Voici un article récent qui fournit des informations intéressantes sur une caractéristique commune à plus de la moitié des des malades de la SLA: L'hypermétabolisme. Il semble paradoxal que les malades de la SLA qui perdent progressivement leurs muscles soient atteint d'hypermétabolisme. Cet article, qui n'est en rien à propos des maladies neurodégénératives, explique celà et plus encore, il fait le lien avec le stress cellulaire qui induit des granules de protéines déformées et mal localisées. Cet article me plaît aussi car il n'assume pas que les processus biologiques n'existent ex-nihilo (au contraire de la quasi-totalité des publications) mais nécessitent de l'énergie et sont en concurrence les uns avec les autres. Enfin le rôle néfaste de l'alcool y est abordé. enter image description here Dans la biochimie de tous les êtres vivants connus, l'ATP fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme. L'essentiel de l'ATP produit par les eucaryotes non photosynthétiques provient de la phosphorylation oxydative au sein des mitochondries.

Les maladies mitochondriales sont causées par des mutations dans le génome mitochondrial ou cellulaire, qui altèrent la phosphorylation oxydative (OxPhos) et la capacité de convertir les substrats alimentaires en ATP. Dans les modèles animaux, les défauts OxPhos déclenchent des réponses transcriptionnelles nucléaires, y compris la réponse intégrée au stress (ISR). Ces voies de réponse au stress impliquent des processus cellulaires fondamentalement exigeants en énergie et augmente la consommation d'énergie au niveau cellulaire et de l'organisme.

Une idée fausse courante est qu'une capacité mitochondriale réduite à oxyder les substrats associée à des niveaux d'activité physique minimaux favoriserait une réponse de conservation de l'énergie, entraînant un bilan énergétique positif et une accumulation de graisse corporelle, conduisant à l'obésité. Cependant, les patients atteints de maladies mitochondriales sont rarement obèses. En fait, les patients atteints d'une maladie modérée à sévère sont en moyenne classés comme ayant un poids insuffisant.

La rareté de l'obésité dans les maladies mitochondriales reste un paradoxe clinique. Cela peut être résolu par la notion contre-intuitive selon laquelle les défauts mitochondriaux d'OxPhos peuvent ne pas diminuer la consommation et les dépenses d'énergie, mais au contraire peuvent augmenter le coût énergétique nécessaire pour maintenir les fonctions physiologiques de base.

Au sein des cellules, les coûts métaboliques proviennent principalement des processus de transcription/traduction (~60 % des besoins énergétiques totaux), du maintien de l'équilibre ionique, ainsi que de la biogenèse et de la dégradation des organelles, qui comprend le renouvellement mitochondrial. Par conséquent, la biogenèse mitochondriale entraîne un coût énergétique important en raison de l'important protéome mitochondrial19.

Une analyse de la dépense énergétique au repos (REE) dans des modèles animaux présentant des défauts OxPhos mitochondriaux indique que la dépense énergétique au repos est probablement élevée de 15 à 85 %.

Par conséquent, les auteurs ont estimé que les patients présentant de graves défauts OxPhos présenteraient de la même manière une efficacité métabolique altérée et une dépense énergétique au repos accrue, un état connu sous le nom d'hypermétabolisme. D'autres causes de défauts OxPhos, y compris des mutations dans les gènes nucléaires codant pour des facteurs d'assemblage de la chaîne respiratoire comme SURF127, qui provoquent des maladies et réduisent la durée de vie chez l'homme, pourraient également déclencher un hypermétabolisme.

Existe-t-il un lien de causalité entre l'hypermétabolisme et la durée de vie chez l'homme ? Chez les individus en bonne santé, un dépense énergétique au repos (REE) élevé ou un hypermétabolisme mesuré par calorimétrie indirecte (consommation d'oxygène, VO2) prédit un déclin physiologique lié à l'âge plus rapide et prédit indépendamment une mortalité de 25 à 53 % plus élevée au cours des 20 à 40 années suivantes.

Mécaniquement, de multiples processus se disputent des ressources énergétiques limitées au sein des cellules, ainsi qu'au sein des organismes, en particulier dans des conditions d'énergie restreinte. Certaines opérations cellulaires sont prioritaires sur d'autres. En conséquence, le coût énergétique des réponses au stress et leur augmentation associée de la transcription/traduction peuvent inhiber la croissance et la division cellulaire, voire déclencher une sénescence prématurée. Récemment, il a été rapporté qu'une activation excessive de l'ISR inhibe à elle seule la croissance de la population cellulaire. Ainsi, l'activation de l'ISR induite par OxPhos et l'hypermétabolisme qui en résulte pourraient freiner la croissance et/ou provoquer une mort prématurée en forçant un compromis énergétique entre les réponses au stress et les voies de croissance/survie.

En simplifiant le processus serait le suivant : (i) les défauts génétiques mitochondriaux d'OxPhos déclenchent des ISR, (ii) les cellules fonctionnent sous des contraintes énergétiques où la priorisation des réponses au stress et des coûts de transcription/traduction peuvent précipiter la sénescence, (iii) une diminution de l'efficacité métabolique prédit une durée de vie plus courte chez l'homme et d'autres animaux

Les auteurs ont d'abord testé cette hypothèse en analysant à nouveau les données de plusieurs cohortes cliniques de maladies mitochondriales primaires avec des évaluations directes et indirectes de la dépense énergétique et de la durée de vie, puis via des études longitudinales in vitro sur des fibroblastes primaires humains et dérivés de patients. Ils ont développé deux systèmes modèles cellulaires qui montrent que les défauts génétiques et pharmacologiques mitochondriaux d'OxPhos déclenchent un hypermétabolisme marqué d'une manière cellulaire autonome. Malgré le mode d'action divergent des modèles SURF1 et Oligo, ainsi que certaines réponses moléculaires divergentes, les deux modèles convergent sur le même phénotype hypermétabolique

Tout d'abord, les auteurs ont observé que le marqueur de maladie mitochondriale GDF15 était largement indétectable dans les milieux de jeunes fibroblastes sains, mais augmentait progressivement tout au long de la vie cellulaire. Cette découverte récapitule l'augmentation liée à l'âge du GDF15 chez l'homme, le GDF15 extracellulaire avait tendance à être élevé dans les deux modèles de défauts d'OxPhos.

Deuxièmement, les auteurs ont observé que le dysfonctionnement d'OxPhos dû aux mutations SURF1 et, dans une moindre mesure, au traitement Oligo, provoquaient tous deux une instabilité secondaire du génome mitochondrial. L'instabilité du génome mitochondrial était associée à l'accumulation variable de délétions du génome mitochondrial tout au long de la vie cellulaire, et non à cause de mutations ponctuelles. enter image description here Troisièmement, les défauts mitochondriaux d'OxPhos ont considérablement augmenté le taux d'érosion des télomères par division cellulaire, malgré la régulation adaptative de la transcription des composants du complexe de protection des télomères. Une étude sur le muscle squelettique d'enfants présentant de fortes mutations hétéroplasmiques du génome mitochondrial a également rapporté des télomères excessivement courts, d'une longueur similaire aux télomères de témoins sains de 80 ans. Le compromis énergétique ou la « compétition » entre la traduction et la croissance pourrait expliquer pourquoi les cellules déficientes en OxPhos, qui doivent dépenser une grande partie de leur budget énergétique pour réguler à la hausse la transcription/traduction et la sécrétion, se développent également plus lentement. La réplication de l'ADN est également contrainte énergétiquement et se situe notamment au bas d'une hiérarchie de processus énergivores où les processus vitaux, c'est-à-dire que dans une situation où l'énergie est limitée, l'équilibre ionique et la traduction sont prioritaires sur la division et la réplication de l'ADN.

Quatrièmement, leurs ensembles de données longitudinaux RNASeq et DNAm révèlent des recalibrages conservés impliquant des voies de développement et de traduction, ainsi que la communication cellule-cellule, avec des défauts OxPhos et un hypermétabolisme. Le développement neuronal, la signalisation cellulaire, la morphogenèse, le cycle cellulaire et le métabolisme étaient les processus prédominants altérés dans les maladies liées à SURF1. L'induction de ces voies énergétiquement exigeantes qui limitent la croissance au niveau cellulaire et éventuellement au niveau de l'organisme, pourrait aider à expliquer pourquoi une caractéristique majeure des troubles mitochondriaux pédiatriques (y compris leurs donneurs SURF1) est un retard de développement neurologique, et aussi pourquoi les patients adultes présentent couramment petite taille.

Ainsi, l'organisme soumis à un stress métabolique n'initie pas un état hypométabolique d'économie d'énergie avec une activité de signalisation réduite, mais active à la place des réponses de stress énergivores (ISR), qui doivent détourner et consommer des ressources énergétiques, forçant ainsi un compromis apparent avec d'autres processus tels que la croissance. et les voies de longévité.

L'ATP peut être produit par un certain nombre de processus cellulaires distincts; les trois voies principales chez les eucaryotes sont la glycolyse, le cycle de l'acide citrique/phosphorylation oxydative et la bêta-oxydation. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie. Les défauts OxPhos dans les fibroblastes ont déclenché une évolution vers la production d'ATP glycolytique. Le déplacement glycolytique est cohérent avec le déplacement physiologique de l'oxydation du substrat des lipides/acides aminés vers les glucides. Cela pourrait s'expliquer sur la base des contraintes énergétiques et de l'efficacité protéomique, puisque le coût protéomique d'OxPhos est au moins le double de celui de la fermentation glycolytique. Ainsi, les cellules peuvent "choisir" de détourner le flux métabolique vers la glycolyse même lorsque OxPhos est au moins partiellement fonctionnel, comme dans le cancer, en raison des contraintes énergétiques intracellulaires croissantes induites par l'hypermétabolisme.

L'alcool peut provoquer un hypermétabolisme chez les individus en bonne santé, augmentant les dépense énergétique au repos (REE) du corps entier jusqu'à 16 % et inhibant l'oxydation des lipides de 31 à 36 %. L'alcool peut donc aggraver un hypermétabolisme préexistant, imposant ainsi des contraintes énergétiques supplémentaires sur les fonctions cellulaires ou physiologiques vitales.

L'hypermétabolisme chronique pourrait, en partie, expliquer pourquoi les infections peuvent déclencher des exacerbations cliniques. Le coût métabolique de l'activation immunitaire contre les infections virales et bactériennes est élevé et la production de cytokines dans les leucocytes humains est sous régulation mitochondriale. Ainsi, l'immunité doit donc concurrencer les autres systèmes de maintenance de l'hôte. Nous supposons que dans les maladies mitochondriales, parce que les ressources énergétiques limitées sont consommées à un rythme plus élevé que la normale en raison de l'hypermétabolisme systémique, les patients peuvent manquer de la réserve énergétique nécessaire pour maintenir les organes vitaux tout en développant des réponses immunitaires adéquates.

Une question ouverte majeure concerne l'origine et la possibilité de modifier les voies de signalisation et les processus cellulaires qui sous-tendent l'hypermétabolisme dans les cellules et les humains déficients en OxPhos. Plutôt que de poursuivre une seule explication potentielle, les auteurs ont tenté ici de phénotyper profondément les deux modèles cellulaires d'hypermétabolisme et de produire un ensemble de données de base couvrant plusieurs processus et voies clés précédemment impliqués dans la pathogenèse des défauts d'OxPhos chez les humains et les modèles animaux. Leur ensemble de données fournit donc une base qui peut être utilisée comme ressource pour développer des expériences mécanistes ciblées pour (i) déterminer l'origine et la possibilité de modification de l'hypermétabolisme dans le contexte des défauts OxPhos in vitro et in vivo, et (ii) résoudre le mécanisme(s) reliant l'hypermétabolisme à la biologie du vieillissement humain.

En conclusion, ces données translationnelles fournissent donc une base pour rationaliser certaines caractéristiques cliniques inexpliquées des maladies mitochondriales et suggèrent que les compromis énergétiques intracellulaires et systémiques (plutôt que le déficit en ATP) peuvent contribuer à la pathogenèse des maladies mitochondriales. Le cadre explicatif proposé de l'hypermétabolisme cellulaire et physiologique appelle des études bien contrôlées pour mieux comprendre dans quelle mesure l'hypermétabolisme est un spectateur ou un signe avant-coureur de la morbidité et de la mortalité précoce chez les patients atteints de maladies mitochondriales. Leurs résultats translationnels mettent en évidence la nécessité de partenariats collaboratifs qui relient les aspects cellulaires, cliniques et signalés par les patients des maladies mitochondriales et du vieillissement. J'y ajouterais les patients atteints de maladies neurodégénaratives.

When patients carry out clinical trials

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Here is a somewhat strange and moving story about smart and desperate people.

A few days ago a company, Neuvivo, published an article about their drug for ALS. Neuvivo researchers studied combined data from failed phase 2a (NCT01281631) and phase 2b (NCT02794857) trials of NP001. They found that NP001 slowed disease progression in a group of patients between the ages of 40 and 65, with high levels of inflammation at the start of their study.

NP0001 has been a known name for a long time in the field of drugs to fight ALS. A quite similar drug is WF-10.

Neuvivo actually looks a lot like the defunct Neuraltus company. Neuraltus was created in 2009 by Ari Azhir, now CEO of Neuvivo, and Michael McGrath, now Chief Scientific Officer of Neuvivo. Neuraltus ceased operations in 2019, after disappointing data from the phase 2 trials cited above, of NP0001.

NP0001 is similar to sodium chlorite, a common disinfectant which is promoted as a cure-all by a number of quacks, but this story is about an attempt by ALS patients to replicate this drug, design and conduct their own clinical trial.

Beginning in September 2011, some of those diagnosed with this fatal disease began researching published literature on NP0001, they communicated on the ALS Therapy Development Institute forum.

First patient effort in 2008

On this forum, this was not the first patient effort to study a potential therapy for ALS. One remarkable effort took place in 2008 following a promising phase 1 trial in Italy for treating the disease with lithium carbonate. The study of 44 patients suggested that lithium significantly slowed disease progression and none of the 16 lithium-treated participants died during the 15 months of the study. ALS patient discussion forums then began to discuss this result, as they do with every clinical trial and also the possibility of taking lithium.

It could be years before lithium was approved as a treatment for ALS, but the drug was already marketed for bipolar disorder, so it was not difficult for these patients to obtain it.

Some 350 ALS patients have therefore started trying lithium to treat their symptoms. An ALS patient posted a Google Docs spreadsheet to track self-reported ALSFRS-R scores. And Karen Felzer, a research scientist with the US Geological Survey's earthquake hazard team whose father had ALS, set up a website to host the project.

Felzer, who had a background in statistics, looked at patient outcomes at 3 and 6 months. Unfortunately both times she found no evidence that lithium slowed progression. So in November 2008, when Felzer published its second report on the project's website, most of the patients participating in the forum stopped taking the lithium.

In 2001, patients want to replicate a clinical trial

In September 2011, based on published papers and patents, ALS patients, such as Olly or HappyPhysicist on als.net forum conclude that the active ingredient in NP001 is sodium chlorite, a chemical used primarily to bleach paper pulp or to disinfect the water.

Some then buy the precursor to NP001, WF10, which was known to contain just over 50% sodium chlorite and could be ordered in Thailand, where the drug had been approved for the treatment of autoimmune consequences of cancer radiation.

But for many, the $12,000 cost for a one-year supply was prohibitive. Sodium chlorite, on the other hand, could be purchased from online suppliers for only $50 per liter, or 15 years at the dosage indicated in the patients' documented protocol.

Patients contacted the inventors of the drugs and talked to their doctors and to each other about the risks and the proper dosage.

Tom P..., Silverfox on the forum, who does not have ALS, posted on the forum information on the purity of chlorite solutions available for purchase, dilution and mixing, and the behavior of the chemical. More than a year and 1,000 forum posts later, twenty ALS patients decide that ingesting sodium chlorite was worth it.

This was not welcomed by some scientists of the domain. Organizing ALS clinical trials is not easy, there are few patients with ALS and due to the rapid deterioration (sometimes within a few months) and the risk of being assigned to the placebo group, patients could be more likely to get this drug on their own, to make sure they get the active compound.

Official ALS clinical trials already suffer from this patient shortage. With a small group of patients, and especially in the case of a heterogeneous disease like ALS, there is an imprecise measure of the rate of decline, therefore of the effectiveness of the drug being tested.

Additionally, self-reported data can include countless biases. Desperate patients are indeed likely to perceive an improvement where there is none.

Furthermore, the patients who choose to participate in such DIY experiments do not necessarily represent the entire ALS population. For example, patients who resort to self-experimentation must be able to read scientific articles, understand the intricacies of dosage and benefit from medical supervision, which is not the case for all patients.

On August 15, 2011, after his sixth dose of sodium chlorite, Eric Valor recorded his first positive effect.

"Apparently clearer speech," he wrote in his blog. Others have noted similar improvements. Excitement was sparked on the group's forum when one of the most pessimistic patients, Ron Schaffer, reported slight improvements in his energy levels.

In September, Valor, using only his right eye, completed construction of the project's website where those taking sodium chlorite could post their results.

First doubts

However in January 2012 the first doubts appear. HappyPhysicist writes on PatientLikeme; “It has now been 8 weeks since my last infusion. Over the past 4 weeks I have noticed a significant decline in my condition. My speech is considerably worse and my left leg is showing signs of weakness to the point that my gait has changed and I feel a little off balance. My swallowing is also worse. I now have to sip water to avoid choking and find that I have difficulty swallowing food, even choking on food on occasion. I feel like my progress has now picked up where it left off just before starting the NP001. infusions.”

In mid-July 2012, active patients on the als.net forum received an email from Jennifer Askt, editor of The Scientist magazine, about an article she had written about the CSO DIY trial and saying that she intended to write a book. She mentions that she is in contact with Eric Valor (ENV), Happy Physicist and Persevering in relation to the book. The Economist also publishes an article.

The common goal and the extremely disabling and deadly disease did not prevent doubts, ego disputes and other quibbles. Only a third and then four patients initially seem to have obtained beneficial effects from ingesting sodium chlorite, but years later only one patient will make this claim.

There is also what has been called by Ron Schaffer the "chlorite rage" People with ALS often have little patience, are harsh with others, including their caregivers. Chlorite makes it ten times worse. Some patients thought it might have something to do with frontotemporal dementia (FTD).

A regular forum participant, Ollie, remarks: "This disease is not static - once you initially alter the immune response, say with OSC (Oral Sodium Chlorite), any treatment has less and less effect as the system immune changes. There will come a time when taking a substance that worked in the beginning no longer has any value or may even block other repair pathways. Then, as the disease does not stop but progresses more slowly, other biological pathways become more important - the type of cascade action has changed. Any pharmacological intervention, if it does anything, will alter the disease state, and in doing so, the dosage rate becomes less effective over time, which means that as your system changes, you should have need fewer OSC. If this does not cure the disease, then the intervention strategy should change depending on the state of the disease and this change in dosage levels of the substance should be based on the rate of disease over time. "

Commentators like Nemesis doubted the benefits of NP001. He believed that NP001 only worked for ALS patients whose neuro-inflammatory component was stronger than the neurodegenerative component. For him, the problem is that it is difficult in advance whether you are a category A or B patient.

Disturbingly, the inventors of NP001 say sodium chlorite taken orally shouldn't work at all because the chemical will quickly be converted to chlorine dioxide, which is not only ineffective at suppressing macrophages, but could even be toxic. Indeed, a report published by PatientsLikeMe investigators last October on figshare.com found that "sodium chlorite has a potentially negative effect; we are over 80% confident that it worsens the rate of patient progression ."

SilverFox had warned forum attendees: “You must first realize that chlorite is a free radical. It can cause oxidative stress to the body. The body runs on oxidation, so it is able to handle oxidative stress to some degree. However, when you pass this point, you can do damage."

Frank Provost, who had participated in one of the clinical trials, said: "I felt a significant burn from NP001 at the injection site. I can only imagine how much damage would be caused if taken by orally at the dose required to be effective against ALS."

Since the work on WF-10 in 2001, it has been known that the reaction of chlorite with hemoproteins is a central step in the process of drug activation. The mode of administration therefore seems to be imperatively intravenously, while the patients of the als.net forum ingest sodium chlorite orally.

Similarly, Silverfox believed that since the pH of sodium chlorite is between 8 and 12, when injected into the blood there is an adverse reaction. WF10 had this flaw. For him, Neuraltus lowered the pH to be much closer to normal blood pH and far fewer side effects.

The mechanism evoked for WF-10 and NP000 involves a conversion of chlorite mainly to chloramine taurine which is a long-lived molecule with immunomodulatory properties. For example, chloramine taurine inhibits the generation of macrophage inflammatory mediators such as nitric oxide, prostaglandin E2 (PGE2), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), and interleukin-6 (IL-6) .

Aftermath

In the end, it turns out that only Ron Schaffer seems to have benefited from this DIY trial of sodium chlorite because his disease did not seem to have progressed afterwards. The next years he remained the sympathetic but pessimistic patient described above and passed away on September 22, 2022. He said the drug benefited him because unlike the other testers, he wanted to take an undiluted dose. He also said that only the dose initially administered had been beneficial, subsequent doses had brought him nothing.

These years were not easy, Ron remained an ALS patient almost paralyzed. Impossible to turn over in bed, to swallow without choking, no modesty possible. Yet he had a fierce sense of humor.

Quand les malades font des essais cliniques

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Voiçi une histoire un peu étrange. Il y a quelques jours une société, Neuvivo, a publié un article sur leur médicament, NP0001, contre la SLA. Les chercheurs de Neuvivo ont étudié les données combinées d’anciens essais de phase 2a (NCT01281631) et de phase 2b (NCT02794857) qui d’après eux, ont montré que le NP001 ralentissait la progression de la maladie dans un groupe de patients âgés de 40 à 65 ans, présentant des niveaux élevés d'inflammation au début de leur étude.

NP0001 est un nom connu depuis une quinzaine d’années dans le domaine des médicament pour lutter contre la SLA. Un médicament similaire est WF-10.

Neuvivo est en fait la résurrection de la société Neuraltus. Neuraltus a été créé en 2009 par Ari Azhir, aujourd'hui PDG de Neuvivo, et Michael McGrath, directeur scientifique de Neuvivo. Neuraltus a cessé ses activitées en 2019, après des données décevantes les essais de phase 2 cités plus haut, de NP0001.

NP0001 est également associé à au moins deux controverses, l’une parce qu’essentiellement c’est du chlorite de sodium, un désinfectant courant et qu’un certain nombre de charlatans promotent comme remède universel.

L’autre controverse concerne une tentative par des malades de la SLA de reproduire ce médicament.

A partir de septembre 2011, certaines des personnes diagnostiquées avec cette maladie mortelle ont commencé rechercher la littérature publiée sur NP0001, elles communiquaient sur le forum de l’ALS Therapy Development Institute.

Premier effort de patients en 2008

Sur ce forum, le premier effort de patients pour étudier une thérapie potentielle de la SLA, avait eu lieu en 2008 à la suite d'un essai prometteur de phase 1 en Italie pour le traitement de la maladie avec du carbonate de lithium. L'étude de 44 patients a suggéré que le lithium ralentissait considérablement la progression de la maladie et aucun des 16 participants traités au lithium n'était décédé au cours des 15 mois de l’étude. Les forums de discussion des patients SLA ont alors commencé à discuter de ce résultat, comme ils le font de chaque essai clinique et aussi de la possibilité de prendre du lithium.

Comme il pouvait s'écouler des années avant que le lithium ne soit approuvé comme traitement de la SLA, mais que le médicament était déjà commercialisé pour le trouble bipolaire, il n'était pas difficile pour ces patients de s’en procurer.

Quelque 350 patients atteints de SLA ont donc commencé à essayer le lithium pour traiter leurs symptômes. Un patient SLA a publié une feuille de calcul Google Docs pour suivre les scores ALSFRS-R autodéclarés. Et Karen Felzer, une chercheuse scientifique de l'équipe des risques sismiques de l'US Geological Survey dont le père était atteint de la SLA, a créé un site Web pour héberger le projet.

Felzer, qui avait une formation en statistiques a examiné les résultats des patients à 3 et 6 mois. Les deux fois, elle n'a trouvé aucune preuve que le lithium ralentissait la progression. Aussi en novembre 2008, alors que Felzer publiait son deuxième rapport sur le site Web du projet, la plupart des patients participant au forum,avaient cessé de prendre le médicament.

En 2001, des patients veulent répliquer un essai clinique

En septembre 2011, sur la base d'articles et de brevets publiés, des patients de la SLA, comme Olly ou HappyPhysicist concluent que l'ingrédient actif du NP001 est le chlorite de sodium, un produit chimique utilisé principalement pour blanchir la pâte à papier ou pour désinfecter l'eau.

Certains achetent alors le précurseur de NP001, WF10, qui était connu pour contenir un peu plus de 50% de chlorite de sodium et pouvait être commandé en Thaïlande, où ce médicament avait été approuvé pour le traitement des conséquences auto-immunes des radiations cancéreuses.

Mais pour beaucoup, le coût de 12 000 $ pour un approvisionnement d'un an était prohibitif. Le chlorite de sodium, en revanche, pourrait être acheté auprès de fournisseurs en ligne pour seulement 50 $ par litre, soit 15 ans à la posologie indiquée dans le protocole documenté des patients.

Les patients ont contacté les inventeurs des médicaments et ont parlé à leurs médecins et entre eux des risques et du dosage approprié. Tom Poast, Silverfox sur le forum, qui n'est pas atteint de la SLA, était intervenu sur le forum als.net avec des informations sur la pureté des solutions de chlorite disponibles à l'achat, la dilution et le mélange, et le comportement du produit chimique. Plus d'un an et 1 000 messages sur le forum plus tard, une vingtaine de patients SLA décident que l'ingestion de chlorite de sodium valait le coup.

Organiser des essais cliniques de la SLA n’est pas facile, il y a peu de patients atteints de la SLA et en raison de la dégradation rapide (parfois en quelques mois) et du risque d'être assignés au groupe placebo, les patients pourraient être plus enclins à obtenir ce médicament par eux-mêmes, afin de s'assurer qu'ils obtiennent le composé actif.

Les essais cliniques de la SLA souffrent déjà de ce manque de patient, avec un petit groupe de patients, et surtout dans le cas d’une maladie hétérogène comme la SLA dont la présentation varie grandement d’un patient à l’autre, et aussi au cours du temps, il y a une mesure imprécise du taux de déclin, donc de l’efficacité du médicament testé.

De plus les données autodéclarées peuvent inclure d'innombrables biais. Les patients désespérés sont en effet susceptibles de percevoir une amélioration là où il n'y en a pas.

Par ailleurs, les patients qui choisissent de participer à de telles expériences ne représentent pas nécessairement l'ensemble de la population SLA. Par exemple, les patients qui ont recours à l'auto-expérimentation doivent être capable de lire les articles scientifiques, comprendre les subtilitées du dosage et bénéficier d’une supervision médicale, ce qui n’est pas le cas de tous les malades.

Le 15 août 2011, après sa sixième dose de chlorite de sodium, Eric Valor enregistre son premier effet positif.

"Discours apparemment plus clair", a-t-il écrit dans son blog. D'autres ont noté des améliorations similaires. L'excitation a été suscitée sur le forum du groupe lorsque l'un des patients les plus pessimistes, Ron Schaffer, signale de légères améliorations de son niveau d'énergie.

"Aucun placebo n'est nécessaire", plaisante alors un commentateur - "si à la fin Ron dit que le truc fonctionne, c'est un niveau de confiance de 99,9% avec N = 1." En septembre, Valor, n'utilisant que son œil droit, a terminé la construction du site Web du projet où ceux qui prenaient du chlorite de sodium pouvaient publier leurs résultats. https://sites.google.com/site/alschlorite/documents

Premiers doutes

Cependant en Janvier 2012 les premiers doutes apparaissent. HappyPhysicist écrit sur PatientLikeme ; « Cela fait maintenant 8 semaines depuis ma dernière perfusion. Au cours des 4 dernières semaines, j'ai remarqué une baisse significative de mon état. Mon élocution est considérablement moins bonne et ma jambe gauche montre des signes de faiblesse au point que ma démarche a changé et que je me sens un peu déséquilibré. Ma déglutition est également pire. Je dois maintenant boire de l'eau à petites gorgées pour éviter de m'étouffer et je constate que j'ai de la difficulté à avaler de la nourriture, voire à m'étouffer avec de la nourriture à l'occasion. J'ai l'impression que ma progression a maintenant repris là où elle s'était arrêtée juste avant de commencer les perfusions de NP001. ».

À la mi-juillet 2012, des patients actifs du forum als.net reçoivent un e-mail de Jennifer Askt, rédactrice en chef du magazine The Scientist, au sujet d'un article qu'elle avait écrit sur l'essai OSC DIY et disant qu'elle avait l'intention d'écrire un livre. Elle mentionne qu'elle est en contact avec Eric Valor (ENV), Happy Physicist and Persevering en rapport avec le livre. The economist publie aussi un article.

Le but commun et la maladie extrêmement handicapante et mortelle n’a pas empêché les doutes, les querelles d’égos et autres chicaneries. Seuls un tiers, puis quatre patients semblent initialement avoir obtenu des effets bénéfiques de l’ingestion de chlorite de sodium, mais des années plus tard seul un patient fera cette revendication.

Il y a aussi ce qui a été appelé par Ron la "rage de la chlorite" Les personnes atteintes de SLA ont souvent peu de patience, sont dure avec les autres, y compris leurs soignants. La chlorite rend cela dix fois pire. Certains patients pensaient que cela pouvait avoir un lien avec la démence fronto-temporale (FTD).

Un participant assidu au forum, Ollie, remarque : « Cette maladie n'est pas statique - une fois que vous avez initialement modifié la réponse immunitaire, disons avec OSC, tout traitement a de moins en moins d'effet à mesure que le système immunitaire change. Il viendra un moment où la prise d'une substance qui a fonctionné au début, n'a plus aucune valeur ou peut même bloquer d'autres voies de réparation. Ensuite, à mesure que la maladie ne s'arrête pas mais progresse plus lentement, d'autres voies biologiques deviennent plus importantes - le type d'action en cascade a changé. Toute intervention pharmacologique, si elle fait quoi que ce soit, modifiera l'état de la maladie et, ce faisant, le taux de dosage devient moins efficace avec le temps, ce qui signifie que, à mesure que votre système change, vous devriez avoir besoin de moins d'OSC. Si cela ne guérit pas la maladie, comme dans la SLA, alors la stratégie d'intervention doit changer en fonction de l'état de la maladie et ce changement des niveaux de dosage de la substance doit être basé sur le taux de maladie au fil du temps. »

Des commentateurs comme Némésis doutent des bienfaits de NP001. Il pensait que NP001 fonctionnait seulement pour les patients SLA dont la composante neuro-inflammatoire était plus forte que la composante neurodégénérative. Pour lui, le problème est qu'il est difficile de dire à l'avance si vous êtes un patient de catégorie A ou B.

De manière troublante, les inventeurs de NP001 disent que le chlorite de sodium pris par voie orale ne devrait pas fonctionner du tout car le produit chimique sera rapidement converti en dioxyde de chlore, qui est non seulement inefficace pour réprimer les macrophages, mais pourrait même être toxique. En effet, un rapport publié par les enquêteurs de PatientsLikeMe en octobre dernier sur figshare.com a révélé que "le chlorite de sodium a un effet potentiellement négatif ; nous sommes convaincus à plus de 80 % que cela aggrave le taux de progression des patients."

SilverFox (Tom Poast) avait pourtant prévenu les participants du forum : « Vous devez d'abord réaliser que le chlorite est un radical libre. Il peut provoquer un stress oxydatif pour le corps. Le corps fonctionne à l'oxydation, il est donc capable de gérer le stress oxydatif jusqu'à un certain point. Cependant, lorsque vous dépassez ce point, vous pouvez faire des dégâts. »

Frank Provost, qui avait participé à l’un des essais cliniques, racontait : "J'ai ressenti une brûlure importante de NP001 au site d'injection. Je ne peux qu'imaginer combien de dégâts seraient causés s'ils étaient pris par voie orale à la dose nécessaire pour être efficaces contre la SLA."

Depuis les travaux sur WF-10 en 2001, on sait que la réaction du chlorite avec les hémoprotéines est une étape centrale du processus d'activation du médicament. Le mode d’administration semble donc être impérativement par voie intraveineuse, alors que les patients du forum als.net ingère le chlorite de sodium par voie orale.

De façon similaire, Silverfox pensait que comme le pH du chlorite de sodium se situe entre 8 et 12, lorsqu'il est injecté dans le sang, il y a une réaction indésirable. WF10 avait ce défaut. Pour lui, Neuraltus réduisait le pH pour être beaucoup plus proche du pH sanguin normal et beaucoup moins d'effets secondaires.

Le mécanisme évoqué pour WF-10 et NP000 implique une conversion du chlorite principalement en taurine chloramine qui est une molécule à longue durée de vie dotée de propriétés immunomodulatrices. Par exemple, la taurine chloramine inhibe la génération de médiateurs inflammatoires des macrophages tels que l'oxyde nitrique, la prostaglandine E2 (PGE2), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-6 (IL-6).

Au final, il s’avère que seul Ron Schaffer semble avoir bénéficié de cet essai du chlorite de sodium car sa maladie ne semblait pas avoir progressé par la suite. Il est resté le patient sympathique mais pessimiste décrit plus haut et s’est éteint le 22 septembre 2022. Il disait que le médicament lui avait bénéficié car contrairement aux autres testeurs, il avait voulu prendre une dose unique, non diluée. Il disait aussi que seule la dose administrée initialement avait été bénéfique, les essais ultérieurs ne lui avaient rien apportés. Ces années n’ont pourtant pas été facile, Ron est resté un malade de la SLA quasiment paralysé. Impossible de se retourner dans son lit, d'avaler sans s'étouffer, aucune pudeur n’est possible. Il avait un humour féroce.

Since a long time there are competing hypotheses about ALS, does it start in the brain as a majority of scientists think, or does it start in a distal way as some talented scientists suggest?

Magnetic resonance imaging of the brain and cervical spinal cord is often performed in diagnostic evaluation of suspected motor neuron disease/amyotrophic lateral sclerosis. enter image description here Anatomist90 via Wikipedia

Analysis of MRI-derived tissue damage metrics in a common domain facilitates group-level inferences on pathophysiology.

This approach was applied to address competing hypotheses of directionality of neurodegeneration, whether anterograde, cranio-caudal dying-forward from precentral gyrus (posterior frontal lobe of the brain) toward the cervical spinal cord, or dying-back with the disease progressing in the other direction.

In this cross-sectional study, MRI was performed on 75 Motor neuron disease patients and 13 healthy controls. MRI scans were reviewed by a consultant neuroradiologist to exclude significant confounding pathology.

Precentral gyral thickness was estimated from volumetric T1-weighted images using FreeSurfer, corticospinal tract fractional anisotropy from diffusion tensor imaging using FSL, and cross-sectional cervical cord area between C1-C8 levels using Spinal Cord Toolbox.

To analyse these multimodal data within a common domain, individual parameter estimates representing tissue damage at each corticospinal tract level were first converted to z-scores, referenced to healthy control norms.

Mixed-effects linear regression models were then fitted to these z-scores, with gradients hypothesized to represent directionality of neurodegeneration.

The results are a bit confusing, it seems that from C5, there is a forward propagation toward lower cervical vertebras, while above C1 there is a backward propagation toward precentral gyrus! enter image description here

A major limitation of this study is that they only studied the brain and the upper part of the spinal cord. Upper motor neurons have their body in the motor area and extend to the junction with lower motor neurons (with eventually inter-neurons in between). The lowest corticospinal nerve they studied C8, contributes to the motor innervation of many of the muscles in the trunk and upper limb. Its primary function is the flexion of the fingers. So this study would be conclusive only if all patients had a bulbar pathology, yet only 17 patients on 75 had a bulbar onset.

Read the original article on Pubmed

I dislike publishing about CRISPR technology or about ALS mice models yet the results in this article, if replicated, are amazing. It means that for 5% of ALS patients, there is an hope that a future drug might extend their survival by more than 12 years!

Although CRISPR-based gene-editing technology has received unreasonable hype, it represents a promising approach to providing genetic therapies for inherited disorders, including amyotrophic lateral sclerosis.

Toxic gain-of-function superoxide dismutase 1 (SOD1) mutations are responsible for approximatively 20% of familial Amyotrophic Lateral Sclerosis cases. This means 5% of all ALS cases.

Current clinical strategies to treat SOD1-Amyotrophic Lateral Sclerosis are designed to lower SOD1 levels, notably throught the use of ASOs. On October 17, 2021, a presentation of the phase 3 VALOR study indicating that Biogen's Tofersen did not demonstrate statistical significance in the primary measure of disease progression.

On June 3, 2022, additional 12-month open label extension data was presented, demonstrating a some positive effect for participants who received Tofersen early in their disease.

In this new publication, authors from Biogen used an AAV-gene therapy to deliver CRISPR guide RNAs designed to disrupt the human SOD1 transgene in SOD1 mice (huSOD1). Those transgenic mice express the human SOD1 gene, not the murine gene, so their disease is closer to the human disease than in other SOD1 mice models.

This intrathecal injection into neonatal huSOD1 mice caused robust and sustained mutant huSOD1 protein reduction in the cortex and spinal cord, and restored motor function.

Neonatal treatment also reduced spinal motor neuron loss, denervation at neuromuscular junction and muscle atrophy, diminished axonal damage and preserved compound muscle action potential throughout the lifespan of treated mice. SOD1 treated mice achieved significant disease-free survival, extending lifespan by more than 110 days. 110 days for a mice that can live 2 years is equivalent to 12 years for humans!

Yet this is not realistic for human patients, as even if we can detect patients at risk at neonatal stage, most of them will not develop ALS, and furthermore reducing their SOD1 level means they will be susceptible to the very diseases that this therapy tries to attenuate.

Importantly, a one-time intrathecal or intravenous injection of this therapy, immediately before symptom onset, also extended lifespan by at least 170 days.

The authors' approach also uncovered key parameters that resulted in improved efficacy compared to similar approaches and can also serve to accelerate drug target validation.

One question I have is why these technologies are not used to convert the mutated SOD1 gene into the normal wild-type SOD1 gene. This is important because living with reduced levels of SOD1 puts the patient at risk for neurodegeneration!

Let's hope this will lead to a full drug development program at Biogen. Yet there will be internal competition with the team in charge of Torfersen.

Read the original article on Pubmed

A strange post by Alsnewstoday

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On the 14th November Alsnewstoday published a bizarre story about a person who supposedly healed from ALS with an unspecified regimen at Lifestyle Healing Institute.

There is no scientific publication about this case even if the post tells a scientific publication may be written in the future with Florida Gulf Coast University. Yet a quick search on Pubmed shows no publication on ALS in this small university, so FGCU may not have someone working on this disease.

Lifestyle Healing Institute is not a medical institute, it is unclear what is the scientific basis behind this "institute". They claim to have a "patended" method, yet a search in patent database does not return anything with Lifestyle Healing Institute as assignee.

It is possible there are some revert cases of ALS. I once discuss with someone who told they were able to revert the "pre-ALS" case of their father mostly by changing his diet. Another person told on a forum they reverted their case simply by becoming obese and when later they decided to thin a bit, symptoms reappeared. And many studies tell that the less dangerous BMI for ALS patients is 27, which is being overweight.

However it is a bit surprising that a patient is diagnosed with ALS if the symptoms are simply "difficulty using his hands" and change of gait. ALS is not something mild, it kills most of patients in a few years. So one can wonder if this person does not have ALS, but something closer to Parkinsonism. Despite the textbooks describing very different diseases, in real life at the beginning of the disease they might look similar. Parkinsonism has been reverted in mice through an adapted diet.

Finally it is interesting to note that ALsnewstoday is published by BioNews, Inc. As their website tells, BioNews business model is to funnel "hard to reach" patients to clinical trials or commercial organizations.

Stroke and risk of ALS

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A recent study proposes that age-related dysregulation of TDP-43 exacerbates post-stroke inflammation and ischemic damage and may contribute to neurodegenerative processes. enter image description here Stroke is a leading cause of death and the leading cause of long-term disability. Patients who survive a stroke are at greater risk of later developing vascular and/or Alzheimer-type dementia. This risk is particularly high in the elderly because various cellular processes are altered during aging.

In addition to processes associated with chronic neurodegeneration, a growing body of research suggests that dysregulation of TDP-43 neurons can occur as a result of brain injury, including single and repetitive traumatic brain injury. Researchers have recently shown that aging-associated processes significantly affect microglia activation patterns and innate immune signaling after stroke in aged female and male mice. However, how aging affects immune signaling in neurons and/or microglia/neuron crosstalk in response to ischemic injury remains unclear.

In a new paper, researchers have focused their study on transactive response (TAR) DNA-binding protein 43 (TDP-43). TDP-43 has been identified as a major constituent of ubiquitinated nuclear and cytoplasmic inclusions in fronto temporal degeneration (FTD), ALS, and Alzheimer's disease. While normally localized to the nucleus, in these diseases TDP-43 forms insoluble ubiquitinated inclusions in which it is abnormally phosphorylated and cleaved into C-terminal 35 and 25 kDa fragments lacking the N-terminal nuclear localization signal.

As previous work, notably of famous researchers like Jean-Pierre Julien, suggested that TDP-43 could serve as a modulator of inflammation, by acting as a co-activator of p65 NF-κB, these researchers hypothesized that the age-related progressive accumulation of cytoplasmic TDP-43 could trigger the activation of pathogenic NF-κB pathways, leading to dysregulation of the innate immune response and thus increasing the susceptibility of neurons to ischemic injury.

They therefore designed a study to identify and characterize age-related expression patterns of TDP-43 in neurons and microglia and to assess its role as a modulator of inflammation following ischemic injury.

The observed that accumulation of cytoplasmic TDP-43 was associated with increased microglial activation and innate immune signaling observed by in vivo bioluminescence imaging and immunofluorescence analysis. The presence of ubiquitinated TDP-43 aggregates and its cleaved TDP-35 and TDP-25 fragments was markedly increased in 12-month-old mice, which showed larger infarcts as well as increased neuronal death.

The researchers then showed that the increase and/or overexpression of cytoplasmic TDP-43 drives the NF-κB response and further increases the levels of pro-inflammatory markers and ischemic damage after stroke. Taken together, their results suggest that TDP-43 may act as a modulator of age-related inflammation after stroke.

The researchers then analyzed post-mortem brains autopsied at different times after a human stroke, hypothesizing that they would find TDP-43 immunoreactive structures located in the cytoplasm of neurons in the periphery and in the central region of the lesion. ischemic. To investigate this issue, they performed immunohistochemical analyzes of post-mortem post-stroke brain tissue autopsied 1 to 5 days after the stroke. The analysis was performed focusing on two distinct regions of the ischemic lesion, the peri-infarction and central region (cortical sections) and compared to the corresponding controls. The analysis was carried out using an anti-human TDP-43 antibody. In healthy areas, the antibody was found present in well circumscribed and positively stained nuclei, while the cytoplasmic compartment was almost completely devoid of TDP-43 immunoreactivity. In contrast, areas with TDP-43 after acute ischemic stroke revealed increased immunoreactivity in the cytoplasm and, in some cases, extending to cell processes.

The increase in cytoplasmic TDP-43 immunoreactivity was greatest at day 5 after stroke. Stroke in humans is therefore associated with increased TDP-43 immunoreactivity in the the cytoplasmic compartment.

One should note that the conclusions are not exactly the same in experiments in mice and post-mortem observation of brains. In the first case, the poorly localized aggregates of TDP-43 are an element favoring the arrival of the stroke, in the other case, it is on the contrary the arrival of the stroke which seems to create the presence of these poorly localized aggregates.

NINDS ALS Strategic Plan Workshop

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I watched the first day of NINDS ALS Strategic Plan Workshop, and unfortunately I can't attend the second day.

Here is my take on what I watched:

  • The introduction was interesting because it offered a large overview of the research effort. I noted than East Carolina university works on restoring homeostatsis as opposed to inhibiting or activating pathways. I will try to find a link to publications.

  • I do not know if it's a cultural bias (I am French) but everyone looked happy and were congratulating each other.

  • There were a lot of discussion, but few information provided.

  • I think that overall the purpose of this meeting was that NINDS needed to connect with organisations that could use some money.

The first day there were three main themes:

  • Accelerating Research on the Biology Behind ALS

1 Unlock sporadic ALS to identify new therapeutic targets across ancestries.

Basically what scientists said is that there is only one subject of discussion: Genetics behind ALS. For them even sporadic ALS is from genetic origin. No other subject was discussed even if scientists agree they do not understand what is causing ALS.

As usual for them ALS is indeed a disease of motor neurons even if one component of Relyvrio, the recent FDA approved drug is a bile acid synthesized in the liver.

2 Understand the molecular mechanisms underlying clinical heterogeneity in ALS.

Clearly there is no room for other domain than molecular biology, even if molecular biology was unable to provide any success in neurodegenerative and chronic diseases and limited ones in other diseases such as cancer.

3 Harness emerging technologies to uncover new disease mechanisms of ALS

There are new tools in molecular biology (things like two photon microscopy) and scientists want to play with them.

  • Translating Fundamental Research into Potential ALS Therapies

1 Establish a network of ALS Centers of Excellence to support ALS translational research

This is a call to network research centers which is probably a good idea.

2 Enhance and expand ALS biosample and data infrastructure

A call for more public databases, even if they are numerous today. In my opinion, public databases are only a tool for academics to make quick and cheap studies but they are not used for more useful goals.

3 Increase the biotherapeutic pipeline by enabling clinical trials and fostering academic/industry collaboration

A lot of words, but little content. It's well known that there is little connection between academics and industry and a general contempt of the later towards the former.

Optimizing ALS Clinical Research

There were three sub-themes, but basically it was a long and unclear discussion on the premise that ALS starts 10 years before diagnostic.

It looked to me as medieval debates about "How many angels can dance on the head of a pin?" Some scientists told it in a very polite way, when they stated that it was totally impossible and even dangerous to treat preventively people at risk, and anyway most people at risk will not develop any disease.

You can contact me through the link in the header of this page

Parkinsonism in a sample of patients with amyotrophic lateral sclerosis

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Numerous studies have suggested that the medical classification of many neurodegenerative diseases (Alzheimer's, ALS, Parkinson's, many dementias) is artificial because patients may have biomarkers involving up to four comorbidities.

The coexistence of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) with clinical forms of Parkinson disease (PD), although uncommon, is found to a greater degree than one would expect by chance. The pathological mechanisms of ALS and Parkinson disease are still not understood, and the coexistence of these two diseases suggests that they could share mechanisms in common.

In this publication, authors from Colombia, Brazil, USA present a sample of patients with clinically definitive or probable ALS who were evaluated with single-photon emission computed tomography (SPECT/TRODAT) and compared with non-ALS controls. SPECT is a nuclear medicine tomographic imaging technique using gamma rays.

Dopamine is a neurotransmitter that modulates a variety of human functions such as motion, cognition, emotions, and the peristaltic reflexes in the gastrointestinal tract. The transport of this molecule at the neuron pre- and postsynaptic junctions is mediated by an axonal membrane dopamine transporter (DAT) that regulates dopamine levels within the synaptic cleft.

Development of various imaging ligands that specifically bind to DAT has been of interest to understand the functioning of these transporters and also to diagnose and monitor the treatment of Parkinson disease. TRODAT was shown to have a high sensitivity and specificity to measure the gradual loss of DAT in Parkinson disease patients.

Patients with clinically definite or probable ALS were assessed with the amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale (ALSFRS) to define severity and had their demographic data collected. The TRODAT results of patients with ALS were compared with those of patients with a diagnosis of Parkinson disease with less than 10 years of duration, and with patients with a diagnosis of others movement disorders not associated with neurodegenerative diseases.

A total of 75% of patients with ALS had TRODAT results below the levels considered normal; that was also true for 25% of the patients in the control group without neurodegenerative disease, and for 100% of the patients in the Parkinson disease group. A statistically significant difference was found between patients with ALS and the control group without neurodegenerative disease in the TRODAT values < 0.05.

Conclusions: This study fits with the neuropathological and functional evidence that demonstrates the existence of nigrostriatal dysfunction in patients with ALS.

Sometimes ALS and Parkinson's are associated, for example in a unique neurodegenerative disease found on the island of Guam which is attributed to a toxin in cycad flour.

Progressive degeneration of functionally related groups of neurons occurs in certain infective, toxic, nutritional and genetically determined neurological diseases. It also takes place in normal aging, and several of the regions that undergo selective decay with the passage of time.

One (old) hypothesis that I like, is that features associated with Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and ALS may be non-specific indicators of neuronal "disease", with certain morphological markers tending to appear more frequently in particular circumstances and particular regions associated with the pathology of particular diseases.

Results of Trial of Antisense Oligonucleotide Tofersen for SOD1 ALS

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Tofersen is an investigational antisense oligonucleotide designed to reduce protein superoxide dismutase 1 (SOD1) synthesis through the degradation of SOD1 mRNA. This seems to me counterproductive for ALS patients, and facts seem to agree with me.

A phase 1 clinical trial (NCT01041222) tested four different doses of tofersen in 33 patients. The most common side effects were post-lumbar puncture syndrome, also known as spinal headache, injection-related back pain, and nausea. Subsequently, a second larger phase 3 trial (NCT02623699) named VALOR was initiated. Yet, in October 2021, it was announced that in this Phase 3 VALOR study, the primary endpoint measured by the Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) did not reach statistical significance.

Surprisingly (or maybe unsurprisingly), the principal investigator stated that "The results from the VALOR study are encouraging as they show reduction of SOD1 protein, reduction of neurofilament, a potential biomarker for neurodegenerative disease, and positive signals across multiple key endpoints including measures of important aspects of the daily lives of SOD1-ALS patients”.

In particular, finding encouragement in the reduction of the SOD1 protein is bizarre at best. The SOD1 protein is what protects the central nervous system against the toxicity of metabolic end products. Indeed, in this case, these patients have SOD1 mutations, but why wasn't Torfersen engineered to modulate the mutated SOD1 gene by alternative splicing, functionally converting it to a normal SOD1 gene?

Another study was planned for 2022, which, as usual for recent ALS studies, was supported by famous ALS scientists such as Merit E Cudkowicz, Albert C. Ludolph or Pamela J Shaw.

In this phase 3 trial, the scientists randomly assigned adults with amyotrophic lateral sclerosis SOD1 in a 2:1 ratio to receive eight doses of tofersen or a placebo over a 24-week period. Eight doses is a lot when it's given intrathecally. Intrathecal drug delivery is the introduction of a therapeutic substance into the cerebrospinal fluid by injection into the subarachnoid space of the spinal cord to bypass the blood-brain barrier. It's an odd choice to deliver an ALS drug because it punctures the barrier that protects the central nervous system. We know that in 3% of cases, intrathecal administration of chemotherapy leads to paralysis! In this case, this barrier was perforated eight times, which means that the risk of paralysis is much higher. Serious neurological adverse events occurred in 7% of Tofersen recipients.

The primary endpoint was the change from baseline to week 28 in total score on the Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale among participants with more rapidly progressing disease predicted. Secondary endpoints included changes in total cerebrospinal fluid SOD1 protein concentration, plasma neurofilament light chain concentration, slow vital capacity and portable dynamometry in 16 muscles.

A combined analysis of the randomized component of the trial and its 52-week open-label extension compared outcomes in participants who started tofersen at entry into the trial with those in participants who switched from placebo to drug at week 28. A total of 72 participants received tofersen and 36 received placebo.

Morally and ethically, this means that 36 patients received eight intrathecal injections of placebo. Not only were they losing time, but they risked further health degradation by this procedure.

As in the first phase III clinical trial in the more rapidly progressing subgroup, the change at week 28 in the ALSFRS-R score (primary endpoint) was -6.98 with tofersen and -8.14 with the placebo. Administration of Tofersen also resulted in greater reductions in cerebrospinal fluid SOD1 and plasma neurofilament light chains than placebo, but overall results for secondary clinical endpoints did not differ significantly between the two groups.

At the end of the trial, 95 of the participants went on to open label extension which will last up to four and a half years. All expansion participants receive tofersen.

An analysis six months after the start of the extension found a significant difference in motor function between those who had been on tofersen from the start and those who had been on a placebo for six months before starting tofersen. After a year on the drug, the participants showed a stabilization of muscle strength and this is a remarkable finding, according to the researchers. Some scientists have even gone so far as to claim that "most of the course participants on our site regained and/or maintained a number of their activities of daily living". We see these kinds of marketing claims in all ALS clinical trials, but no one has ever encountered these lucky patients.

From a business perspective, it's hard to see Biogen's interest in Torfensen. The SOD1 gene is only mutated in about 2% of ALS patients, and there are hundreds of SOD1 mutations, so Torfensen, if effective, would be usable for less than 2% of patients.

And indeed Torfensen is not effective in ALS: If in 28 weeks the change is only 1.16 point, that means absolutely nothing in terms of improvement. Simply taking a new medication to make swallowing easier or wearing better-fitting clothing could improve the ALSFR by one or two points.

Biogen changed its strategy a few years ago in order to increase the chances of success of the clinical trials it funds. This was at a time when molecular biologists were promising wonders. Biogen could change strategy again. It would be a welcome change if human physiology were better considered in future studies.


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