristiques majeures du vieillissement impliquée dans de nombreuses maladies liées à l'âge [ 75]. La transcriptase inverse de la télomérase (TERT) empêche le raccourcissement des télomères en maintenant la longueur des télomères [75], et bien que le raccourcissement des télomères induit une instabilité génomique et des dommages à l'ADN, il est reconnu comme une caractéristique distincte du vieillissement [3].
Une dérégulation de la longueur des télomères a également été décrit dans la SLA. L'inactivation de la télomérase entraîne un raccourcissement des télomères et un phénotype SLA accéléré dans le modèle de souris SOD1G93A [76]. De plus, un raccourcissement des télomères dépendant de l'âge a été détecté dans les motoneurones iPSC de patients C9ORF72 [ 77]. Cependant, une récente étude de séquençage du génome entier a conclu que des télomères plus longs constituent un facteur de risque de SLA et aggravent le pronostic, y compris dans le cerveau [78]. De même, une longueur de télomère plus longue est associée à la FTD [79]. Par conséquent, il est possible que le maintien d’une longueur équilibrée des télomères soit essentiel dans la SLA et que les modifications de la longueur des télomères, à la fois l’allongement et le raccourcissement, soient toutes deux pertinentes pour la neurodégénérescence. En revanche, des études d'association à l'échelle du génome n'ont trouvé aucune association entre la longueur des télomères et la SLA dans les leucocytes, ce qui implique que la longueur des télomères est spécifique au type de cellule [80]. Ainsi, ces résultats contrastés impliquent que davantage d'études sont nécessaires pour caractériser la longueur et l'activité des télomères dans la SLA.

Altérations épigénétiques 

L'épigénétique fait référence aux changements héréditaires dans la régulation de l'expression des gènes, indépendamment de la séquence d'ADN. On sait que de multiples modifications épigénétiques se modifient au cours du vieillissement [81], y compris la méthylation de l'ADN, l'acétylation des histones, le remodelage de la chromatine et la régulation des ARN non codants [81]. Ces altérations affectent la réplication et la réparation de l'ADN, la transcription et l'inactivation des gènes, la division cellulaire et le maintien de la longueur des télomères [81]. La méthylation de l'ADN sur la cytosine est l'une des modifications la plus étudiée en ce qui concerne les modifications épigénétiques.

La chromatine, contenant à la fois de l'ADN génomique et des histones, régule l'accessibilité de la machinerie de transcription et donc l'expression des gènes. Au cours du vieillissement, des altérations de la chromatine se produisent, notamment un remodelage structurel et des modifications de l'architecture de la chromatine, une perte d'histones et des modifications post-traductionnelles des histones. L'acétylation des histones est régulée par les histones acétyltransférases (HAT) et les histones désacétylases (HDAC) [82 83]. Une diminution de l'acétylation globale des histones entraîne une dérégulation de l'expression des gènes métaboliques et une homéostasie métabolique [82]. L'hyper-ou hypo-acétylation des histones est régulée par l'homéostasie HAT/HDAC, et un déséquilibre dans ce processus induit des défauts dans la réponse intégrée au stress et les mécanismes de réparation de l'ADN [84]. Les inhibiteurs d'HDAC ont été impliqués comme stratégie thérapeutique pour prévenir le vieillissement [85 ].

Il existe de plus en plus de d'indications à propos du rôle des modifications épigénétiques dans la pathogenèse de la SLA, en particulier en relation avec l'expansion des répétitions C9ORF72. 86]. La méthylation accrue d'un îlot CpG près de la répétition GGGGCC dans le promoteur C9ORF72 diminue l'expression de la protéine C9ORF72 [87]. De plus, la méthylation de l'ADN accélérée par l'âge dans l'île CpG 5' est associée à un phénotype de maladie plus grave, à une apparition précoce et à une courte durée de la maladie chez les patients C9ORF72 [88]. Les histones H3 et H4 subissent une hyper-méthylation du promoteur CpG-island [89] chez les patients SLA et FTD [90 93]. L'hyperméthylation inhibe également la formation de foyers d'ARN et l'agrégation de DPR dans la SLA [94]. Moins de méthylation nucléaire de 5-méthylcytosine (5mC) et de 5hmC a été détectée dans les motoneurones inférieurs présentant une pathologie TDP-43 par rapport à ceux dépourvus de pathologie [95]. De plus, les motoneurones dérivés d'iPSC provenant de variantes FUS associées à la SLA expriment plus d'ADN méthyltransférases et présentent plus de méthylation dans la région promotrice de FUS  [96]. Des études menées sur des souris SOD1G93A ont également identifié une méthylation aberrante de l'ADN et de l'ARN (augmentée ou diminuée) dans la moelle épinière et les muscles squelettiques par rapport aux souris témoins [97].

Des altérations épigénétiques de la chromatine sont également décrites dans la SLA. Un complexe de remodelage de la chromatine, le complexe de facteurs associés au gène 1 neuronal Brahma (Brg1) (nBAF), qui dans les neurones régule la différenciation, l'expansion dendritique et la fonction synaptique, manquait dans les motoneurones en culture exprimant le FUSR521G ou TDP- associé à la SLA. 43G348C [98]. L'expression du type sauvage TDP-43 perturbe également la dynamique de la chromatine en raison d'un fonctionnement altéré de l'enzyme de remodelage de la chromatine CHD2 chez Drosphilie [99]. L'homéostasie HAT/HDAC est altérée dans le cerveau et la moelle épinière des patients FUS-ALS [ 84]. L'inhibition de l'HDAC à l'aide de l'ACY-738 rétablit l'acétylation globale des histones, améliore la survie et réduit les anomalies métaboliques dans un modèle murin surexprimant le FUS de type sauvage [100]. Les inhibiteurs d'HDAC ont été examinés de manière approfondie dans des modèles de SLA (souris SOD1G93A, modèles de souris FUS et C9ORF72 (détaillés plus en détail dans la section "Interventions thérapeutiques pour le vieillissement et les maladies liées au vieillissement") [85101].

Perte de protéostasie 

L'homéostasie des protéines, ou « protéostasie », fait référence au réseau dynamique de processus qui régulent la machinerie de synthèse, de repliement, de trafic et de dégradation des protéines [102]. La protéostasie dépend du bon fonctionnement des chaperons moléculaires, de l'autophagie, du système du protéasome de l'ubiquitine (UPS) et de la dégradation associée au réticulum endoplasmique (ER) (ERAD). La perte de protéostase se produit si ces mécanismes de contrôle de la qualité des protéines échouent, ce qui peut entraîner l'accumulation de protéines mal repliées ou agrégées [103]. Au cours du vieillissement normal, l’efficacité de la protéostase diminue et l’accumulation qui en résulte de protéines mal repliées endommagées et agrégées est une caractéristique clé du vieillissement et de la neurodégénérescence. Les agrégats de lipofuscine – des granules composés de protéines et de lipides mal repliés en tant que sous-produit de la digestion lysosomale – s'accumulent également dans les motoneurones au cours du vieillissement normal [104106]. Les protéines peuvent également être modifiées post-traductionnellement au cours du vieillissement par des dommages oxydatifs causés par des espèces réactives de l'oxygène (ROS) ou des sucres, et la modification ultérieure entraîne la formation de produits finaux de glycation avancée (AGE)[107]. Le taux de traduction des protéines diminue avec l'âge, et un allongement ralenti de la traduction induit un mauvais repliement des protéines et un vieillissement [108]. L'effondrement de la protéostasie fait référence à la panne ou à la défaillance de la machinerie cellulaire responsable du maintien de l'homéostasie des protéines et est impliqué comme un facteur important du vieillissement cellulaire chez l'homme [103109].

L'expression de protéines chaperons telles que les protéines de choc thermique (HSP ) diminue avec le vieillissement [110], ce qui implique que Le repliement des protéines devient altéré avec l’âge. L'administration de HSP70 humaine recombinante à des souris retarde la sénescence, améliore l'activité du protéasome et les fonctions cognitives, réduit les taux de lipofuscine cérébrale et prolonge la durée de vie [111]. Nourrir les jeunes mouches des fruits avec des AGE et de la lipofuscine inhibe l'UPS, ce qui accélère le vieillissement et réduit la durée de vie [112]. De même, un autre chaperon, l'oxydoréductase protéine disulfure isomérase (PDI), protège contre le vieillissement cellulaire dans plusieurs modèles, notamment les cellules souches mésenchymateuses humaines sénescentes réplicatives (hMSC RS), les hMSC HGPS, les hMSC du syndrome de Werner (WS) et les hMSC primaires humaines [113]. De plus, la stabilisation de la protéostase dysfonctionnelle à l'aide du chaperon chimique 4-phényl butyrate (PBA) améliore le comportement cognitif et inhibe le vieillissement [114].
La SLA pathologique se caractérise par des agrégats de protéines mal repliés  implique fortement des défauts de protéostase en physiopathologie [102]. La dérégulation de la plupart des mécanismes de protéostase et de contrôle de la qualité des protéines est également bien décrite dans la SLA, notamment des défauts de l'autophagie, de l'UPS, du transport ER-Golgi et de l'ERAD [102]. De nombreux chaperons moléculaires sont également dérégulés dans la SLA, notamment les protéines PDI et les HSP [102]. Les protéines PDI ont également été associées à la SLA en tant que mécanisme de protection et facteur de risque génétique [115118].

La formation de granules de stress (SG) est de plus en plus reconnue dans le maintien de la protéostasie [119]. Les SG sont des organites cytoplasmiques sans membrane (également appelés condensats biomoléculaires) composés de protéines et d'ARN [120123]. Fonctionnellement, ils sont impliqués dans le stockage des biomolécules et comme emplacements de tri de l'ARNm pour réguler la traduction et la stabilité de l'ARNm [124125]. La formation de SG est régulée par séparation de phase liquide (LLPS), le processus par lequel les protéines et les acides nucléiques en solution se séparent en gouttelettes liquides (semblables aux gouttelettes d'huile qui se forment dans l'eau) [126]. Les SG s'assemblent et se désassemblent en réponse à des conditions exogènes ou environnementales, favorisant ainsi la survie lors d'un stress cellulaire [127]. La LLPS est pilotée par des protéines avec des domaines intrinsèquement désordonnés, qui incluent des protéines mal repliées associées à la SLA, y compris le TDP. -43 et FUS [128]. Des études récentes ont montré que les SG séquestrent les protéines mal repliées, les empêchant de s'accumuler dans le noyau ou le cytoplasme, maintenant ainsi la protéostase [119].
Cependant, les SG anormaux perturbent la protéostase et, au cours du vieillissement normal, les défauts de régulation du montage/démontage normal et de la dynamique des SG sont liés à la perte de protéostasie [33].
Les SG sont présents dans les agrégats pathologiques de la SLA. De plus, ils sont impliqués dans la formation d'inclusions protéiques mal repliées via la nucléation de ces agrégats [ 129]. Le TDP-43 se localise dans les SG en présence de stress ER, de stress oxydatif, de stress mitochondrial, de stress osmotique et d'inhibition du protéasome [49130134]. La variante SOD1G93A associée à la SLA se localise avec les SG, contrairement à la SOD1 de type sauvage [135136] . La colocalisation des agrégats TDP-43 et des marqueurs SG a été détectée dans les tissus de patients SLA [120130 137,  ;138], bien que les études cellulaires n'aient pas pu détecter co-localisation entre le mutant TDP-43 A315T, M337V et les SG dans des conditions de stress [139140 ]. De même, une colocalisation entre le FUS R495X et les SG mutants de la SLA a été rapportée dans des lignées cellulaires, des neurones primaires et des tissus humains [137141145].

Macroautophagie dérégulée 

L'autophagie est un processus catabolique responsable de la dégradation et du recyclage des composants cellulaires. La macroautophagie est le principal type d'autophagie, qui implique la formation de vésicules à double membrane, ou autophagosomes. La dérégulation de la macroautophagie est bien décrite dans le vieillissement et a récemment été classée comme une caractéristique distincte de la protéostase, car les organites et les composants cellulaires non protéiques sont également sujets à la macroautophagie [3]. On sait que l'expression des gènes liés à l'autophagie, notamment ATG5, ATG7 et OPTN, diminue avec l'âge [146147]. Cela entraîne l'accumulation d'agrégats de protéines et d'organites dysfonctionnels au cours du vieillissement [146]. De plus, la stimulation ou l’activation de l’autophagie augmente la durée de vie et la durée de vie des individus. les humains et les organismes modèles [146]. L'autophagie est également réduite dans les échantillons musculaires obtenus auprès de patients âgés [148]. L'élimination du gène 7 lié à l'autophagie (ATG7) chez la souris entraîne une atrophie musculaire accrue, une inflammation musculaire, une structure anormale et une durée de vie réduite [148].
La macroautophagie dérégulée est impliqué dans la neurodégénérescence dans la SLA [149] et la SLA -variantes associées dans C9ORF72, SOD1, TARDBP, TBK1, FUS, FIG4, OPTN, UBLN2, SQSTM1, CHMP2B, ALS2 dérégulent la macroautophagie [150]. Lorsque l'autophagie est inhibée génétiquement ou pharmacologiquement, le vieillissement est accéléré et la toxicité des motoneurones est accrue dans la SLA [146151]. L'autophagie joue également un rôle essentiel dans l'élimination des agrégats de protéines associés à la neurodégénérescence dans la SLA [152]. Une activation accrue des protéines de l'autophagie est détectée chez les souris transgéniques SOD1G93A [153 ]. De même, la progestérone est neuroprotectrice grâce à l'activation de l'autophagie chez les souris SOD1G93A [154]. C9ORF72 lui-même interagit avec le complexe Rab1a et Unc-51-like kinase 1 (ULK1) pour initier l'autophagie via la formation d'autophagosomes [155] et la perte de C9ORF72 altère l'autophagie [156157]. Les DPR C9ORF72 co-localisent avec l'inclusion d'inclusions p62-positives, ce qui suggère que les DPR sont ciblés pour élimination par l'UPS et/ou l'autophagie [158]. La mutation TDP-43A315T active le stress du RE et induit l'autophagie pour éliminer les agrégats de protéines mal repliés [159 ].

Caractéristiques antagonistes du vieillissement dans la SLA

Sénescence cellulaire 

La sénescence est impliquée comme une caractéristique importante et un moteur du processus de vieillissement. De nombreuses études ont montré que la sénescence régule les phénotypes associés à l'âge et est présente dans les maladies liées à l'âge [160161]. Les cellules sénescentes étaient auparavant considérées comme nocives car leur élimination prolonge la durée de vie des souris [ 162]. Cependant, des études plus récentes sur le foie ont montré que les cellules sénescentes ont un impact positif sur le vieillissement en bonne santé et la durée de vie et pourraient jouer un rôle fonctionnel important dans le vieillissement [163]. Dans les cellules en cycle, la sénescence est caractérisée par un état d'arrêt éternel du cycle cellulaire bien qu'elles restent métaboliquement actives [164]. Les dommages à l'ADN dans le noyau (principalement sous forme de DSB) et le raccourcissement des télomères sont des caractéristiques clés de la sénescence [165169]. Le DDR associé à la sénescence implique ATR, ATM et p53, qui induit l'activation des inhibiteurs de kinases dépendant de la cycline p16, p21 et p27 et une hyperphosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), qui entraîne le retrait du cycle cellulaire [170].
La sénescence est induite par divers stimuli endogènes et exogènes, notamment le stress oxydatif, la neuroinflammation, l'activation oncogène, l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs et le dysfonctionnement mitochondrial [168171]. Pendant la sénescence , les cellules subissent plusieurs modifications phénotypiques, notamment de profondes modifications de la chromatine et du sécrétome, ainsi que l'activation du suppresseur de tumeur [172]. Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) est une caractéristique importante de la sénescence qui induit une inflammation via l'accumulation de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de facteurs de croissance [173]. Par conséquent, les cellules sénescentes peuvent induire des altérations significatives du microenvironnement cellulaire via SASP, ce qui peut aggraver l'inflammation [174]. On pense que les microglies de la substance blanche sont le principal type de cellules subissant une sénescence dans le SNC au cours du vieillissement [ 175].
Les neurones étant post-mitotiques, ils ne subissent pas de sénescence « réplicative » classique, on pensait donc à l’origine que ce mécanisme était limité aux cellules en division. Cependant, les neurones expriment des marqueurs de sénescence, la SASP est présente dans le cerveau vieillissant et des découvertes récentes ont révélé que les neurones subissent un processus similaire à la sénescence en réponse au stress (« sénescence prématurée induite par le stress ») [170176179]. Par conséquent, la sénescence des neurones vieillissant normalement peut compromettre leur viabilité et augmenter leur vulnérabilité à des agressions supplémentaires [ 180]. Cependant, notre compréhension de la sénescence des neurones reste limitée [181].
La sénescence a été décrite dans la SLA, bien qu'elle ait été détectée principalement dans les cellules gliales. Dans la moelle épinière lombaire de rats SOD1G93A symptomatiques, des microglies présentant des caractéristiques de sénescence ont été détectées [ 174]. Des marqueurs de sénescence, notamment la perte de l'expression de la lamine nucléaire B1 et une augmentation significative de p16INK4a, p53, de la métalloprotéinase-1 matricielle (MMP-1) étaient présents par rapport aux rats transgéniques non transgéniques ou asymptomatiques [174]. Il est intéressant de noter que d’autres types de cellules de la moelle épinière lombaire dégénérative, notamment les motoneurones ChAT-positifs et les astrocytes exprimant GFAP, présentaient également une coloration nucléaire p16INK4a. De même, dans les astrocytes générés à partir d'iPSC d'individus atteints de SLA sporadique et de patients ALS-C9ORF72, il y a eu une augmentation significative de l'expression des marqueurs de sénescence [182]. Le cerveau des patients atteints de SLA présente également un nombre élevé d'astrocytes sénescents [183 ].
Les cellules satellites sont des cellules souches adultes des muscles squelettiques qui résident entre les fibres musculaires et les membranes basales et qui s'auto-répliquent et/ou se différencient en nouvelle forme de nouvelles fibres musculaires suite à une blessure [184] . Une sénescence a été rapportée dans ces cellules chez des souris gériatriques, entraînant un arrêt de la régénération des fibres musculaires [ 185]. L'inactivation de l'homologue de la région 1 d'insertion Mo-MLV du lymphome B (Bmi1) entraîne des phénotypes de type sénescence dans les jeunes cellules satellites [185]. Protéine arginine méthyltransférase 7 (PRMT7) [186] est associée à la capacité de régénération musculaire et son expression diminue en fonction de l'âge [ 187]. Une diminution de la masse musculaire squelettique, une altération de la régénération des cellules satellites et une sénescence prématurée ont été détectées chez des souris knock-out PRMT7 [186]. Ensemble, ces résultats soutiennent l'idée selon laquelle la sénescence joue un rôle dans le développement de la SLA, bien que cela ne soit pas bien caractérisé [182].

Dysfonctionnement mitochondrial 

Les mitochondries sont des organelles multifonctionnelles associées depuis longtemps au vieillissement. Ils constituent les principales sources d'énergie de la cellule, et régulent également l'immunité innée, l'inflammation et l'apoptose [188 ]. Au cours du vieillissement, les fonctions mitochondriales sont altérées par des défauts du potentiel membranaire, une diminution de la capacité respiratoire, une production accrue de radicaux libres, une réduction du renouvellement et de la dynamique, ainsi que par l'accumulation de mutations dans l'ADNmt [73188].
Le dysfonctionnement mitochondrial est largement décrit dans la SLA [73188189]. Des déficiences du complexe 1 de la chaîne respiratoire mitochondriale sont présentes dans les motoneurones obtenus à partir de coupes de moelle épinière lombaire de patients SLA sporadiques [106190 ]. Une diminution du potentiel de membrane mitochondriale est présente dans les motoneurones humains dérivés de C9ORF72 et du mutant TDP-43M337V dérivés de CSPi [ 191] et fibroblastes [192]. L'haploinsuffisance de C9ORF72 altère la bioénergétique et la fonction des mitochondries, ainsi que l'expression des complexes de chaînes de transport d'électrons [193194]. La surexpression des DPR C9ORF72 (en particulier poly-GR) induit des dommages à l'ADN mitochondrial, perturbe le potentiel de la membrane mitochondriale et augmente la production de ROS [195]. Poly-GR se lie à l'ATP synthase mitochondriale Atp5a1, induisant des défauts dans la structure et la morphologie des mitochondries [ 196]. Une accumulation anormale de mitochondries est présente dans les motoneurones de la moelle épinière des souris transgéniques mutantes TDP-43A315T et SOD1G93A [197] et un dysfonctionnement des mitochondries et des anomalies de transport sont présents dans les cellules exprimant le mutant SLA TDP-43Q331K, M337V [198200] et mutant SOD1G93A, G85R [201]. Mutations dans UBQLN2P497S [202] et FUSR514G  induisent également des anomalies mitochondriales [203]. La SOD1 oxydée liée à la SLA déclenche un dysfonctionnement mitochondrial et une sénescence cellulaire, ce qui accélère encore le vieillissement, établissant ainsi un lien plus direct entre le stress oxydatif, la SLA et le vieillissement[204]. Ensemble, ces résultats suggèrent que le dysfonctionnement mitochondrial est étroitement associé aux principales protéines pathologiques de la SLA.

Détection des nutriments dérégulée 

Au cours du vieillissement, on observe un déclin des principales voies de signalisation métabolique liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [210], impliquant les facteurs de croissance adrénergiques, dopaminergiques, insuline/insuline-like. 1 (IGF1), protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), voies sirtuine (SIRT) et mTOR. L'IGF-1 est le principal médiateur de l'action de l'hormone de croissance (GH) qui module le métabolisme des glucides via l'insuline. Le vieillissement entraîne une réduction des taux d'IGF-1 et de GH [205], y compris dans le cerveau [206 ]. L'AMPK est un capteur de l'état énergétique cellulaire et son activation rétablit l'équilibre énergétique. De plus, une activité réduite de l'AMPK est impliquée dans le vieillissement [207]. mTOR, une sérine-thréonine protéine kinase, est un régulateur négatif du vieillissement qui favorise la SASP [208]. Chez la levure, les vers et les mouches, le blocage de mTORC1 prolonge la durée de vie [209 ].
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD +) est un coenzyme central au métabolisme énergétique et un cofacteur essentiel dans les réactions redox cellulaires et les activités SIRT [211]. Il influence la réparation de l'ADN, le remodelage de la chromatine et la sénescence, et des niveaux réduits de NAD +  sont détectés au cours du vieillissement [ 212213]. Les SIRT sont une famille de sept protéines qui régulent la survie et le métabolisme des cellules/tissus et possèdent de nombreuses fonctions associées au vieillissement. Cela inclut la réparation de l'ADN et la stabilité du génome, la sénescence et la fonction mitochondriale, et ils inhibent le stress oxydatif, l'inflammation et l'apoptose [214215]. SIRT-1, 2, 3 et 6 augmentent également la durée de vie d'espèces allant des mouches des fruits aux mammifères [ 216218 ]. L'expression de SIRT1 diminue avec le vieillissement, donc une expression élevée des SIRT peut protéger contre les événements liés à l'âge [219].
Les changements dans les voies métaboliques sont associés à l'hétérogénéité et aux diverses caractéristiques cliniques de la SLA. L'inhibition de mTOR chez les souris transgéniques mutantes SOD1G93A accélère la progression de la maladie et augmente la dégénérescence des motoneurones [220 ]. Cependant, l'inhibition de mTOR est protectrice dans un modèle de souris transgénique impliquant une surexpression de TDP-43 de type sauvage spécifique aux neurones [ 221]. La surexpression de l'IGF-1 dans les motoneurones primaires protège contre la toxicité induite par le glutamate dans la SLA [ 222]. L'activation de l'AMPK a été détectée dans les motoneurones de patients atteints de SLA ainsi que dans la moelle épinière de souris SOD1G93A [223]. Une dérégulation du SIRT a été décrite dans la SLA [224226] et acétylation de la lysine-136 sensible à SIRT1 entraîne le LLPS et l'agrégation pathologique du TDP-43 [227228]. L'activation de SIRT-1 a été étudiée thérapeutiquement à l'aide du resvératrol, qui a initialement montré des effets prometteurs en améliorant la déficience motrice et en prolongeant la durée de vie chez les souris SOD1G93A [229]. Cependant, il a échoué lors des essais cliniques [230] .

Critères intégratifs et ALS

Communication intercellulaire altérée 

Les cellules peuvent communiquer entre elles soit par des interactions physiques directes, soit par des intermédiaires tels que des vésicules extracellulaires (VE) qui agissent comme messagers intercellulaires. Au cours du vieillissement normal, la qualité de la communication entre les cellules diminue progressivement, ce qui a un impact sur plusieurs processus liés à la SLA. Ceux-ci sont abordés dans les sections ci-dessous.
Sénescence et communication intercellulaire 
Les cellules sénescentes sont métaboliquement actives et peuvent communiquer avec les cellules voisines et influencer leur comportement via la signalisation paracrine [231]. La sénescence est également un élément important de la communication intercellulaire et du vieillissement [232] via SASP [233 ]. En plus de la sécrétion de molécules pro-inflammatoires, les cellules sénescentes communiquent également avec d'autres cellules via des ponts intercellulaires liés à la membrane ou des « nanotubes tunnels », qui facilitent les connexions physiques directes entre les cellules [234]. Le rôle de la sénescence dans le vieillissement et la SLA est décrit dans le Section caractéristiques intégratives et SLA.
Neuroinflammation et inter- communication cellulaire entre les cellules gliales et les neurones 
Au sein du SNC, les neurones, les astrocytes, les microglies et les oligodendrocytes doivent normalement communiquer entre eux et avec l'environnement pour maintenir homéostasie. La santé et la viabilité des motoneurones reposent sur une communication efficace avec les cellules gliales et les muscles squelettiques [ 235236].
La SLA est une maladie non autonome cellulaire et une communication intercellulaire extrinsèque entre les motoneurones, les microglies, les oligodendrocytes et les astrocytes. est impliqué dans la physiopathologie. Cela se produit par des altérations du soutien des facteurs trophiques aux motoneurones, des facteurs de signalisation qui ont un impact sur les récepteurs des cellules gliales et des changements dans les interactions directes de cellule à cellule [236]. L'administration intrathécale de LCR provenant de patients atteints de SLA chez des souris réduit l'expression des facteurs trophiques BDNF, du facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) et de l'IGF-1 [237]. Les cytokines pro-inflammatoires et le TNF-α et le ligand Fas (FASL) déclenchant l'apoptose produits par les microglies et les astrocytes activés induisent des dommages aux motoneurones [238239]. Les neurones corticaux de souris traités avec des astrocytes dérivés d'iPSC provenant de patients C9ORF72 présentent une augmentation du stress oxydatif et de la neurotoxicité [182]. Les oligodendrocytes dégénératifs et morphologiquement altérés sont considérablement augmentés chez les souris mutantes SOD1G93A et sont entourés de microglies activées en cluster [ 240]. Les astrocytes dérivés de la SLA familiale post-mortem (SOD 1A4V) et du cerveau des patients atteints de SLA sporadique sont toxiques pour les motoneurones, mais cela est atténué en réduisant l'expression de la SOD1 dans les astrocytes [241]. Dans le modèle de souris mutantes SOD1G93A, les astrocytes sénescents présentent moins de soutien aux motoneurones. De plus, les niveaux d'IL-6 augmentent dans les astrocytes des modèles de rongeurs SOD1G93A qui recrutent des cellules immunitaires pour éliminer les cellules sénescentes [242 243].
Vésicules extracellulaires et communication intercellulaire 
Les EV sont de minuscules structures liées à une membrane, dont la taille varie généralement de 50 à 1 000 nm [244]. Ils contiennent à la fois des protéines et de l'acide nucléique et sont libérés par divers types de cellules dans des conditions physiologiques et pathologiques [244]. Les ARN extracellulaires (exARN) sont d'importants médiateurs de communication de cellule à cellule qui sont sécrétés sous forme d'EV ou dans un complexe avec des protéines de liaison à l'ARN (RBP)[245]. Les véhicules électriques associés à la sénescence sont impliqués dans le DDR et le SASP [246247]. Les niveaux d'EV changent au cours de la sénescence et du vieillissement, bien que leur augmentation ou leur diminution soit controversée [248250].
Les exARN et les véhicules électriques sont également impliqués dans la pathogenèse de la SLA. Certains exARN, notamment l'ARNm, le microARN et l'ARN circulaire, sont présents dans les exosomes et, comme ils sont dérégulés dans la SLA, ils ont été proposés comme biomarqueurs potentiels [174175] [251 ] (la dérégulation de l'ARN dans la SLA est examinée plus en détail dans le 'Défauts dans le dysfonctionnement de l'ARN section). Des souris transgéniques SOD1G93A libèrent des astrocytes-dEV dérivés contenant SOD1G93A mutant qui se transfèrent aux neurones spinaux et déclenchent sélectivement la mort [252]. Les microvésicules isolées de patients SLA contiennent des niveaux plus élevés de protéines pathologiques (SOD1, TDP-43, FUS) par rapport aux témoins, contrairement aux exosomes, bien que la taille moyenne des deux types d'EV soit plus grande dans la SLA que celle des témoins [253].
On sait que les protéines mal repliées se transmettent entre les cellules de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives, en particulier la SOD1 [254255]. Plusieurs études ont décrit les caractéristiques « de type prion » de la SOD1 mal repliée, notamment sa capacité à se transférer entre les cellules et à provoquer le mauvais repliement de la SOD1 de type sauvage dans les cellules [256] et in vivo [257]. La transmission d'agrégats toxiques via les véhicules électriques n'est pas bien comprise [244 ]. La SOD1 mal repliée, qu'elle soit de type sauvage ou les variantes associées à la SLA A4V, G93A, G127X, sont sécrétées sous forme d'EV dans les cellules NSC-34 et HEK [254]. Les astrocytes et les neurones constituent les principales sources d'EV in vivo contenant de la SOD1 mal repliée dans la moelle épinière des souris transgéniques SOD1G93A et des patients SOD1-ALS [258]. De même, un comportement « de type prion » pour le TDP-43 a été décrit chez la souris [ 259260]. D'autres études ont démontré que des mécanismes à la fois dépendants et indépendants des exosomes sont impliqués dans la transmission intercellulaire du TDP-43 [261]. De même, les DPR C9ORF72, poly-GA, poly-GP, poly-GR et poly-PA se transmettent de cellule à cellule par des mécanismes dépendants et indépendants des exosomes [262].

Neuroinflammation et vieillissement 

L'inflammation augmente considérablement au cours du vieillissement normal, tant au niveau systémique que dans le système nerveux (neuroinflammation). Les cellules sénescentes contribuent également à l'environnement inflammatoire persistant via SASP [162], et leur accumulation entraîne une inflammation soutenue [263 ]. Les inflammasomes, complexes protéiques multimériques qui activent la caspase inflammatoire 1, font partie intégrante du système immunitaire inné qui s'active au cours du processus de vieillissement [264]. Cela inclut l'inflammasome de la protéine 3 du récepteur de type nucléotide oligomérisation (NOD) (NLRP3) [265].
La neuroinflammation joue un rôle important dans le vieillissement du SNC et les conditions pathologiques associées [266]. Au cours du vieillissement, les microglies et les astrocytes activés présentent des morphologies altérées et produisent des cytokines pro-inflammatoires, conduisant à une neuroinflammation [ 267269 ]. Lorsqu’ils sont activés, les astrocytes peuvent présenter des phénotypes neurotoxiques, pro-inflammatoires (A1) ou neuroprotecteurs et anti-inflammatoires (A2). De même, les microglies présentent à la fois des états inflammatoires et anti-inflammatoires, respectivement M1 et M2. Séquençage de l'ARN des astrocytes dérivés du cerveau tout au long de la vie des souris [270 271] révélé régulation positive des gènes du phénotype A1 associés à la neuroinflammation [271], reliant les astrocytes aux troubles cognitifs au cours du vieillissement. Les souris sont protégées de l'astrogliose réactive liée à l'âge en l'absence de cytokines pro-inflammatoires microgliales, ce qui suggère que les microglies sont responsables de l'initiation du système neuronal. inflammation qui survient avec le vieillissement [271]. Cependant, les astrocytes exercent des effets néfastes sur les microglies au cours du vieillissement, altérant leurs capacités phagocytaires, entraînant un état pro-inflammatoire prolongé [272].
La neuroinflammation est bien décrite dans la SLA humaine et dans les modèles animaux [ 273]. L'infiltration de lymphocytes périphériques, de cellules tueuses naturelles (NK) et de macrophages, ainsi que l'activation des astrocytes et des microglies et la production excessive de cytokines inflammatoires, sont présentes chez les humains et les souris [274]. Il est intéressant de noter que l'analyse transcriptomique de la moelle épinière de souris SOD1G93A a révélé un chevauchement significatif (transcriptions partagées à 90 %) entre les modèles d'expression génique associés au vieillissement normal et à la SLA, en particulier l'inflammation et l'activation du système immunitaire [219]. L'inflammasome NLRP3, ainsi que l'expression de la caspase-1, de l'IL-1β, de l'IL-18 et de NFκB, sont augmentés chez le rat transgénique SOD1G93A [275]. Dans les astrocytes de la moelle épinière de souris SOD1G93A [276] et chez les patients SLA sporadiques, des taux élevés de NLRP3, une protéine de type speck associée à l'apoptose contenant un domaine de recrutement de la caspase-1 (ASC), de l'IL18 et de la caspase 1 active, sont présents [277]. Les microglies chez les souris SOD1G93A et TDP-43Q331K SALS mutantes et de type sauvage expriment NLPR3, ce qui correspond à une expression élevée des composants de l'inflammasome in vivo [265]. Le TDP-43 se lie aux récepteurs CD14 des microglies, des macrophages et des monocytes, activant le NFκB et stimulant l'inflammasome NLRP3 [278]. Chez les rats SOD1G93A, la progression de la paralysie était liée à la neuroinflammation et à la toxicité des motoneurones via la microglie [174]. Il existe des preuves des effets neuroprotecteurs et neurotoxiques des astrocytes et des microglies dans la SLA (examinés dans Clarke et al. 2020) [279280].

Épuisement des cellules souches 

Les cellules souches ont des capacités d'auto-renouvellement et de multi-différenciation et régénèrent ainsi la croissance des tissus au cours du vieillissement. Les cellules souches neurales (NSC) sont responsables de la production de neurones pendant le développement prénatal et du maintien du système nerveux tout au long de la vie adulte [281282 ]. Cependant, au cours du vieillissement, la fonctionnalité et la capacité de régénération des NSC se détériorent. Cet épuisement des cellules souches peut être induit expérimentalement par une régulation positive des dommages à l'ADN, une altération des mécanismes de réparation de l'ADN, une diminution de la capacité de régénération, des altérations épigénétiques, une instabilité génomique accrue, une altération de l'homéostasie des protéines, des mitochondries dysfonctionnelles et la sénescence [290]. Plusieurs études ont identifié des moyens possibles d'améliorer la fonction des cellules souches au cours du vieillissement, par exemple en augmentant les niveaux des facteurs de transcription FOXO4, HSP70 [290], ou bien en exposant du sang jeune à des animaux âgés par parabiose hétérochronique [288].
Une méta-analyse de onze études ont démontré que l'isolement et la transplantation de NSC du SNC dans la moelle épinière de souris transgéniques mutantes SOD1G93A ralentissaient la progression de la maladie [281]. Cela était lié à l'amélioration de la production de facteurs neurotrophiques, à la réduction de la neuroinflammation et à la préservation de la fonction neuromusculaire [281]. La régénération et le renouvellement des cellules souches âgées peuvent être bénéfiques sur le plan thérapeutique dans les maladies neurodégénératives, notamment la SLA, bien que cela n'ait pas été bien étudié.


Il est désormais reconnu que le microbiome intestinal joue un rôle essentiel dans la santé et bien-être [3], y compris le vieillissement [ 45], et il est façonné par la génétique, l'âge, le stress, la maladie, les médicaments, l’alimentation et l’environnement. Cependant, le microbiome est dérégulé dans de nombreuses conditions pathologiques, ce que l'on appelle la « dysbiose » [3]. La plupart des micro-organismes intestinaux sont des bactéries impliquées dans le métabolisme, la défense contre les agents pathogènes, le développement du système immunitaire et la synthèse des vitamines, des acides gras à chaîne courte et d'autres métabolites [3]. Il est important de noter que le microbiome interagit avec le SNC via l'axe intestin-cerveau, le réseau bidirectionnel reliant le système nerveux entérique au SNC [2].
Le microbiome intestinal s'établit pendant l'enfance. Bien qu'il présente une diversité significative entre les individus, [3 ] au cours du vieillissement normal, des modifications dans la composition du microbiote intestinal et une diversité réduite des espèces sont associées à une fragilité, à des fonctions cognitives, à des symptômes dépressifs et à des processus inflammatoires [3]. De plus, des modèles murins de progeria et de patients atteints de progeria atteints de HGPS ou du syndrome de Nestor-Guillermo progeria (NGPS) présentent une dysbiose, caractérisée par la perte et le gain d'espèces spécifiques [36]. La transplantation de microbiote fécal entre des souris sauvages et des souris progeria confirme l'existence d'un lien étroit avec la durée de vie/santé [3738] et dans le maintien de la santé cérébrale et de l'immunité pendant le vieillissement [11]. De même, l'administration de métabolites du microbiote intestinal améliore les pathologies liées à l'âge chez la souris [23 ]. Collectivement, ces résultats suggèrent que le vieillissement est étroitement associé à la dysbiose.
La dysbiose est également liée à la neurodégénérescence dans la SLA. La dérégulation du microbiome intestinal est en corrélation avec la gravité de la maladie chez les souris transgéniques mutantes SOD1G93A et chez les patients humains [283]. Le butyrate de sodium est un métabolite bactérien produit dans l'intestin par Butyrivibrio fibrisolvens, et des niveaux réduits de cet organisme ont été détectés chez la souris SOD1G93A [284]. Une perméabilité intestinale accrue aux toxines a également été détectée [284 ] et le traitement des souris SOD1G93A avec du butyrate a également retardé la perte de poids et amélioré la survie [285. ], ce qui implique que les interventions visant à restaurer le microbiome intestinal peuvent prolonger la durée de vie et la durée de santé dans la SLA. Des altérations du microbiote intestinal ont également été détectées chez des souris mutantes C9ORF72 [286], et le C9ORF72 lui-même s'est avéré inhiber les réponses inflammatoires systémiques et neuronales induites par les bactéries intestinales [286]. Ensemble, ces études impliquent que le microbiome intestinal contribue à la fois au vieillissement et à la pathogenèse de la SLA.

Défauts dans les fonctions de l'ARN 

Les défauts du métabolisme de l'ARN ne sont pas considérés comme une caractéristique du vieillissement [3], mais il a été proposé qu'ils soient désignés comme tel, étant donné les preuves croissantes soulignant leur importance pour le vieillissement [287]. Étant donné que les cellules vieillissantes perdent leur capacité à maintenir le métabolisme de l'ARN [288] et un métabolisme dysfonctionnement de l'ARN est fortement impliqué dans la physiopathologie de la SLA [289 ], nous considérons ici cela comme une caractéristique du vieillissement qui est discutée en relation avec la SLA.
Le milieu d'ARN au sein d'une cellule est constitué d'ARN messagers codants ( ARNm) et les ARN non codants (ARNnc), qui interagissent tous deux avec les protéines de liaison à l'ARN (RBP) au sein des complexes ribonucléoprotéiques (RNP). Les RBP jouent des rôles importants dans le métabolisme de l'ARN, notamment l'épissage alternatif du pré-ARNm, le transport et la stabilité, qui sont affinés par la modulation de leur propre expression et de celle d'autres RBP [290]. Ils sont également impliqués dans la modulation de la dynamique du SG par interaction avec les ARN cytoplasmiques et autres RBP. La dérégulation des RBP induit également un dysfonctionnement métabolique, le vieillissement et la sénescence [291 ].
Le transcriptome de la cellule vieillissante entraîne des changements globaux dans l'expression des gènes  avec une régulation négative des gènes liés à l'oxydation. respiration, traduction des protéines et signalisation de la croissance, et régulation positive des gènes liés à l'immunité innée, à l'inflammation et aux dommages à l'ADN [292296]. Les multiples couches de traitement qui déterminent l'expression des gènes, y compris la modification de l'ARNm telle que l'épissage, le coiffage et la polyadénylation, l'exportation, la localisation, le renouvellement et la traduction de l'ARN, sont affectées par le vieillissement et la SLA [297]. Chez plusieurs espèces, y compris les humains et les souris, le vieillissement entraîne des transcriptions d'ARN plus courtes dans près de 80 % des tissus, perturbant l'équilibre des transcriptions d'ARN longues et courtes [297].
Les voies de signalisation qui contrôlent les alternatives l'épissage font partie des processus les plus dérégulés du vieillissement normal [292298] et la sénescence [287299]. Des taux plus élevés d'épissage alternatif, y compris le rétro-épissage et la formation d'ARN circulaire, une qualité de transcription réduite et des mésappariements avec les séquences du génome sont également détectés au cours du vieillissement [296]. De plus, au cours du vieillissement naturel, des sites d’épissage cryptiques se révèlent. Il s'agit de séquences dans les introns qui s'incorporent dans la transcription lors de l'épissage, entraînant un codon d'arrêt prématuré et une perte de fonction de la protéine associée [300].
Le transcriptome vieillissant peut en outre être influencé par une altération de l'ARN. activité polymérase II (Pol II) [296,  301]. La vitesse d'élongation de l'ARN polymérase II dans les introns augmente avec l'âge dans plusieurs modèles cellulaires et animaux et échantillons humains [296]. En revanche, le blocage de Pol II au niveau des sites de dommages à l'ADN augmente avec l'âge, ce qui entraîne un stress transcriptionnel et des transcriptions plus courtes [301]. Les cellules disposent de systèmes rigoureux de contrôle de la qualité de l'ARN pour empêcher ces processus néfastes. Les ARNm épissés de manière aberrante avec des codons d'arrêt prématurés sont dégradés par une « désintégration médiée par le non-sens (NMD) » afin d'empêcher la traduction en protéines délétères non fonctionnelles [302]. Ce processus est cependant dérégulé avec le vieillissement et affecte particulièrement les neurones post-mitotiques qui sont plus dépendants d'une forte qualité d'ARN. contrôle et processus NMD efficaces [302].
Les modifications chimiques de l'ARN régulent le métabolisme de l'ARN et sont connues pour contribuer à au moins huit des caractéristiques classiques du vieillissement, notamment la sénescence cellulaire, les changements épigénétiques, les troubles immunitaires et dysfonctionnement des cellules souches, dérégulation métabolique concomitante et perte de protéostase [303]. Ces modifications d'ARN incluent la méthylation et l'édition A à I. Une diminution des modifications de m6A est présente dans les PBMC humaines âgées [304], altérant la synthèse des protéines synaptiques et les fonctions synaptiques liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [305], suggérant que la méthylation de l'ARN m6A contribue au déclin cognitif lié au vieillissement [305]. Édition A-to-I diminue également au cours du vieillissement, spécifiquement dans le cerveau humain [306] De même, les souris dépourvues de polypeptide catalytique enzymatique éditant l'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC1) dans la microglie montrent une accélération de la neurodégénérescence et des déficiences motrices liées à l'âge [307].
L'expression de divers ARNnc s'altère avec le vieillissement et influence ses cachets. Une gamme d'ARNnc, y compris les ARNnc longs (ARNnc), les microARN (miARN), les ARN interagissant avec les piwis (piARN), les petits ARN nucléolaires (snoARN), les petits ARN nucléaires (snARN), les ARN ribosomiques (ARNr), les petits ARN spécifiques du corps de Cajal. (scaRNA), l'ARN de transfert (ARNt) et les fragments dérivés de l'ARNt (tRF) sont exprimés de manière différentielle dans les tissus vieillissants [308]. Parmi ceux-ci, les miARN étaient les plus modifiés en raison du vieillissement [308]. Les changements liés à l'âge dans l'expression globale des gènes sont également en corrélation avec l'expression correspondante des miARN [309], ce qui n’est pas surprenant étant donné que les miARN régulent l’expression de l’ARNm. Les LncRNA régulent les histones méthyltransférases et d'autres enzymes modifiant la chromatine et modifient ainsi épigénétiquement l'expression des gènes [310 ]. Ils peuvent également protéger les cellules de la sénescence, car l'ARN non codant (SAN) associé à la sénescence lncRNA a augmenté dans les cellules souches adipeuses (ASC) âgées[311] et un autre lncRNA, NEAT1, ont supprimé la sénescence cellulaire dans le carcinome hépatocellulaire [312]. NEAT1 joue un rôle crucial dans la formation d'un environnement flexible au sein des cellules, augmentant les LLPS et la condensation des RBP et des acides nucléiques [313]. Les CircRNA, une classe plus récemment décrite composée principalement d'ARNnc, sont de plus en plus reconnus comme de puissants régulateurs de l'expression des gènes via leur interaction avec les miARN [314], et sont des acteurs émergents du vieillissement [315] et maladies liées à l'âge [316], y compris la SLA [317318].
Il existe désormais des preuves solides qu'un métabolisme dysfonctionnel de l'ARN est présent dans la SLA. Il est intéressant de noter que les neurones dégénérés dans la SLA présentent des défauts métaboliques de l'ARN (traitement, modifications et transport de l'ARN) similaires à ceux des neurones vieillissants [298]. Certaines des principales protéines dérégulées dans la SLA sont les RBP, notamment TDP43, FUS, TAF15 et hnRNPA1 [28291]. TDP43 et FUS se localisent mal et s'agrègent dans le cytoplasme dans la SLA sporadique [319 ], ce qui réduit leur expression dans le noyau [288], entraînant une perte de fonctions essentielles, notamment l'épissage et la régulation de la transcription. La perte de TDP43 nucléaire conduit également à l’émergence de sites d’épissage cryptiques, qui sont désormais de plus en plus reconnus comme contribuant à l’ALS. Cela inclut un site d'épissage cryptique dans le premier intron du gène stathmin-2303">303]. Ces modifications d'ARN incluent la méthylation et l'édition A à I. Une diminution des modifications de m6A est présente dans les PBMC humaines âgées [304], altérant la synthèse des protéines synaptiques et les fonctions synaptiques liées au vieillissement et à la neurodégénérescence [305], suggérant que la méthylation de l'ARN m6A contribue au déclin cognitif lié au vieillissement [305]. Édition A-to-I diminue également au cours du vieillissement, spécifiquement dans le cerveau humain [306] De même, les souris dépourvues de polypeptide catalytique enzymatique éditant l'ARNm de l'apolipoprotéine B (APOBEC1) dans la microglie montrent une accélération de la neurodégénérescence et des déficiences motrices liées à l'âge [307].
L'expression de divers ARNnc s'altère avec le vieillissement et influence ses cachets. Une gamme d'ARNnc, y compris les ARNnc longs (ARNnc), les microARN (miARN), les ARN interagissant avec les piwis (piARN), les petits ARN nucléolaires (snoARN), les petits ARN nucléaires (snARN), les ARN ribosomiques (ARNr), les petits ARN spécifiques du corps de Cajal. (scaRNA), l'ARN de transfert (ARNt) et les fragments dérivés de l'ARNt (tRF) sont exprimés de manière différentielle dans les tissus vieillissants [308]. Parmi ceux-ci, les miARN étaient les plus modifiés en raison du vieillissement [308]. Les changements liés à l'âge dans l'expression globale des gènes sont également en corrélation avec l'expression correspondante des miARN [309], ce qui n’est pas surprenant étant donné que les miARN régulent l’expression de l’ARNm. Les LncRNA régulent les histones méthyltransférases et d'autres enzymes modifiant la chromatine et modifient ainsi épigénétiquement l'expression des gènes [310 ]. Ils peuvent également protéger les cellules de la sénescence, car l'ARN non codant (SAN) associé à la sénescence lncRNA a augmenté dans les cellules souches adipeuses (ASC) âgées[311] et un autre lncRNA, NEAT1, ont supprimé la sénescence cellulaire dans le carcinome hépatocellulaire [312]. NEAT1 joue un rôle crucial dans la formation d'un environnement flexible au sein des cellules, augmentant les LLPS et la condensation des RBP et des acides nucléiques [313]. Les CircRNA, une classe plus récemment décrite composée principalement d'ARNnc, sont de plus en plus reconnus comme de puissants régulateurs de l'expression des gènes via leur interaction avec les miARN [314], et sont des acteurs émergents du vieillissement [315] et maladies liées à l'âge [316], y compris la SLA [317318].
Il existe désormais des preuves solides qu'un métabolisme dysfonctionnel de l'ARN est présent dans la SLA. Il est intéressant de noter que les neurones dégénérés dans la SLA présentent des défauts métaboliques de l'ARN (traitement, modifications et transport de l'ARN) similaires à ceux des neurones vieillissants [298]. Certaines des principales protéines dérégulées dans la SLA sont les RBP, notamment TDP43, FUS, TAF15 et hnRNPA1 [28291]. TDP43 et FUS se localisent mal et s'agrègent dans le cytoplasme dans la SLA sporadique [319 ], ce qui réduit leur expression dans le noyau [288], entraînant une perte de fonctions essentielles, notamment l'épissage et la régulation de la transcription. La perte de TDP43 nucléaire conduit également à l’émergence de sites d’épissage cryptiques, qui sont désormais de plus en plus reconnus comme contribuant à l’ALS. Cela inclut un site d'épissage cryptique dans le premier intron du gène stathmin-2 (STMN2), entraînant une perte de protéine et une incapacité à réparer les axones suite à une lésion des motoneurones [320].
Le contrôle de l'ARN tel que la méthylation de m6A, l'édition A vers I, le NMD et la surveillance de l'ARN sont également dérégulés dans la SLA [321323]. L'expansion de C9ORF72 répète les facteurs d'exportation d'ARN séquestrant [324325] et inhibe le NMD [326]. En revanche, une hyperactivation NMD a été détectée dans les fibroblastes dérivés de patients FUS associés à la SLA [327. ], qui réduit la biosynthèse des protéines et contribue à la mort des motoneurones dans la SLA [328]. TDP-43 interagit avec NEAT1, entraînant sa condensation dans des corps nucléaires en réponse au stress et aux caractéristiques pathologiques de la SLA, telles que la phosphorylation et sa mauvaise localisation [329].
Ces études fournissent donc des preuves significatives reliant le métabolisme dérégulé de l’ARN au vieillissement et à la SLA. Cependant, il est important de reconnaître que ces événements sont étroitement liés [330 ]. Par exemple, la perte du RBP HuR entraîne une réduction de la méthylation (C106) du composant lncRNA de la télomérase (TERC), ce qui altère la fonction de la télomérase et entraîne une usure des télomères et un vieillissement accéléré [331] (Tableau 

Table 1

Hallmarks of ageing in ALS

Hallmarks of ageingCellular pathways implicated in ALSPathological protein involvedReferences
Primary hallmarks
 Genomic InstabilityNuclear architecture alterations, nuclear pore pathology, damage to nuclear DNA, damage to mitochondrial DNASOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, FUS, NEK1[47, 48, 58, 60, 63, 64, 332, 333]
 Telomere attritionBoth shorter and longer telomeres are described in ALSSOD1, C9ORF72 DPRs[77, 334, 335]
 Epigenetic alterations

DNA hyper- and hypo-methylation,

hyper- or hypo-acetylation of histones

SOD1, FUS, TDP-43, C9ORF72 DPRs[88, 9597, 100, 228, 336]
 Loss of proteostasisDefects in protein folding, disrupted UPS, defective ER-Golgi trafficking, ER stress, Golgi fragmentation and defects in ERADSOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, FUS [102, 103, 337340]
Dysregulated macroautophagyIncreased or decreased activation of autophagy, impaired mitophagy, dysregulated autophagy initiation and impaired autophagic fluxC9ORF72 DPRs, SOD1, TDP-43, TBK1, FUS, FIG4, OPTN, UBLN2, SQSTM1, CHMP2B, ALS2[341348]
Antagonistic hallmarks
 Cellular senescenceMicroglia senescence, abnormal expression of senescence markersSOD1, C9ORF72 [174, 285, 349]
 Mitochondrial dysfunctionDefects in membrane potential, decreased respiratory capacity, increased free radical production, reduced turnover, and dynamicsSOD1, TDP-43, C9ORF72 DPRs, UBQLN2  and FUS[74, 191, 196, 332, 350354]
 Dysregulated nutrient sensingDysregulated mTOR signaling, AMPK pathway and SIRT regulationSOD1, C9ORF72 DPRs, TDP-43[210, 220, 355, 356]
Integrative hallmarks
 Impaired intercellular communicationDysregulated interaction between glia and neurons, dysregulated EV and intracellular communicationSOD1, TDP-43, FUS and C9ORF72 DPRs[244, 253, 357, 358]

Hyperactivated astrocytes and microglia, increased pro-inflammatory cytokines

Changes in glia to proinflammatory phenotypes

SOD1, TDP-43[359361]
 Stem cell exhaustionDecreased functionality and regenerative capacity of NSCsSOD1[362]

Increased intestinal permeability to toxins,

altered gut microbiota

SOD1, C9ORF72 DPRs[283, 284, 286]
 Defects in RNA dysfunction

RNA metabolic defects (RNA processing, modifications and transport), splicing defects, cryptic exon inclusion,

dysregulated quality control of RNA such as NMD and RNA surveillance

TDP43, FUS, TAF15 and hnRNPA1[62, 317, 363366]

Vieillissement des motoneurones et des cellules non neuronales dans la SLA

Les caractéristiques décrites ci-dessus détaillent les événements liés au vieillissement au moment niveau léculaire et cellulaire. Ci-dessous, nous discutons également brièvement de la façon dont le vieillissement affecte spécifiquement les types de cellules pertinents pour la SLA ; motoneurones, cellules gliales et cellules musculaires squelettiques.

Vieillissement des motoneurones et des cellules gliales dans la SLA


Il n'est pas clair si les motoneurones sont perdus au cours du vieillissement normal, car des résultats contradictoires ont été obtenus. Certaines études ont conclu que la taille et le nombre de motoneurones restent constants [367], tandis que d'autres rapportent qu'il existe une perte progressive des motoneurones au cours du vieillissement physiologique [105368 ], similaire à la SLA, laissant les motoneurones âgés restants sous stress [369].

Il est clair qu'au cours du vieillissement normal, il existe des altérations des propriétés de la colonne vertébrale. Neurones moteurs α et déclin de la fonction des neurotransmetteurs [370]. Cela altère leur membrane et leurs propriétés électriques, les rendant plus susceptibles à la dégénérescence. Les mouvements volontaires nécessitent une signalisation intra-neuronale excitatrice (glutamatergique et cholinergique) et inhibitrice (GABAergique et glycinergique) efficace [105]. Une diminution des entrées synaptiques cholinergiques et glutamatergiques se terminant sur les motoneurones est présente dans la corne ventrale des vieux singes rhésus et des souris [105]. Chez la souris, une dépolarisation membranaire et une expression accrue de l'isoforme Nav1.8 l du canal sodique voltage-dépendant sont présentes dans les axones des motoneurones âgés [371]. De plus, à mesure que les neurones vieillissent, ils perdent leurs connexions synaptiques excitatrices à travers le corps cellulaire et les branches dendritiques. Par conséquent, les motoneurones plus âgés possèdent un équilibre diminué entre les synapses excitatrices et inhibitrices, ce qui pourrait altérer leur capacité à initier des mouvements moteurs [305]. L'expression de la métalloprotéinase matricielle 1 (dMMP1) augmente avec le vieillissement, ce qui entraîne des déficiences fonctionnelles motrices qui s'aggravent avec le vieillissement des motoneurones Drosophile [372].

Des modifications dans la transmission synaptique et l'excitabilité des motoneurones sont l'un des premiers événements de la SLA. L'hyperexcitabilité des motoneurones supérieurs et inférieurs est fréquemment observée dans les modèles de souris SOD1G93A, les motoneurones dérivés de l'ALS-iPSC et les patients SLA [373375]. L'excitotoxicité, faisant référence à une activation excessive des récepteurs du glutamate et à des lésions neuronales ou à la mort neuronale qui en résulte, est également couramment décrite dans les modèles de maladies [376]. Cependant, au cours de la progression de la maladie, les motoneurones deviennent hypoexcitables, bien que cela puisse être un processus compensatoire [ 376]. Chez les patients SLA, des études électrophysiologiques ont identifié des anomalies des courants sodiques et potassiques, ce qui implique qu'une dépolarisation membranaire et des modifications de l'excitabilité membranaire liées à l'âge sont présentes dans les axones moteurs médians [377]. L'expression accrue de Drosophile dMMP1 dans les motoneurones contribue au déclin de la fonction motrice observé au cours du vieillissement [372]. La surexpression de TDP-43 dans les neurones accélère la mort neuronale en déclenchant l'expression de dMMP1, suggérant des liens potentiels entre le vieillissement et la SLA [372]. Avec le vieillissement, les motoneurones peuvent devenir moins efficaces dans la transmission des signaux aux muscles, ce qui entraîne des temps de réponse plus lents et une diminution du contrôle moteur [378].

On ne sait toujours pas pourquoi les motoneurones sont ciblés de manière sélective dans la SLA. Les neurones présentent des caractéristiques qui peuvent les rendre plus sensibles aux effets du vieillissement. Les neurones s'appuient sur NHEJ, qui est sujet à erreurs, pour la réparation du DSB [379], et étant post-mitotiques, ils sont incapables de diluer l'effet des erreurs de réparation de l'ADN par division cellulaire, contrairement à d'autres types de cellules. Ainsi, ils peuvent être particulièrement vulnérables aux dommages à l'ADN, ainsi qu'à la sénescence [181379]. Les neurones post-mitotiques peuvent également être plus sensibles à l’accumulation de protéines mal repliées que les autres types de cellules, où l’effet de l’agrégation des protéines peut également être réduit par la division cellulaire. Par conséquent, ils sont susceptibles d'être plus sensibles au dysfonctionnement de la protéostase.

Cependant, les motoneurones possèdent des caractéristiques distinctives par rapport aux autres neurones, ce qui peut les rendre particulièrement vulnérables. à la neurodégénérescence dans la SLA [1]. Les motoneurones sont de grandes cellules, avec des axones très longs (jusqu'à 1 m chez un humain adulte), ce qui peut les rendre plus sujets aux stress et blessures [380]. En outre, ils doivent transmettre des signaux sur de longues distances et maintenir une activation périodique et une communication constants avec les muscles. Ainsi, l'activité électrique des motoneurones peut également contribuer à leur susceptibilité à la SLA, car elle nécessite une quantité d'énergie importante [380]. L'activation constante des potentiels d'action et les taux métaboliques élevés nécessaires au maintien des gradients électrochimiques à travers les membranes neuronales augmentent également le stress oxydatif [381]. Les motoneurones sont également très sensibles à l'excitotoxicité du glutamate par rapport aux autres neurones [382].

Au sein des motoneurones, la susceptibilité à la neurodégénérescence dans la SLA n'est pas uniforme. Des populations spécifiques de motoneurones, y compris celles des noyaux oculomoteurs et d'Onuf, restent relativement épargnées et ne dégénèrent qu'à des stades ultérieurs de la maladie chez l'homme [383] et modèles de souris [384 387]. De même, les neurones oculomoteurs ne sont généralement pas affectés au cours du vieillissement. En revanche, les motoneurones spinaux sont ciblés à la fois dans la SLA et dans le vieillissement, ce qui implique que le vieillissement augmente la susceptibilité des motoneurones spinaux à la dégénérescence [388 389]. Plusieurs études ont identifié différents profils d’expression génique entre les motoneurones oculomoteurs et spinaux. La microdissection par microréseau et par capture laser de motoneurones isolés des noyaux oculomoteurs/trochléaires, du noyau hypoglosse et de la colonne latérale de la moelle épinière cervicale chez l'homme et le rat SOD1G93A a révélé des modèles d'expression uniques dans les voies associées aux caractéristiques du vieillissement, y compris la perte de protéostase, déficience mitochondriale et autophagie dérégulée [390,  391].

Une susceptibilité différentielle entre les sous-types de motoneurones, même au sein d'une même unité motrice, est également observée dans la SLA. Les motoneurones à fatigue rapide (FF) dégénèrent au début de l'évolution de la maladie, et les types résistants à la fatigue (FR) suivent ensuite plus tard. En revanche, les MN lents (S) résistent à la dégénérescence et sont conservés, même jusqu'à un stade avancé de l'évolution de la maladie. Les raisons de la vulnérabilité sélective des sous-types de motoneurones restent floues. Cependant, les sous-types FF et FR sont affectés en premier au cours du vieillissement normal, tandis que les sous-types lents le sont plus tard, ce qui implique que le vieillissement augmente la susceptibilité des motoneurones FF et FR dans la SLA [392394]. Les sous-types de motoneurones présentent également des différences notables dans leurs propriétés. Les motoneurones FF possèdent des somas de grand diamètre tandis que les motoneurones S contiennent des soma beaucoup plus petits [ 385]. De plus, les motoneurones FF sont beaucoup moins excitable que le sous-type FR qui à son tour est moins excitable que le sous-type S, reliant également la susceptibilité des motoneurones à l'excitabilité. Différents profils d'expression génique sont également évidents entre ces sous-groupes [385]. La combinaison unique de caractéristiques des motoneurones, notamment leurs longs axones, leurs besoins énergétiques élevés, l'augmentation des dommages à l'ADN et la réparation de l'ADN sujette aux erreurs. Les mécanismes neuronaux, la sénescence neuronale, la susceptibilité à l'excitotoxicité et l'hétérogénéité de la susceptibilité entre les sous-types peuvent donc collectivement les rendre plus vulnérables aux effets du vieillissement [395]. Une exploration plus approfondie de ces aspects est cruciale pour comprendre les mécanismes sous-jacents à la dégénérescence des motoneurones liée à l'âge. La caractérisation de ces événements peut ouvrir la voie à des interventions ciblées visant à promouvoir la santé des motoneurones au cours du processus normal de vieillissement.

Cellules gliales 

Les changements liés à l'âge et la présence des signes du vieillissement sont également détecté dans les cellules gliales, comme détaillé ci-dessous. Le rôle de la neuroinflammation induite par les astrocytes réactifs et les microglies est discuté dans la section "Neuroinflammation and aging' de ce document.


Le vieillissement est associé à des changements morphologiques des astrocytes, caractérisés par une atrophie et un rétrécissement de processus tels que les branches et les folioles, et un déclin de leur fonction [396]. Plus précisément, au cours du vieillissement, on observe une diminution des connexions synaptiques et de la plasticité [397]. La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), marqueur des astrocytes, est fortement augmentée dans le cerveau âgé, ce qui représente l'activation et la gliose au cours de la neurodégénérescence [398]. La barrière hémato-encéphalique est également maintenue par les astrocytes, qui deviennent également compromis et fuient au cours du vieillissement [ 398]. La dérégulation de la fonction des astrocytes, conduisant à la libération prolongée de molécules pro-inflammatoires telles que l'IL-8, l'IL-1β, l'IL-6, l'IL-18, le TNF-α, est impliquée dans le vieillissement et les maladies neurogénératives liées à l'âge [399].De nombreuses études ont impliqué les astrocytes dans la pathogenèse de la SLA. Une méta-analyse d'études impliquant des astrocytes humains dérivés d'iPSC avec des variations de  SOD1, C9ORF72 et FUS, avec celles utilisant des modèles d'astrocytes de souris exprimant le SOD1G93A  une mutation ou une délétion de TDP-43, ou une délétion de Tmem259 (membrane), a révélé un modèle cohérent de changements d'expression génique parmi ces modèles [400], impliquant une régulation positive des gènes associés à la dynamique de la matrice extracellulaire, aux réponses au stress du RE et au système immunitaire [400]. Les astrocytes réactifs induisent l'agrégation des neurofilaments et de la SOD1 en perturbant l'autophagie via l'action du TGF-β1, conduisant à une dégénérescence des motoneurones [401]. Cela se produit par la perturbation de l'autophagie, principalement médiée par le TGF-β1 [401]. Une augmentation du stress oxydatif, une survie réduite des motoneurones et une neurotoxicité ont été observées dans les astrocytes humains dérivés d'iPSC provenant de patients atteints de SLA C9ORF72 [182]. De même, les astrocytes dérivés d'iPSC provenant de patients atteints de SLA FUS R521H, P525L altèrent la croissance des motoneurones-neurites, ainsi que la formation et la fonctionnalité de la formation NMJ [402].


Les microglies subissent également des changements morphologiques avec l'âge [29]. Chez les rats âgés, les microglies sont caractérisées par des structures plus courtes et moins ramifiées de manière complexe, contenant des fibres nerveuses et des feuillets de myéline [ 403]. Dans le cerveau d'individus âgés, un sous-ensemble de microglies a démontré une expression élevée de marqueurs d'activation, notamment le CMH classII, CD45, et CD4. Ce modèle d'expression suggère que les microglies âgées présentaient une augmentation des inclusions, ce qui indique une activité de phagocytose accrue [404. ]. Les cellules microgliales âgées présentent également une signalisation mTOR altérée et une augmentation du stress oxydatif [29 ].

Il existe un débat quant à savoir si l'activation microgliale est présente chez les patients SLA - transition d'une forme ramifiée ou étoilée (état inactif) à une forme forme amiboïde (état actif) – et s'il existe une prolifération accrue et/ou une régulation positive des voies inflammatoires dans les tissus SLA post-mortem [279 405]. Les preuves provenant de modèles de souris, notamment les knock-outs SOD1G93A, A4V, TDP-43WT, M337V, A315T, FUSWT et C9ORF72, ont révélé une activation des microglies et des changements morphologiques par rapport aux témoins [279406 408]. Les microglies réactives sont neuroprotectrices chez un modèle de souris TDP-43 [409 ]. Les cellules de type microglie dérivées de monocytes présentent les caractéristiques pathologiques de la SLA, notamment l'agrégation cytoplasmique et la phosphorylation du TDP-43, les dommages à l'ADN et l'altération spécifique des cellules de la phagocytose associée à la progression de la maladie [410].


Alors que les oligodendrocytes myélinisent normalement les axones du SNC [411], au cours du vieillissement, la régénération de la myéline est ralentie [411]. Les oligodendrocytes vieillissants présentent également une expression réduite des gènes associés à la myéline MOG, PLP et CNP [412] et HMGCS1, qui est associé à la synthèse du cholestérol [412]. À l'inverse, les oligodendrocytes vieillissants présentent une expression accrue de gènes liés à la biogenèse des ribosomes, RPI6, RPS29 et RPL23A, ainsi qu'une régulation positive de gènes liés au système immunitaire tels que C4B et Il33  [412].

L'élimination sélective de la SOD1 mutante des oligodendrocytes retarde considérablement l'apparition de la maladie et prolonge la survie chez les souris SOD1G93A [413]. Les oligodendrocytes fournissent de l'énergie aux axones grâce à la navette et au blocage du glucose et du lactose. ces voies  est impliquée dans la dégénérescence des motoneurones dans la SLA [414 ]. Les oligodendrocytes induisent également la mort des motoneurones via des mécanismes humains dépendants de la SOD1 dans la SLA [415]. Des changements morphologiques et la présence d'inclusions de TDP-43 ont été détectés dans les oligodendrocytes de la moelle épinière humaine SLA sporadique [ 416].

Cellules de Schwann 

Les cellules de Schwann sont des cellules périphériques génératrices de myéline qui ont une capacité remarquable à se régénérer et à se remyéliniser, mais avec le vieillissement, ces capacités diminuent [417418]. Le processus de vieillissement des cellules de Schwann est également lié à des anomalies de la myélinisation chez la souris [418]. De plus, les souris plus âgées présentent une diminution significative du nombre de fibres nerveuses myélinisées [419].

Le rôle des cellules de Schwann dans la pathologie de la SLA est mal compris. Cependant, ils induisent une inflammation des nerfs périphériques par l'expression des facteurs CSF1, IL-34 et SCF chez les patients SLA [420421] et des rongeurs transgéniques SOD1G93A [ 421422]. La réduction des niveaux de SOD1G37R dans les cellules de Schwann a accéléré la progression de la maladie chez la souris [ 384]. Les cellules de Schwann terminales et pré-terminales sont perdues chez les souris transgéniques SOD1G93A, ce qui altère la réinnervation après une dénervation musculaire [422].

Vieillissement du squelette muscle/NMJ

Le vieillissement physiologique peut affecter de manière significative les muscles squelettiques [423], à la fois structurellement et fonctionnellement. Cela peut entraîner une perte progressive de la masse musculaire ou « sarcopénie », entraînant une faiblesse musculaire et un contrôle moteur [423424]. La jonction neuromusculaire (NMJ) est une synapse chimique tripartite spécialisée qui implique une communication hautement coordonnée entre le motoneurone présynaptique, le muscle squelettique postsynaptique et les cellules terminales de Schwann. La dénervation musculaire est un contributeur majeur à la sarcopénie [425 ] et les altérations du NMJ au cours du vieillissement jouent un rôle central dans ce processus [425427] . Dans les muscles, déclin de la fonction mitochondriale lié à l'âge [428] de 25 à 30 % entre 30 et 70 ans [ 429]. De même, des taux de consommation d'oxygène réduits et une production élevée de ROS dans les muscles sont présents au cours du vieillissement normal chez la souris [430].

Les cellules satellites présentent de nombreuses caractéristiques classiques du vieillissement, et leur capacité à se régénérer est compromise au cours de périodes normales. vieillissement [185]. Celles-ci sont également similaires aux caractéristiques détectées dans la SLA, notamment une augmentation des dommages à l'ADN, un dysfonctionnement mitochondrial, une perte de protéostase, un stress oxydatif et des défauts d'autophagie [351431]. Les cellules satellites âgées présentent une activité antioxydante perturbée et une fluidité membranaire accrue par rapport à celles des individus jeunes [ 432], indiquant un déséquilibre du système antioxydant lié à l'âge au cours du vieillissement. Un dysfonctionnement des cellules satellites lié à l'âge et une diminution de la capacité de régénération sont également présents dans la SLA [433].

Les NMJ altérées sont bien décrites dans la SLA, bien qu'il existe une controverse quant à savoir si cela implique une « mort en avant » (originaire de le cortex moteur avant de descendre vers le NMJ) ou « mourir » ; (commençant au niveau du NMJ puis se propageant au corps cellulaire du motoneurone). Une déficience des NMJ est détectée dans les tissus et les modèles de maladie des patients SLA [434 ]. Souris transgéniques SOD1G93A [435] et mutant FUSR521C  ;les modèles de souris présentent des changements dans le NMJ au début de l'évolution de la maladie [387 436]. De même, le poisson zèbre transgénique SOD1G93A présente des défauts précoces dans la croissance des motoneurones, la ramification axonale et une NMJ dérégulée avec un volume postsynaptique réduit [437 438]. Les souris transgéniques SLA présentant une pathologie TDP-43 et dépourvues du signal de localisation nucléaire présentent également une dénervation musculaire importante [439]. De même, l'expression inductible de l'expa répétée de l'hexanucléotide C9ORF72 La nsion chez la souris entraîne des anomalies structurelles dans les NMJ. De plus, l'inhibition précoce de l'expression de C9ORF72 entraîne des anomalies structurelles de la NMJ et une dystrophie musculaire rapide [ 440]. Il a été proposé que la déficience du NMJ dans la SLA entraîne un dysfonctionnement des motoneurones [441], et la dégénérescence des motoneurones entraîne un dysfonctionnement supplémentaire de la NMJ, ce qui crée un cycle visqueux, entraînant une perte progressive du contrôle et de la force musculaires [441].

Interventions thérapeutiques contre le vieillissement et les maladies liées au vieillissement

Alors que le vieillissement normal est une conséquence inévitable pour tous les individus, malgré les Avec l’augmentation de la population âgée, peu d’approches thérapeutiques ont été développées pour le vieillissement lui-même. En revanche, des efforts intenses ont été déployés pour développer des traitements contre les maladies liées à l'âge, notamment la SLA [442]. Des progrès considérables ont été réalisés dans ce domaine et il existe désormais sept médicaments approuvés par la FDA pour la SLA. Cependant, ces traitements ont une efficacité limitée ou sont réservés à des groupes spécifiques de patients. Il est donc important de continuer à développer de nouvelles approches.

Au cours du vieillissement normal, il y a une diminution progressive de la fonctionnalité et dans la SLA, cette diminution s'accélère. Ainsi, les approches thérapeutiques devraient viser à promouvoir la durée de vie ainsi que la santé. Chez l'homme, des interventions liées au mode de vie telles que la restriction calorique et l'exercice ont été examinées comme approches pour prévenir/retarder le vieillissement. En outre, de nombreuses études thérapeutiques ont été réalisées sur des modèles animaux, démontrant qu'un vieillissement retardé et une prolongation de la longévité et de la durée de vie sont possibles [442]. En particulier, les traitements qui inhibent mTOR s'avèrent prometteurs [209]. Dans les cellules, les phénotypes de sénescence tels que la taille et la granularité, la coloration à la β-galactosidase et la morphologie du fuseau fibroblastique sont inversés par l'inhibition de mTOR [443]. La rapamycine, un inhibiteur de mTOR, prolonge la durée de vie des levures, des nématodes, des mouches des fruits et des souris [444]. La rapamycine est sûre et bien tolérée dans un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur la SLA, mais d'autres essais sont nécessaires pour comprendre les effets cliniques et biologiques du médicament dans la SLA [445].

Alors que les niveaux de NAD+ diminuent avec le vieillissement normal, les précurseurs du NAD+ qui augmentent les niveaux de NAD+ ont été examinés d'un point de vue thérapeutique, notamment le nicotinamide riboside (NR) et le nicotinamide mononucléotide (NMN), le NAD+  ;enzymes biosynthétiques et inhibiteurs de dégradation du NAD+ [446]. L'administration de NMN (inhibiteur de CD38) et de NR (inhibiteur de PARP) chez des souris transgéniques SOD1G93A retarde la sénescence, améliore le renouvellement des cellules souches et augmente la durée de vie [447]. Cependant, la suppression de CD38 n'a eu aucun effet sur la survie dans deux modèles de souris SLA hSOD1 [ 448449]. Ces composés sont à différents stades d'essais cliniques sur l'homme pour la SLA [335 449].

Les composés qui améliorent l'activité SIRT peuvent également protéger contre le vieillissement étant donné que cette fonction diminue avec l'âge [450]. Ceux-ci incluent des polyphénols tels que le resvératrol, qui active l'activité de l'histone désacétylase dépendante de SIRT1 NAD+ [451. ]. L'administration de resvératrol alimentaire prolonge la durée de vie de plusieurs organismes, notamment les levures, les nématodes et les mouches des fruits [452. ] et modèles de vieillissement chez la souris [453]. Le resvératrol améliore également la biogenèse mitochondriale et améliore la capacité oxydative dans les modèles de souris vieillissantes [454]. Le traitement au resvératrol a également empêché la perte des motoneurones, soulagé l'atrophie musculaire et amélioré la fonction mitochondriale dans les muscles [455] et survie prolongée chez les souris SOD1G93A  [229]. Cependant, une autre étude a rapporté que  chez les souris SOD1G93A, il n'a pas amélioré la fonction motrice ni augmenté la survie lorsqu'il est administré en dose unique, contrairement à ces autres études [456].

La metformine, utilisée en Europe comme médecine traditionnelle depuis le début du XIXe siècle, est également impliqué comme traitement anti-âge, car il supprime les phénotypes de sénescence cellulaire [ 457] et a été décrit comme un facteur de protection possible contre la neurodégénérescence [458459]. Le traitement par la metformine des iPSC générées par les patients HGPS diminue l'expression de la progérine et réduit les anomalies de l'architecture nucléaire, ce qui suggère qu'il a un potentiel thérapeutique pour réduire le vieillissement [460]. Le lonafarnib est un inhibiteur de la farnésyltransférase qui réduit les effets de la progérine sur la morphologie nucléaire du HGPS et est le seul traitement approuvé par la FDA pour le HGPS [461]. Le traitement par le peptide FOXO4 et l'immunothérapie inversent la perte de tissu associée à la sénescence en restaurant le rôle apoptotique de p53 [ 462]. Une petite molécule d'activateur de télomérase, TA-65, inhibe le raccourcissement des télomères et améliore la fonction immunitaire [ 463], augmentation de la durée de vie et sauvetage des défauts de dommages à l'ADN chez les souris adultes âgées [464]. De même, la supplémentation en TA-65 a conduit à une amélioration des indicateurs de santé dans plusieurs études [ 465]. Une récente analyse d'ARN-seq a identifié l'IGF1 et la traduction mitochondriale comme des signatures de longévité communes à 41 espèces de mammifères et a identifié des composés qui prolongent la durée de vie des souris [466]. Cependant, aucune de ces approches n'a encore été testée dans la SLA (Tableau 2).

Tableau 2

Composés thérapeutiques ciblant le caractéristiques du vieillissement < td style="border: none; padding: 0in">

Pilote RCT


Propriétés/Mécanisme d'action




Vitamine E


Essai clinique humain (ECR) randomisé et contrôlé par placebo

Aucune amélioration significative de la progression de la maladie ou de la survie


Supplémentation en vitamine C et caroténoïdes


Résultats regroupés de 5 études de cohortes différentes

N'a pas réduit de manière significative le risque de développer la SLA


EH301, (PT et NR)

Combinaison d'antioxydant et d'agent anti-âge

Ralentissement de la progression de la maladie chez un patient SLA

[470 ]


inhibiteur de mTOR

ECR de phase 1/II

Le traitement était sûr et bien toléré. Des études d'efficacité sont nécessaires



Inhibiteur CD38

Étude préclinique sur la souris SOD1G93A

Le traitement a retardé la sénescence, amélioré le renouvellement des cellules souches et augmenté la durée de vie



Inhibiteur PARP

Étude préclinique sur la souris SOD1G93A

Le traitement a retardé la sénescence, amélioré le renouvellement des cellules souches et augmenté la durée de vie



Activation SIRT 1

Étude préclinique sur la souris SOD1G93A

Le traitement a permis d'éviter la perte des motoneurones, de soulager l'atrophie musculaire, d'améliorer la fonction mitochondriale des muscles et de prolonger la survie chez les souris SOD1G93A

[229230,  455]

Trichostatine A, scriptaid, tubastatine A

Inhibiteurs HDAC

Étude préclinique sur la souris SOD1G93A

Durée de vie améliorée, apparition retardée de la maladie et fonction motrice améliorée dans le modèle SOD1G93A


Acide valproïque, entinostat, phénylbutyrate de sodium

Inhibiteurs HDAC

Étude préclinique sur la souris SOD1G93A

Durée de vie améliorée, apparition retardée de la maladie et fonction motrice améliorée dans le modèle SOD1G93A


Phénylbutyrate de sodium et acide valproïque

Inhibiteurs HDAC

ECR de phase II

Sûr et tolérable


Les DNMT, HDAC et HAT ont également été examinés lors du vieillissement. Les HDAC comprennent les désacétylases « classiques » dépendantes de Zn2+ (classes I, II et IV) et les désacétylases SIRT (classe III) qui sont également impliquées dans la longévité [473]. Désactivation des homologues HDAC dans Celegans et Drosophile une durée de vie améliorée et un déclin physique lié à l'âge retardé [336]. Les inhibiteurs d'HDAC, trichostatine A, scriptaid, tubastatine A, acide valproïque, entinostat, phénylbutyrate de sodium, ont amélioré la durée de vie, retardé l'apparition de la maladie et amélioré la fonction motrice du SOD1G93A  souris [101472]. Les inhibiteurs d'HDAC pourraient donc avoir un potentiel dans le traitement de maladies liées à l'âge telles que la SLA [474]. Cependant, alors que les inhibiteurs de HDAC  le phénylbutyrate de sodium et l'acide valproïque sont sûrs et tolérables dans les essais cliniques de phase II sur la SLA humaine, il n'y a eu aucune différence de survie par rapport au placebo [101].Les stratégies thérapeutiques impliquant la prévention de l'agrégation des protéines et la restauration de la protéostase ont été largement étudiées dans la SLA. Chaperons moléculaires tels que les HSP [475] et PDI les membres de la famille sont neuroprotecteurs contre les pathologies induites par le mutant SOD1 et le TDP-43 de la SLA, y compris in vivo [115338476] . Les composés ciblant la neuroinflammation se sont révélés largement inefficaces dans les essais cliniques sur la SLA, bien qu'une étude de phase II impliquant le masitinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, associé au riluzole, ait montré des résultats prometteurs chez les patients atteints de SLA [477].


Le phénomène universel du vieillissement est le plus grand facteur de risque de maladies neurodégénératives liées à l'âge, y compris la SLA [335478]. Par conséquent, les stratégies thérapeutiques ciblant les mécanismes du vieillissement peuvent être bénéfiques dans ces conditions. Cependant, à ce jour, le vieillissement n’a pas été exploré spécifiquement en tant que cible de développement de médicaments pour la SLA. De plus, les liens moléculaires entre vieillissement et neurodégénérescence restent mal compris. Le vieillissement normal est un phénomène complexe à plusieurs niveaux, difficile à distinguer de nombreuses maladies associées à l’âge. De plus, les caractéristiques moléculaires et cellulaires reconnues du vieillissement se chevauchent de manière significative et sont fortement liées les unes aux autres (Fig. 1). De plus, il existe de nombreuses similitudes entre le vieillissement et la physiopathologie de la SLA. Cependant, même si la plupart des mécanismes neurodégénératifs impliqués dans la SLA sont liés aux principales caractéristiques du vieillissement, des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer un lien direct entre le dysfonctionnement de ces événements et le vieillissement dans la SLA. La physiopathologie sous-jacente à la SLA implique une interaction complexe entre le vieillissement, des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. Comme on pense que la pathogenèse de la SLA est un processus pouvant nécessiter jusqu'à six étapes [479], le vieillissement pourrait donc être un accélérateur important de la neurodégénérescence dans la SLA.

Compte tenu de la complexité de la SLA, il est important d'employer un approche multidimensionnelle pour cibler les mécanismes moléculaires associés à l’âge. Le maintien de l'intégrité du génome et du protéome est d'une importance centrale dans ce processus et des liens de plus en plus décrits entre ces voies sont décrits [479 480]. De même, restaurer la protéostase et améliorer la résilience au stress cellulaire seront essentiels pour résister aux agressions associées à la SLA. La reconnaissance croissante du muscle squelettique dans l’étiologie de la SLA doit également être prise en compte, d’autant plus que de nombreuses caractéristiques du vieillissement normal du muscle sont également décrites dans la SLA. Cependant, comprendre les principaux mécanismes à l’origine du vieillissement au niveau moléculaire et cellulaire facilitera la découverte des mystères expliquant pourquoi le risque de SLA augmente avec l’âge. Le vieillissement normal est une conséquence inévitable pour tous les individus, mais il sera important de prendre en compte les événements moléculaires liés à l'âge lors de l'examen de nouvelles approches thérapeutiques pour la SLA à l'avenir afin de concevoir des stratégies plus efficaces pour mettre un terme à la neurodégénérescence. ​

About obsolete knowledge in ALS scientific literature

- Posted by admin in English

The level of interest and knowledge among scientists about human physiology and anatomy is appalling.

We know that higher primates (including humans) have a special corticospinal system for dealing with tasks that need high skills. Most animal models of ALS do not have this kind of corticospinal system. Another feature of this corticospinal system in higher primates is that the connection from upper motor neurons to lower motor neurons is done directly in some cases (for example the hands), while in most animals the interconnection is done with interneurons, which take in charge automatic and repetitive movements such as walking.

Yet publications are still written that discuss at length of interneurons' role in ALS. One such publication (a review) is interesting as it starts well, by stating the obvious, that as there were hundreds of unsuccessful clinical trials on ALS drugs, we must have missed something important. enter image description here Alas, the authors resort to an old hypothesis, one of the first about ALS etiology, which is the excitotoxicity hypothesis.

This old hypothesis postulates that increased activation of upper motor neurons spreads pathology to lower motor neurons in the spinal cord in the form of excessive glutamate release, which triggers excitotoxic processes. As the authors recall many clinical trials have focused on therapies that target excitotoxicity via dampening neuronal activation, but not one was effective.

On the contrary, the authors never mentioned that the only clinical trials that were successful were about mutations in some rare cases (SOD1). A few other clinical trials did better than the average but they were far from providing a cure, they addressed cellular stress. It seems obvious now that for the majority of ALS patients, the cellular stress response is defective.

The authors correctly state that the current evidence requires revision in the context of appreciating the complexity of the nervous system and the limitations of the neurobiological assays the scientists use to study it.

The authors ask for more research:

  1. Network activity: Assess the activity level of the affected networks, not just excitability.

  2. Individual neurons: Investigate how ALS pathology affects the function of individual neurons, including lower motor neurons and interneurons.

  3. Interneurons: Understand their role and how their activity changes in ALS.

Point 1. looks like we are still in the 1940' with the Nernst and Goldman equations.

Point 2. is about the function of individual neurons. That's weird, people are not made of individual neurons, neuron types are numerous and are not even the sole cell population, and there are many more non-neuronal cells than neurons in the CNS. All these cells type collaborate and compete in what we call "tissue".

Point 3. is weird, ALS strikes a special kind of muscle (skeletal muscles) and nerves (corticospinal). In most cases, the lower motor neurons that connect to these muscles are not themself connected to an interneuron.

What to conclude from this review? I assume the authors are in good faith, but by perpetrating obsolete ideas they slow any progress toward a cure for ALS

The corticospinal system and ALS

- Posted by admin in English

Here is a summary of an educational article that will be of particular interest to people affected by ALS (Lou Gehrig in the USA/Charcot's disease in France).

Essentially the article explains that ALS is a disease specific to certain nerve formations that are absent in most mammals, except certain higher primates (and perhaps other mammals like the Degu). These formations being absent in rats and mice, we wonder what the purpose of preclinical trials on these rodents is. I think this is the main contribution of the article.

There are indeed key differences in the organization and function of the corticospinal system in primates compared to non-primates, such as rodents. enter image description here Cortico-motoneuronal projection is a late evolutionary development that is present only in dexterous primates, such as capuchins, macaques, great apes, and humans, but absent in adult rodents, carnivores, and many others. primates, such as marmosets.

Although tool use is not exclusive to advanced primates and humans with demonstrable cortico-motoneuronal connections, primates exhibit a wide range of tool-making and use behaviors. Why did the direct projection from the cortex to the α motor neuron appear so late in evolution? One possibility is that the cortico-motoneuronal system acts selectively on the motor apparatus of the upper limb to allow relatively independent finger movements. These movements are essential for performing all skilled manual tasks, including key human motor characteristics, such as gestures and tool use.

Corticospinal neurons located in the motor areas of the cerebral neocortex project axons onto the spinal network. The corticospinal system of primates has a wider cortical origin than in other animals and a wide range of fiber diameters, including thick, rapidly conducting axons. Direct cortico-motoneuronal projections from the motor cortex to motor neurons of the arm and hand are a recent evolutionary feature, well developed in dexterous primates and particularly in humans. This system is involved in the control of skilled movements, performed with the splitting of the distal extremities and at low levels of force. During movement, corticospinal neurons are activated in a very different way from “lower” motor neurons, and there is no simple or fixed functional relationship between a so-called “upper” motor neuron and its target lower motor neuron, whereas in other mammals there is an interneuron which makes the junction between an upper motor neuron and a lower motor neuron.

During the development of ALS, there is a selective loss of rapidly conducting corticospinal axons and their synaptic connections, which is reflected in responses to noninvasive cortical stimuli and measures of corticomuscular coherence.

A given muscle can be used in different ways, and one of the key features of the cortico-motoneuronal system is the recruitment of particular, task-specific muscle groups. There is task-specific flexibility between the activity of a cortico-motoneuron and its target motoneurons. This is lost when the cortico-motoneuronal projection is dysfunctional and, as would be expected, there will then be deficits in skill as well as muscle strength.

The well-known weakness and loss of motor units in the hand muscles of ALS patients is more pronounced in the thenar (thumb) muscles than in the hypothenar (little finger) muscles. Although several different factors are known to contribute to lower motor neuron (spinal) dysfunction, these particular changes are due to the greater loss of the cortico-motoneuronal system on the thumb muscles compared to the little finger muscles.

This particular vulnerability of muscle groups heavily used during ALS is not limited to the hand. This includes studies on “split elbow,” “split foot,” and “split ankle.” In all three syndromes, the most profound weakness was seen in muscle groups that, in healthy controls, are known to receive relatively strong cortico-motoneuronal projections.

Along with the corticospinal projection from the cortex to the spinal cord, there is a significant corticobulbar projection to the motor centers of the brainstem, which is essential for actions such as speaking, chewing, and swallowing.

It is important to clarify that the corticospinal system is multifunctional and concerns not only movement but it also has somatosensory, autonomic, and trophic functions. When preparing for and executing the movement, it does not work in isolation, but in concert with other motor systems in the brainstem and spine.

In conclusion, because in rodents, corticospinal projections from the sensorimotor cortex primarily avoid the ventral horn and have limited direct effects on motor control, the pyramidal neurons giving rise to these projections are not considered similar "higher motor neurons." to those of primates, it is therefore not a good model for studying the effects of potential drugs on ALS. A small number of carefully designed studies in higher primates remain needed to advance the understanding and treatment of ALS.

Targeting 14-3-3θ-mediated TDP-43 pathology in mice

- Posted by admin in English

Every day brings its share of scientific articles announcing the imminent arrival of drugs for neurodegenerative diseases.

However, we are unable even to diagnose these diseases with certainty. The diagnosis is made by exclusion and sometimes gives rise to several different diagnoses. We would be better off talking about the spectrum of neurogenerative diseases. The only thing we know for certain is that these diseases are characterized by malformed protein aggregates in inappropriate places in cells.

These diseases are currently differentiated by scientists by the type of protein involved, but in fact, all of these malformed proteins are present to varying degrees in all of these diseases. The recent trend to generalize diagnosis based on molecular markers only recognizes our incompetence and only serves the pharmaceutical industry.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and/or frontotemporal dementia (FTD) are most often characterized by the cytoplasmic deposition of nuclear TAR-binding protein 43 (TDP-43). But this is rarely of a rare and deleterious protein form. Although the cytoplasmic localization of TDP-43 aggregates is commonly associated with ALS/FTD, it is unknown what causes the dysfunction, although different hypotheses have been posed such as cellular stress, for example (but not only) due to to a significant change in metabolism.

In a recent article, scientists from Macquarie University in Australia reported their work concerning the interaction between the proteins 14-3-3θ and TDP-43, which regulates the nuclear-cytoplasmic shuttle.

The 14-3-3θ protein, like many other proteins, is associated with several neurodegenerative diseases.

Similar work was carried out in the past (2016) which consisted of creating a peptide by attaching the M1 section of TDP-43 to a TAT peptide which gives a peptide: YGRKKRRQRRRAQFPGACGL, which repatriates the aggregates poorly localized in the nucleus of the cells.

This work does not seem to have given rise to recent developments in the field of neurodegenerative diseases. In any case, this 2016 work did not explain why these aggregates appeared. They only provided a mechanism to get them back into the cell's nucleus. It is not clear how this would have formed them correctly since this happens in a cellular organ called "endoplasmic reticulum" which is located in the cytoplasm.

In addition, forming proteins requires energy, but we know that the cells of many patients are in a state of "hibernation" called the cellular stress response, with activity reduced to the minimum necessary to survive. Furthermore, any genetic therapy only "infects" a fraction of cells, which reduces its interest. And these genetic therapies are not without side effects.

This new article presents a slightly different mechanism but does not further answer the questions above. The 14-3-3θ protein belongs to a family of proteins called 14-3-3, known to regulate other proteins by binding to them and they play a role in various cellular processes, including signaling, survival, and cell differentiation. This family includes more than 200 members. The authors found that neuronal levels of 14-3-3θ were increased in mouse models of ALS and sporadic FTD with TDP-43 pathology. As we already know, 14-3-3θ is associated with several neurodegenerative diseases. Scientists believe that the interaction of deleterious TDP-43 alleles with the 14-3-3θ protein results in cytoplasmic accumulation, insolubility, phosphorylation, and fragmentation of TDP-43, which resembles the pathological changes caused by these diseases in humans. enter image description here What is interesting is that 14-3-3θ seems to interact preferentially with pathogenic TDP-43 versions but not with the usual version of TDP-43. This suggests that reducing the production (or increasing the degradation) of 14-3-3θ would reduce the production of pathogenic TDP-43. Scientists have therefore sought to reduce the amount of this 14-3-3θ protein in cells through genetic therapy.

The authors designed multiple versions of a peptide they called CTx1000, each version of which is tailored to reduce one of these deleterious forms of TDP-43. This reduction is mediated by degron of pathogenic TDP-43. A degron is a part of a protein that plays an important role in regulating protein degradation rates. In mice that underwent this gene therapy, functional deficits and neurodegeneration decreased, including when they were already symptomatic at the time of treatment. This incidentally matches many studies that, contrary to consensus, show that motor neurons do not die in ALS.

The university's press kit is, as usual, dithyrambic and the authors' statements resounding: "This new research is incredibly promising in slowing the progression of MND and FTD for the vast majority of our patients. I'm extremely hopeful that it will soon be available to our patients at the Macquarie University Hospital MND Clinic." This type of press kit is not aimed at patients and their loved ones, but rather at potential investors.

In conclusion, we can think that just as the therapy proposed in 2016 did not allow the development of a drug eight years later, it will probably be the same for this one, because it does not answer basic questions: Quid patients (the majority) who do not present a mutated form of TDP-43? What causes these protein clumps? Where can cells find the energy to be permanently “reactivated” from cellular stress response so that the therapy can do its work? How can we ensure that all of the targeted cells can receive the therapy, without side effects?

This post is about an interesting hypothesis. Hypotheses abound, yet few a convincing.

Half of patients with Alzheimer's disease, Parkinson's disease, or ALS have insulin resistance. Obesity and diabetes have been linked to neurodegenerative diseases like multiple sclerosis (MS), Alzheimer's (AD), and Parkinson's (PD). This means the cells of their body cannot let the glucose enter them. Glucose is the main energy source as it is converted into ATP. Glucose is for short-term (day) energy needs. Another source of energy is lipids (fat). Lipids are even more dense than glucose energy-wise.

The body needs an enormous amount of energy. With all the lipids in the body of a healthy person, you could charge two Tesla cars! The brain (a part of the CNS) needs 20% of all energy intake.

A new paper argues that cells shift their metabolism from glucose to lipids under stressors. It tells that one notable distinction between glucose and lipid metabolism is in the quantity of oxygen required to generate each ATP molecule. Lipid metabolism needs two times more oxygen than glucose metabolism. The result is two times more damaging ROS (a by-product of metabolism). enter image description here Studies have shown that oxidative stress and endoplasmic reticulum stress are correlated and can lead to protein misfolding (Abramov et al., 2020). Accumulation of misfolded proteins causes cellular damage and mitochondrial dysfunction and is associated with a range of neurodegenerative diseases, including ALS (misfolded SOD1, TDP-43, C9orf72) (McAlary et al., 2020), Parkinson's disease (misfolded α-synuclein) and Alzheimer disease (misfolded Aβ and Tau) (Abramov et al., 2020).

It explains also the accumulation of iron in patients' brains: To transport oxygen the blood cells need iron, and as the glucose in the blood is not absorbed in cells, it induces a change in microbiota.

It's also well known that SCFAs (including butyrate) have a positive effect on neurodegenerative diseases by their action on microbiota. SCFAs help to restore glucose as the preferred energy substrate. Authors say there are other means to restore glucose as the main source of energy.

What to think about this paper? First, some authors belong to a biotech so we can expect they want to promote their drug: Mitometin. Second, this is a review, this is not even a pre-clinical study, yet some of the authors were involved in pre-clinical studies on this topic. Other groups have written on this topic. What to make of this? Acetyl-CoA carboxylase might be of interest as they produce malonyl-CoA which inhibits the CPT1 gene that regulates lipid metabolism. B7 vitamin is known to convert acetyl-CoA to malonyl-CoA for fatty acid synthesis.

Expression of C9orf72 regulates IL-17A signaling in mice blood

- Posted by admin in English

No one knows how to define what ALS is, its diagnosis is made by exclusion. Efforts are underway to define ALS based on molecular markers, but clearly, this would primarily be in the interest of the pharmaceutical industry.

If we do not know how to define what constitutes ALS rather than, for example, extreme cases of myasthenia gravis, it is difficult to find the cause(s).

The hypothesis of infection or poisoning is old, but apart from the case of BMAA, a neurotoxin produced by a cyanobacterium, this type of hypothesis has never been confirmed.

A peripheral hypothesis to that of infection is that of inflammation, either intraCNS or resulting from infiltration across the blood-brain barrier. There are countless studies on this subject but none are compelling.

What exactly does “inflammation” mean? Human immune systems are among the most complex systems in terms of physiology. To summarize, there are two strictly separated areas in our body: The central nervous system and the rest of the body. The CNS immune system is poorly understood. In the rest of the body, we could say that there are two kinds of subsystems, the innate nervous system which is the only one to protect us from our birth until the development of the acquired immune system. It is also the only one to protect us when the acquired immune system atrophies from the age of fifty. But these two systems interfere and the separation is only clear in medical textbooks.

Between these two systems, there is a sort of messaging system comprising many molecules with varied roles, including the famous cytokines.

One of them is called Interleukin-17A (IL-17A). A few studies have linked it to ALS since 2010, but hundreds of molecules have been associated with ALS. enter image description here The paper we are discussing today, like most of them, does not present a major discovery, but it has some interest.

The scientists used a mouse model with a mutation in the C9orf72 ORF that impairs blood cell production. We are far from ALS, except for the C9orf72 ORF which is associated with the majority of cases of familial ALS.

They found, among other things, that this C9orf72 mutation interacts with the immune system by increasing the production of IL-17A and CD80, which is associated with autoimmune diseases such as psoriasis or multiple sclerosis.

Using an IL-17A antibody they were able to improve the condition of the mice. But usually, scientists use hyperboles very extensively. For example, one of the authors does not hesitate to say; "Our research indicates that IL-17A blockade may be quickly repurposed to treat ALS patients to slow down the progression of their disease or possibly stop ALS from ever occurring."

It's very unlikely, but who knows?

What seems surprising about this study and these claims is that the impact is not studied on the CNS immune system. The reasoning is done by analogy ("Patients with C9ORF72-related ALS similarly showed CD80 enrichment in spinal cord microglia."). Reasoning by analogy, although common in scientific publications, should be banned, you can "prove" anything this way.

Please, help us continue to provide valuable information: