Decoding speech perception from non-invasive brain recordings

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Decoding speech from brain activity is a long-awaited goal in the fields of health and neuroscience. Invasive devices have recently taken major steps in this regard: deep learning algorithms trained on intracranial recordings can now begin to decode basic linguistic features such as letters, words, and audio spectrograms.

Alexandre Défossez, Charlotte Caucheteux, Jérémy Rapin, Ori Kabeli and Jean-Rémi King from (Meta/Facebook) and the École Normale Supérieure in France describe a computer model trained to decode representations of perceived speech from non-invasive recordings of a large cohort of healthy individuals.

To evaluate this approach, they used four public datasets, totalizing the recordings of 175 volunteers by magnetoencephalography or electroencephalography while they listened to short stories and isolated sentences. The languages of these texts were English and Dutch. enter image description here Their results show that the model can identify, from 3 seconds of magnetoencephalographic signals, the corresponding speech segment with up to 41% accuracy, which is, however, lower than previous results. Furthermore, we know that the more complex the sentence, the less precise the results. The texts here are extremely short.

An excellent example of previous work is the one published recently by Francis R. Willet and colleagues which demonstrates a speech-to-text BCI that records spiking activity from intracortical microelectrode arrays.

Their participant who can no longer speak intelligibly owing to bulbar-onset amyotrophic lateral sclerosis attempted speech was decoded at 62 words per minute, which is 3.4 times as fast as the previous record and begins to approach the speed of natural conversation (160 words per minute9 ). The implant needs surgeons to open the skull, and find the optimal location, and when the operation is completed, the patient has a small box on their skull that is connected to a computer via cables. The box could certainly be miniaturized in the future and the cables replaced by Bluetooth or a similar radio device, yet this is quite invasive. Extending this approach to non-invasive brain recordings remains a challenge.

We were surprised by the decoding performance obtained,” King said. "In most cases, we can retrieve what the participants hear, and if the decoder makes a mistake, it tends to be semantically similar to the target sentence."

Our team is devoted to fundamental research: to understand how the brain works, and how this functioning can relate and inform AI,” King said. "There is a long road before a practical application, but our hope is that this development could help patients whose communication is limited or prevented by paralysis. The major next step, in this regard, is to move beyond decoding perceived speech and to decode produced speech."

However, such a system, if it uses magnetoencephalography as suggested, is even less practicable than that of Willet. A miniaturized magnetoencephalography helmet currently requires equipment weighing approximately one ton.

However, 29% of the samples used by the French scientists were recorded by EEG, which makes it possible for a patient to use such a headset as well as computer equipment. Here too we could consider replacing the cables with a wireless connection. However, we know that the results obtained by EEG are of lower quality than those obtained with an implant.

The road to easy-to-use brain-speech interfaces is still long ahead of us.

Cortico-spinal electrical stimulation in ALS may improve survival time.

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A research group from the University of Brescia in Italy conducted a study to test the effectiveness of a two-week treatment with corticospinal tDCS to improve the quality of life in ALS patients. Specifically, the scientists sought to: (i) Evaluate the long-term effects of multiple sessions of bilateral anodal motor cortex tDCS and cathodal spinal tDCS in patients with ALS; (ii) determine whether two cycles of tDCS treatment are more effective than a single treatment; (iii) explore potential effects on ALS prognostic markers, such as serum neurofilament light chain and survival rates.

This study aimed to determine whether transcranial corticospinal direct current stimulation (tDCS) could alleviate symptoms in ALS patients via a randomized, double-blind, sham-controlled trial followed by an open-label phase.

Thirty-one participants were randomized into two groups for the initial controlled phase.

  • Group 1: At baseline (T0), group 1 received placebo stimulation (sham tDCS),

  • Group 2: Group 2 received corticospinal stimulation (real tDCS) for five days/week for two weeks (T1), with a randomized, double-blind, sham-controlled 8-week follow-up (T2).

  • At the 24-week follow-up (T3), all participants (groups 1 and 2) received a second treatment of bilateral anodal motor cortex and cathodal spinal stimulation (real tDCS) for five days/week for two weeks (T4).

Follow-up assessments were performed at 32 weeks (T5) and 48 weeks (T6) (open phase). At each time point, clinical assessment, blood sampling, and intracortical connectivity measures using transcranial magnetic stimulation (TMS) were assessed. Additionally, they assessed survival rates.

Compared to sham stimulation, corticospinal tDCS improved overall strength, caregiver burden, and quality of life scores, correlating with the restoration of intracortical connectivity measures. Serum neurofilament light levels decreased in patients receiving real tDCS, but not in those receiving sham tDCS. The number of completed 2-week tDCS treatments significantly influenced patient survival. enter image description here If I extrapolate from Figure 6, patients with two treatments would live 13 years longer than patients without treatment. This improvement is considerable, if we ignore the statistical hallucinations of pharmaceutical companies, the current improvements simply relate to a few months of survival. We will see below that we can doubt this result.

Yet the number of tDCS treatments completed over 2 weeks significantly influenced survival rates, suggesting a possible dose-dependent effect of tDCS on disease progression.

Elevation of serum NfL levels correlates with neuronal damage in a spectrum of neurodegenerative diseases, including ALS. A decrease in serum NfL levels, as observed in their study, could potentially suggest a neuroprotective effect of tDCS.

However, despite certain positive results, their study presents several limitations which deserve to be taken into consideration. First, the very small sample size and high attrition rate (~50%) raises questions about the side effects that must have been difficult to bear.

Furthermore, no significant effect was observed on the ALSFRS-R. We can wonder how a study that announces being capable of significantly extending survival is incapable of at least showing a slowdown in the progression of the disease. This seems a difficult contradiction to resolve. Another example of a statistical anomaly is that the control group appears to have undergone significant improvement as measured by the ALSAQ-40 scale.

Yet the promising results of their study highlight the potential of corticospinal tDCS as a therapeutic intervention for ALS opening several avenues for future research. One possible direction is to explore the synergistic effects of combining in ALS centers, tDCS with other therapeutic interventions, such as pharmacological treatments or physical therapy, which could potentially amplify their effects by modulating neural networks and promoting neuroplasticity, thus leading to better clinical outcomes..

A possible breakthrough in ALS and FTD

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There are multiple subtypes of ALS: It could be of genetic origin, for example, an uncommon version of a SOD1, FUS, or C9orf72 genes might under some unknown conditions lead to ALS in aging people. But most people with ALS have no genetic alleles yet they developed ALS, perhaps due to some environmental conditions, like ingesting some toxins. In most cases people with ALS have a biomarker: They have aggregates of a very common protein, TDP-43, which localizes at an unlikely place in the neuron cells.

Some other things that are a bit weird in ALS, if it's of genetic origin why only aged people are striked? Why does it start with a seemingly innocuous muscular problem that soon extends to the whole body, but only for a specific type of muscle? The only therapy up to now, which seems to be a breakthrough is Qalsody, a genetic therapy by Biogen and Ionis. Unfortunately, it aims at a specific variant of the SOD1 gene which is present only in very few ALS patients. SOD1 variants are implicated in only 2% of ALS cases, and there are hundreds of SOD1 variants, while Qalsody targets only one of them.

In 2019 following the arrival of a SMA therapy, I made a plea for a genetic therapy aiming at TDP-43. Many scientists have been working on it in recent years, and it seems that one of those efforts is starting to show some results.

In 2011, Shulin Ju, Gregory A Petsko and colleagues found that hUPF1, a human gene, rescues the toxicity of FUS/TLS in a yeast model of ALS. This does not mean much as indeed there is an abyss between a yeast model of ALS and human beings. Yeasts are very different from mammal cells, but they are cheap so they are convenient for testing a large array of substances. The scientists identified several human genes that, when over-expressed in yeast, can rescue the cell from the toxicity of mislocalized FUS/TLS. This was confirmed again in 2013.

In 2015 the same team progressed pre-clinical trials research by demonstrating that on a rat model of ALS, human UPF1 exerted protective effects. The rat model was based on an over-expression of TDP-43. What was astonishing was that first there was no mortality between rats, second, it would demonstrate action both on FUS repeats and TDP-43 mislocalization which are very different diseases at the molecular level. This was again confirmed in 2015 by the same team while alluding that possible ALS therapy might also be useful for FTD, a type of dementia.

Astonishingly in 2021 another team led by Benjamin L Zaepfel, in the laboratory of well-known ALS scientist Jeffrey D Rothstein, found that UPF1 reduces C9orf72 neurotoxicity in an iPSC model of the disease. This might at the same time look insignificant (an iPSC model) and very significant (a therapy working for FUS/C9orf73/TDP-43).

Some of the scientists involved in this research work in a biotech MeiraGTx. MeiraGTx among other therapies, has designed a gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis.

In a presentation on Oct. 27 at the European Society of Cell and Gene Therapy conference in Brussels, MeiraGTx showed that a single treatment with its gene therapy AAV-UPF1 prevented the loss of motor neurons in mouse and rat models with genetic and cellular defects seen in ALS

What is the significance of this? I do not know. UPF1 is a gene that encodes a protein that is part of a post-splicing multiprotein complex, the exon junction complex, involved in both mRNA nuclear export and mRNA surveillance. This has a relation with FUS and C9orf72, but not with TDP-43 versions of the disease. enter image description here Any way at least if it works in human patients with FUS/C9orf72 that would mean one in five ALS patients would benefit from it. This would be much larger than Qualsody benefits.

If it works for TDP-43 it would heal most ALS and FTD cases. This would represent a large number of patients, FTD prevalence is 20/100,000 persons.

This presentation was probably a call to investors such as Biogen, to fund clinical studies. Let's hope it works.

Normalement, je n'envisagerais pas d'inclure des articles qui n'impliquent pas de traitements humains ou qui utilisent une méthodologie médiocre telle que l'enrichissement GO, mais cet article est intéressant car les mouvements y sont restaurés dans un modèle animal de SLA.

Si nous suivons le consensus scientifique actuel, cela serait impossible car les neurones moteurs meurent et ils ne sont pas remplacables, mais certains patients SLA prétendent avoir, au moins en partie, récupéré une certaine capacité. Moins du quart des publications scientifiques sur la SLA discutent de l'apparition des défauts dans les muscles squelettiques avant même l'apparition d'anomalies des motoneurones. Il s'agit de l'hypothèse dite du «dépérissement» qui énonce que les problèmes apparaissent au niveau musculaire et se transmettent aux neurones, alors que l'hypothèse majoritaire est calquée depuis 150 ans sur le modèle de l'AVC et où les neurones moteurs supérieures meurent (leur corps est dans la zone motrice du cerveau), puis faute d'activation les moteurs neurones inférieurs meurent et à leur tour les muscles meurent. Cette hypothèse pourtant consensuelle est cependant difficile à concilier avec les formes de SLA où seuls les neurones moteurs inférieurs seraient touchés. En particulier un neurone moteur dont les synapses seraient non fonctionnels ou inhibés serait indiscernable d'un neurone moteur mort, dans la mesure où les techniques d'observation utilisées sont toutes indirectes.

Je discute également içi de cet article parce que des essais cliniques sur la SLA portant sur des médicaments proches de ceux suggérés dans cet article ont montré un léger ralentissement de la progression de la maladie. Hélas de nombreux essais cliniques ont montrés des effets similaires mais insuffisants pour obtenir un agrément de mise sur le marché.

Les inclusions de TDP-43 dans les cellules cérébrales sont une caractéristique commune de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la SLA et la FTD. Le texte souligne avec justesse que si les mutations de TDP-43 expliquent une petite partie des cas, divers facteurs peuvent conduire à l'agrégation de granules de TDP-43 dans le cytosol, au lieu du noyau des cellules, qui est censée provoquer une neurodégénérescence.

Les auteurs mentionnent plusieurs processus pathogènes liés à cela, tels que l'excitotoxicité induite par le glutamate, la dérégulation du métabolisme de l'ARN, l'altération de la dégradation des protéines et le dysfonctionnement mitochondrial.

Le texte discute de la nécessité d'élargir le champ de la recherche qui est actuellement concentrée sur les facteurs intrinsèques aux cellules et de la nécessité de considérer l'impact sur les réseaux synaptiques. C'est un point de vue que je défends aussi. Le système nerveux est un réseau complexe et interconnecté et que la fonction d’un neurone dépend de ses interactions avec d’autres neurones et aussi avec les systèmes musculaire et sensoriel. Si le réseau est perturbé, les interventions axées uniquement sur des neurones individuels pourraient ne pas suffire à rétablir leur bon fonctionnement. Au lieu de cela, rétablir l’équilibre et une connectivité adéquate au sein du réseau pourrait conduire à de meilleurs résultats en termes de fonction motrice.

Pour étudier le rôle des neurones malades dans un ensemble de réseaux nerveux et musculaires, les auteurs se sont tourné vers le nématode Caenorhabditis elegans. Le nématode Caenorhabditis elegans, possède un système nerveux de seulement 302 cellules, un connectome entièrement établi et des systèmes de neurotransmetteurs comparables à ceux des humains, fournit un modèle simplifié pour une approche systémique. Ils décrivent comment la surexpression du TDP-43 humain dans ce modèle conduit à une toxicité cellulaire et à une paralysie, imitant les caractéristiques de la SLA.

La section des résultats se penche sur le profilage comportemental et identifie la transmission du GABA et de l'acétylcholine comme les processus clés responsables des phénotypes induits par le TDP-43. Cette approche est utilisée pour évaluer comment les gènes, les facteurs environnementaux et les mécanismes neuronaux influencent le comportement d'un organisme. Le phénotypage comportemental implique généralement l'observation, la mesure et la quantification d'un large éventail de comportements, tels que l'activité locomotrice, les interactions sociales, l'apprentissage, la mémoire et les réponses aux facteurs de stress. Cette empreinte digitale a été comparée à celle de 294 mutants de C. elegans, dans lesquels ont été mutés un large spectre de gènes importants pour le fonctionnement du système nerveux et des muscles. En utilisant une approche de regroupement informatique, les auteurs ont constaté que la libération d’acétylcholine et de GABA était le principal défaut des nématodes modèle de la SLA. Il faut cependant bien garder à l'esprit que tous les modèles sont imparfaits, et que les animaux modèles de la SLA sont des modèles très imparfaits.

Le texte explore les dommages différentiels causés aux neurones GABAergiques et cholinergiques, le rôle de l'hypoexcitabilité intrinsèque et la modification du connectome. Les scientifiques proposent un modèle suggérant que la toxicité du TDP-43 provoque des modifications du rapport E/I du muscle, ce qui affecte la fonction motrice. Les neurones coordonnent leurs entrées excitatrices et inhibitrices pour établir et maintenir un rapport excitation/inhibition (E/I) constant, considéré comme essentiel au fonctionnement et à la stabilité de la fonction. Les preuves expérimentales soutiennent l'idée selon laquelle une excitation et une inhibition équilibrées au sein des circuits neuronaux facilitent leur fonctionnement et que le manque de maintien de l'équilibre E/I est à l'origine du dysfonctionnement des circuits observé dans de nombreuses maladies neurologiques. Les muscles de la paroi corporelle de C. elegans reçoivent des entrées de motoneurones GABAergiques excitateurs et cholinergiques au niveau des jonctions neuromusculaires (NMJ), ce qui en fait un excellent modèle pour étudier les mécanismes génétiques et moléculaires nécessaires au maintien de l'équilibre E-I au niveau du NMJ.

Les auteurs du texte ont pu restaurer les mouvements dans le modèle de C. elegans pour la toxicité induite par le TDP-43 grâce à plusieurs interventions visant à rééquilibrer le rapport excitation/inhibition (E/I) dans le circuit moteur. Ils ont exploré différents scénarios et voici comment ils ont réussi à restaurer le mouvement :

Inhibition de la signalisation cholinergique : ils ont partiellement inhibé la signalisation cholinergique de manière post-synaptique. Cette approche a déplacé l’équilibre E/I vers l’inhibition. Cela a été fait en traitant les vers avec le dTBC, un antagoniste de l'AChR, ce qui a entraîné une augmentation significative de la fréquence des raclées.

Amélioration de la signalisation cholinergique : Ils ont émis l’hypothèse que l’amélioration de la signalisation cholinergique, ainsi que l’inhibition post-synaptique, pourraient encore augmenter la capacité de mouvement des vers. Ils ont utilisé l'inhibition pharmacologique des gènes post-synaptiques ou l'inhibition transcriptionnelle et ont traité les vers avec l'arécoline, un activateur de Gq, qui a considérablement augmenté la capacité de mouvement.

Stimulation directe de la signalisation GABAergique : Ils ont directement stimulé les GABAR (récepteurs GABA) avec du muscimol.

Approche combinée : Ils ont combiné l'amélioration de la signalisation cholinergique et GABAergique simultanément mais à des ampleurs différentes, ce qui a permis de maximiser la capacité de mouvement des vers hTDP-43.

Ces interventions ont été conçues pour rééquilibrer le rapport E/I perturbé dans le circuit moteur provoqué par la toxicité du TDP-43. Les résultats suggèrent que le rétablissement de l’équilibre des circuits neuronaux, plutôt que la simple amélioration des systèmes de neurotransmetteurs individuels, sont cruciaux pour restaurer la fonction motrice dans les maladies neurodégénératives.

il existe plusieurs médicaments qui modulent les récepteurs cholinergiques et GABAergiques, et nombre d'entre eux sont utilisés pour diverses conditions médicales. Voici quelques exemples:

Médicaments cholinergiques : Inhibiteurs de la cholinestérase, agonistes muscariniques, agonistes nicotiniques. Médicaments GABAergiques : Benzodiazépines, barbituriques, gabapentine et prégabaline, agonistes des récepteurs GABA.

Bien qu'il n'existe aucun essai clinique sur une intervention combinant des médicaments cholinergiques et GABAergiques, des interventions cholinergiques ont été testées dans des essais cliniques : une supplémentation orale en um-PEA (Palmitoyléthanolamide), chez un patient atteint de SLA, a conduit à une amélioration du tableau clinique, du tonus musculaire. , respiratoires et motrices, grâce au contrôle PEA de la neuroinflammation [51]. Plus récemment, un vaste essai clinique sur des patients atteints de SLA a démontré que l'administration pendant 6 mois d'um-PEA, en plus du traitement standard (riluzole), ralentissait le déclin de la fonctionnalité pulmonaire et l'aggravation des symptômes de la SLA.

Il y a eu au cours des années précédentes un essai clinique sur la mexilétine dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique qui a montré certains effets.

Il serait intéressant de faire ce type de recherche sur des primates modèles de la maladie. Mais il sera difficile de trouver un financement pour ce type de recherche qui contredit le dogme fondamentale de la recherche dans la SLA qui veut que sur le modèle de l'AVC, ce soit les neurones moteurs supérieurs qui meurent d'abord.

Oral tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is a dietary supplement and medication for the treatment of primary biliary cirrhosis. It is currently being tested in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), alone or in combination with sodium phenylbutyrate (Relyvrio/AMX0035). It is also used in traditional Chinese medicine.

Current evidence indicates a protective effect of TUDCA in ALS, alone or in combination with phenylbutyrate (PB) at doses of 2000 mg/day.

Phenylbutyrate alone was tested in a phase II clinical study in 2009 for ALS, but the results appear to have been negative. On the contrary, TUDCA has been evaluated in clinical trials in the United States (2010) and South Korea (2012) and is approved in South Korea for the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis. However, gastrointestinal adverse events are common.

Italian scientists became interested and carried out their own clinical trial in 2015. The results were very encouraging. It appears that Italian patients subsequently often took TUDCA in a controlled manner. As ALS is an incurable disease, the Emilia-Romagna Regional Health System (ERR) supports the off-label use of treatments that have shown promising evidence in early clinical studies. In this context, since 2015, TUDCA has been prescribed by specialized ALS centers operating in ERR, which participate in the ERR ALS register.

This recent Italian study aimed to determine, in a real-world setting, whether TUDCA had an impact on the overall survival of ALS patients treated with this drug compared to patients who received only standard care.

This propensity score-matched study was conducted in the Emilia-Romagna region. A propensity score-matched cohort study aims to reduce the impact of confounding variables (factors that could skew results) by matching subjects into two groups based on their propensity scores. Propensity scores are calculated to mimic the randomization of subjects, characteristic of double-blind clinical studies. However, propensity scores are defined by researchers, biases may exist. In a double-blind clinical study, researchers and participants do not know who is receiving the treatment and who is in the control (placebo) group. This blinding aims to eliminate bias and ensure that the results are objective.

In practice, clinical trials are often outsourced and are not as rigorous as they seem in theory. Additionally, companies and sponsors typically attempt to distort unsuccessful results by performing unscientific post-hoc analyzes and shifting the focus to obscure biomarkers. In addition, patients lie, how can we know that we have a 1 in 2 chance of being in the placebo arm without also taking supplements just in case? Thus, a propensity score matched study should certainly not be dismissed on the grounds that it is not a double-blind clinical study.

Of 627 ALS patients diagnosed between January 1, 2015 and June 30, 2021 and recorded in the registry with available death/tracheostomy information, 86 patients took TUDCA and were matched in a 1:2 ratio with 172 patients who received only usual care.

This matching (propensity scores) was performed based on age at onset, sex, phenotype, latency to diagnosis, ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R) at first visit, rate of disease progression at first visit, and BMI at diagnosis. The primary endpoint was the difference in survival (time from symptom onset to tracheostomy/death) between patients exposed to TUDCA and those not exposed.

TUDCA-exposed patients were then stratified based on dosage (less than or equal to 1000 mg/day or more) and duration (less than or equal to 12 months or more) of treatment. Median overall survival was 49 months in those treated with TUDCA and 36 months in the control group. This increase in survival is double that provided by Relyvrio/AMX0035. enter image description here There was a reduced risk of death observed in patients exposed to a higher dosage (defined as ≥ 1000 mg/day) of TUDCA compared to both the control group and those with lower TUDCA dosages.

TUDCA was generally well-tolerated, except for a minority of patients (n = 7, 8.1%) who discontinued treatment due to side effects, primarily gastrointestinal and mild in severity; only 2 adverse events required hospital access so beware of strong doses of TUDCA on the long term.

There is an ongoing phase III clinical trial of TUDCA in Europe (NCT03800524), its results will probably be available in early 2024.

Le traitement de la SLA en France

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Ce nouveau post concerne un article écrit par des médecins et scientifiques français. Il offre une perspective intéressante sur l’organisation des soins de la SLA (souvent appelée maladie de Charcot en France).

L’objet de l’article est en quelque sorte de créer un consensus autour du médicament Relyvrio (ex : AMX0065). Mais ce qui m’intéresse dans cet article c’est comment les praticiens voient le traitement de la SLA en France. Je remercie l’auteur principal, le professeur Julien Cassereau du service de neurologie du CHU d’Angers, de m’avoir communiqué cet article.

Ce post ne prétend pas refléter fidèlement cet article, ce n'est que mon commentaire de non-spécialiste.

Aujourd’hui l’organisation des soins en France est similaire à celle que l’on peut trouver dans les pays Anglo-Saxons ou Nordiques. Les nouveaux diagnostiqués sont référés par les neurologues à des centres de soins de la SLA. Il n’en a pas toujours été ainsi. Jusqu’à il y a une quinzaine d’année il n’y avait pas de centres de soins de la SLA au niveau national, ceci dans un contexte où les médecins (généralistes ou neurologues) considéraient qu’il n’y avait que des soins palliatifs à assurer, car le décès serait rapide, ce qu’il était en général.

S’en est ensuivi une période où des centres ont apparu et disparu quelques années plus tard (ex : St Brieuc). Jusqu’à récemment il y avait deux réseaux de soins de la SLA en France, l’un purement d’origine locale, l’autre affilié à une organisation au niveau européen. Sachant qu’il y a d’excellents spécialistes de la SLA en Allemagne (comme Albert Ludolph), cette dernière organisation me semble très préférable pour les montées en compétences.

L’article prévient qu’il n’y a qu’un seul médicament sur le marché en France, le Riluzole, mais il ne mentionne pas les médicaments autorisés dans d’autres pays. Pourtant cet article est indirectement un plaidoyer pour l'utilisation du Relyvrio (AMX0035).

  • Aux USA, il y a deux variantes du riluzole, le Exservan et le Tiglitik, ce qui est très utile pour les malades qui ont énormément de problèmes de déglutition. Il y a Radicava (edaravone) mais celui ci n’a pas été autorisé en Europe. Relyvrio est autorisé de façon conditionnelle. Il y a aussi Qalsody (ex : tofersen) qui ne concerne que les porteurs d’une certaine mutation du gène SOD1, c’est-à-dire une partie très minoritaire des malades de la SLA.

Qalsody a créé une polémique car son essai de phase III a échoué, pourtant Biogen a réussi à convaincre la FDA que l’impact sur les biomarqueurs est annonciateur d’un bienfait futur pour les malades.

Celà a d’ailleurs inspiré d'autres acteurs de cette industrie qui plaident maintenant pour que le diagnostic d’Alzheimer soit fait à partir des biomarqueurs au lieu de la symptomatologie, car de nombreux médicaments améliorent ces résultats de biomarqueurs sans pour autant réussir à stopper la progression de la maladie d’Alzheimer.

  • Au Japon outre Riluzol et Radicava, Qalsody possède aussi une autorisation de mise sur le marché. Fait curieux, un exosquelette possède lui aussi cette autorisation car il permet (paraît-il) une amélioration de la marche.

  • En Chine pour la SLA, en plus du Riluzole on administre du Nusinersen. C’est un médicament un peu controversé pour une autre maladie d’origine génétique et un peu similaire à la SLA, la SMA, qui frappe surtout les bébés. A priori il est difficile de comprendre en quoi Nusinersen pourrait aider les malades de la SLA.

Un Comité de Pilotage de cinq experts ALS, répartis sur la France métropolitaine a été constitué pour diriger l’élaboration et l’administration d’un questionnaire. Tous les membres du comité de pilotage provenaient des centres SLA français.

Le questionnaire a été hébergé en ligne et comprenait 27 questions principales divisées en cinq sections:

  • Quels outils et critères pour le diagnostic de la SLA?

  • Opinion sur El Escorial et ALSFRS-R?

  • Comment est évalué la progression de la SLA?

  • Opinion sur les traitements actuels.

  • Opinion sur les traitements futurs.

Une méthodologie Delphi (une recherche de consensus) a été utilisée, impliquant deux tours de vote à distance par les participants au panel, et une finale réunissant des membres du comité de pilotage pour discuter et valider les résultats obtenus.

Les réponses du premier tour de vote ont été analysées et synthétisées, et les réponses ne donnant pas lieu à consensus ont été soumises à nouveau au deuxième tour. Lors du second tour de scrutin, les participants ont eu, pour chaque question, la possibilité de commenter leur réponse.

Parmi les 64 experts contactés, 24 experts exerçant dans 17 centres SLA sur les 19 que compte la France ont complété le questionnaire aux deux tours.

Ces experts traitaient en moyenne plus de 150 patients par an. Cela contraste considérablement avec un médecin généraliste qui verra peut-être seulement un nouveau malade au cours de sa vie professionnelle.

Pour confirmer le diagnostic de SLA dans la pratique quotidienne, les répondants ont validé l'utilisation des critères de Gold Coast (71 %). Il n'y a pas eu de consensus sur l'utilisation des critères révisés d'El Escorial ou d'Awaji dans la pratique. Ce qui est une bonne nouvelle pour les malades, car les critères de Gold Coast sont les plus récents.

Il est notoire que les critères révisés d’El Escorial et d’Awaji sont complexes à appliquer et sujets à erreur. Les critères « El Escorial » datent de 1994, et ont révisé en 1998. En 2006, les critères « Awaji » proposaient d'utiliser les tests EMG et NCV en complément pour aider à diagnostiquer la SLA plus tôt. Pour moi les tests EMG et NCV qui datent des années 1950, nécessitent une cascade d’interprétations qui en pratique sont différentes d’un neurologue à l’autre.

Les critères « Gold Coast » reconnaissent que la SLA peut toucher bien plus que le système moteur et que des troubles cognitifs, comportementaux et psychiatriques peuvent faire partie de la maladie.

Ces critères tranchent aussi le débat de sous-types de la SLA. Dans la littérature certains ont distingués de multiples sous-types de SLA, c'est encore le cas aux USA. Pour les critères « Gold Coast » il y a SLA s’il y a présence:

  • d'un dysfonctionnement progressif des motoneurones supérieurs et inférieurs dans au moins une région du corps

  • ou d'un dysfonctionnement progressif des motoneurones inférieurs dans au moins deux régions du corps.

Ces critères encouragent l’utilisation de technologies modernes telles que l’imagerie médicale.

Chez les praticiens français interrogés, il y avait également un consensus sur l'intérêt du diagnostic différentiel et l'existence de critères corrélés à la survie au diagnostic (96 %), mais l'échelle Milan-Turin (MITOS) n'était pas un critère utilisé pour estimer la survie des patients (79%). Là aussi cela fait sens, la SLA n’est pas une maladie où les symptômes correspondent à ceux décrits dans les manuels. Chaque cas est différent, certains malades décèdent en six mois, d’autres ont une espérance de vie normale (mais jamais une vie normale) et il est impossible de décrire par quelles étapes un malade va passer, même si chaque nouvelle étape semble arriver beaucoup trop vite.

Plus étonnant, les experts français interrogés déclarent qu’ils utilisent systématiquement l'échelle ALSFRS-R pour évaluer la déficience fonctionnelle des patients, et 88 % d’entre eux déclarent que l'évaluation indépendante des sous-scores ALSFRS-R était plus intéressante que le score global. Ce n’est certainement pas le consensus international à ce sujet : L'échelle ALSFRS-R est purement observationnelle, elle est très imprécise pour juger de la santé d’un patient, en effet l’ajout d’un simple équipement suffit pour améliorer un score.

En ce qui concerne les patients, et là il n’y a rien de nouveau: En moyenne sur un an, un patient sur six est hospitalisé en raison de complications. De plus, le délai moyen entre l’apparition des premiers symptômes et la première hospitalisation est de 2 ans.

Les spécialistes de la SLA ont convenu de la nécessité d'instaurer un traitement médicamenteux neuroprotecteur dès le diagnostic de la SLA, car une prise en charge précoce de ces patients est importante. Le panel a considéré qu'une prise en charge précoce devrait s'effectuer moins de six mois après l'apparition des symptômes.

Cependant, en pratique, la prise en charge des patients dans les six mois suivant l’apparition des symptômes reste très rare, puisque le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le diagnostic de SLA est de 10 mois. Les patients que les praticiens priorisent sont généralement associés à un mauvais pronostic, car ils représentent souvent des formes plus sévères de la maladie (par exemple les formes bulbaires).

Selon le panel d'experts, un futur traitement contre la SLA devrait répondre à plusieurs objectifs complémentaires. L'objectif prioritaire serait pour un tiers des répondants de ralentir la progression de la maladie, puis la prolongation de la survie des patients (25%) et la limitation de la dégradation de la qualité de vie des patients (25%) et enfin la prolongation de l'autonomie des patients (12,5%).

Le consensus semble faible, il s’agit évidemment là de concepts différents et il y a forcément une part émotionnelle dans la priorisation de ces objectifs.

Cela reflète aussi le spectre large de phénotypes de cette maladie, le soignant d’un malade qui sait que statistiquement son allèle lui donne 6 mois à vivre n’a probablement beaucoup d’intérêt pour la prolongation de l'autonomie des patients. Inversement cette question est de la plus haute importance pour des soignants de patients qui vivront une progression extrêmement lente.

Il a ensuite été demandé aux spécialistes de positionner un produit non spécifié dans leur stratégie thérapeutique pour les patients SLA. Dans l’esprit du comité de pilotage ce produit non spécifié aurait les caractéristiques alors projetées du Relyvrio (ex : AMX0065).

Sur la base de son profil d'efficacité et de sécurité, les experts ont indiqué que le produit X aurait leur confiance dans le traitement de la SLA. Sachant qu’il n’y a actuellement qu’un seul médicament autorisé en France, qu’il n’y en a pas eu d’autres depuis 20 ans, on ne peut pas s’étonner de cette réponse.

Pour autant la firme Amylyx a beaucoup communiqué et il me semble très probable que les médecins connaissaient le Relyvrio quand ils répondaient.

La conclusion reprend les principaux points issus de l’analyse des réponses, dont l’intérêt des praticiens pour une nouvelle médication.

Je voudrais rajouter des commentaires sur Relyvrio, parce qu'il me semble que la situation est beaucoup moins simple qu'il n'y paraît.

Relyvrio (ex : AMX0035) est un traitement oral qui pourrait aider à ralentir la progression de la maladie chez les adultes atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Pour moi, et parce que j’ai échangé avec des personnes proches d’Amylyx, Relyvrio a été délibérément conçu comme associant un produit ayant une efficacité reconnue au moins par les patients (TUDCA) avec un autre médicament ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (ce qui permet d’éviter les coûts liés aux études de toxicité). L’ensemble est alors brevetable, alors que TUDCA tout seul ne l’est pas.

Un essai clinique de phase II CENTAUR (NCT03127514) a semblé montrer que la thérapie réduit le déclin fonctionnel et prolonge la survie des patients. Cependant cette conclusion a été contestée par des médecins, notamment parce que la qualité méthodologique semble discutable. Clairement le comité d’évaluation de la FDA n’était pas non plus convaincu. De plus c’est très inhabituel qu’un essai de phase II aboutisse à une demande de mise sur le marché.

Les accords de subvention d'Amylyx avec l' « ALS Association » et « ALS Finding a Cure » oblige Amylyx à payer des redevances à l' « ALS Association » et « ALS Finding a Cure » au fil du temps d'un montant égal à 150 % des subventions reçues jusqu'à un maximum de 2,3 millions de dollars. L'ALS Association a demandé sans succès l'approbation rapide de l'AMX0035 par la FDA et a ensuite déclenché une offensive médiatique importante aux USA, à laquelle l’état fédéral a été obligé de répondre par différentes initiatives, certaines réglementaires, d’autres d’ordre budgétaires.

La communication à outrance fait maintenant partie de l’arsenal des entreprises du domaine pharmaceutique, particulièrement quand il s’agit de très petites sociétés. On a vu il y a quelques années des malades de la SLA très médiatisés proclamer sur les réseaux sociaux qu’ils avaient été quasiment guéris par tel ou tel médicament en cours d’essai clinique. Ces malades ont posté des photos et vidéos d'eux-mêmes dans des clubs de gymnastique, ou être capable de refaire de la moto, suggérant ainsi un progrès énorme de leur état de santé qui serait dû au médicament qui leur était alors administré. Pourtant à ce jour le médicament auquel je fais référence n’a toujours pas été autorisé par la FDA malgré de multiples demandes de la société en question.

Fort heureusement ce n'a pas été le cas pour Amylyx, mais en France on a vu sur les réseaux sociaux nombre de personnes considérer que Relyvrio était un médicament miracle.

Normalement c’est à la suite d’un essai réussi de phase III qui porte dans le cas de la SLA sur au moins 500 patients et dans le cas d’un cancer plutôt sur 5000 patients qu’on autorise ou non un médicament à être mis sur le marché. La mise sur le marché dans notre pays implique aussi la question de son remboursement par la sécurité sociale, alors qu’aux USA cette question est du domaine des mutuelles privées.

L’étude CENTAUR portait sur 135 patients, dont la moitié avait reçu du Relyvrio. Avec des nombres aussi faibles il n’est pas recommandé de faire des études statistiques. De plus si l’on fait une analyse post-hoc sur des sous groupes de patients, on peut prouver n’importe quelle thèse. Les groupes pharmaceutiques essayent hélas de normaliser l’utilisation d’analyses post-hoc auprès des autorités de régulation.

Relyvrio fait l'objet d'un agrément provisoire aux Etats-Unis, qui devrait évoluer en fonction des résultats de l’essai de phase III PHOENIX (NCT05021536). Au Canada, la thérapie est déjà vendue sous la marque Albrioza. Relyvrio est en cours d'examen réglementaire en vue d'une éventuelle approbation pour l'ALS en Europe. Il est également étudié comme traitement potentiel pour d’autres troubles neurodégénératifs, notamment la maladie d’Alzheimer et le syndrome de Wolfram.

L’étude PHOENIX (NCT05021536) dont le résultat conditionne la pérénisation de l'agrément du Relyvrio aux USA, porte sur 664 personnes atteintes d’une SLA diagnostiquée depuis peu, c’est-à-dire celles qui présentaient des symptômes depuis moins de deux ans, car c’est sans doute chez ces patients qu’il y a le plus de chance de détecter une éventuelle amélioration.

L’étude devrait durer deux fois le temps habituel (48 semaines), et sera suivi d'un traitement ouvert pendant deux ans maximum. Ces deux points (SLA diagnostiquée depuis peu et durée d'essai très longue) découlent d’un sentiment nouveau qui est que les essais cliniques classiques sont peu adaptés à des maladies chronique, ce que je veux bien croire. Par exemple il commence à y avoir des thérapies pour les cas de moelle épinière sectionnés, mais ces thérapies miraculeuses demandent au moins deux ans avant que le malade ne recouvre un usage (partiel) de ses membres inférieurs. Ces thérapies n’ont aucune chance d’être acceptées dans le cadre d’une étude clinique classique.

L'étude PHOENIX est menée sur des sites aux États-Unis et en Europe et devrait se terminer en 2024. Personne ne peut prédire quel en sera le résultat. J’espère que ce sera un grand succès, mais on a vu avec des médicaments comme l’Arimoclomol qui possède un mécanisme d’action à priori très clair dans le domaine de la SLA, échouer à un essai clinique de phase III.

Si cet essai réussi, il va aussi soulever des questionnements chez des concurrents d’Amylyx, nombre de médicaments (41!) ont réussi lors d’une phase II de traitement de la SLA, mais ont échoués lors de la phase III.

Un nombre non négligeable de ces médicaments montraient un ralentissement statistiquement non significatif de la progression de la SLA ou une diminution des biomarqueurs. On pense au moins à Edaravone, Arimoclomol ou des neurotrophiques comme IGF1 et GDNF. Il est possible que le nombre de médicaments autorisés par la FDA et l’EU explose au cours des prochaines années.

Dans ce cas et dans le même état d’esprit que celui d’Amylyx, pourquoi ne pas envisager des polythérapies pour le traitement de la SLA?

Colocalization of TDP-43 and stress granules at the early stage of ALS

- Posted by admin in English

Several ongoing efforts are to design and test drugs targeting cellular stress in ALS. The reasoning is that in ALS there is an abnormally prolonged cellular stress response that nearly stops the cell activity (because of lack of nutrients, including because of insulin resistance) and therefore creates a kind of traffic jam at the entrance of the Endoplasmic Reticulum. This would nicely explain why unfolded proteins are found in the cytoplasm of Central Nervous System cells. enter image description here Yet it's been known for a long time that granules are formed when cells encounter a stress event. Stress granules disappear as soon as the cell resumes its normal functioning.

Scientists in Japan wanted to know if TDP-43 unfolded, mislocalized aggregations have some relation with stress granules. TDP-43 is an RNA-binding protein with various functions in RNA metabolism.

Previous studies have proposed a connection between TDP-43 inclusions and stress granules as often they colocalize.

This study investigated this relationship by examining the presence of a stress granule marker protein called HuR in ALS patients' anterior horn cells (AHCs). It included cases of sporadic ALS with different disease durations, comparing them to normal controls. The results showed a decrease in HuR immunoreactivity in AHCs of ALS patients, especially in standard-duration cases.

Furthermore, the study found that TDP-43 inclusions appear to have their origins in structures resembling stress granules, especially during the early stages of inclusion formation. These structures, termed DPCS (dot-like punctate cytoplasmic structures), were found to be HuR-positive and associated with the ribosome-like structures near the endoplasmic reticulum.

In conclusion, this research suggests that TDP-43 aggregation in ALS may begin with the involvement of stress granules. Understanding these early events may have implications for future ALS therapies.

While this research is not making huge claims (contrary to most low-quality scientific publications) it will certainly help to fund drug development for helping cells recover from abnormal cellular stress response.

There's a new post on one of my favorite topics: ER (endoplasmic reticulum) stress and ALS. If ER stress becomes chronic, as it does in many neurological diseases, it can cause proteins to misfold and accumulate in the cytosol, exactly what is found in ALS.

There are already drugs that target ER stress in ALS, for example Sephin1 also known as IFB-088 or icerguastat.

This new publication comes from an independent group in Finland.

One of the interesting aspects of this work is that they tested their drug candidate on 3 types of animal models (a fast TDP-43 model and a slow model, 1 SOD1). However, TDP-43 animal models are not commercial and it is therefore impossible to quickly reproduce their results. As usual with ALS animal models, the mice die quickly which does not reflect the human disease.

The authors used transgenic technology to produce brain dopamine neurotrophic factor (CDNF) in vivo. Activation of the transgene was as usual conditioned on the withdrawal of doxycycline in the diet. The method of administration was quite intrusive and would be difficult to replicate in human patients. A continuous infusion of 6 µg/day of CDNF or phosphate-buffered saline (PBS) as vehicle into the lateral ventricle of the brain (where the motor neurons are located).

Neurotrophic factors support the survival of dopamine neurons. Brain dopamine neurotrophic factor (CDNF) is a novel neurotrophic factor with strong trophic activity on dopamine neurons comparable to that of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). It is often cited in articles on Parkinson's disease. The CDNF protein is found primarily in the endoplasmic reticulum (ER) of cells. ER is an important cellular organelle primarily involved in the folding of approximately one third of all proteins in the cell. enter image description here The authors' claims are impressive: "We found that administering CDNF to ALS mice and rats significantly improved their motor behavior and stopped the progression of paralysis symptoms. The improvement in symptoms was reflected in an increased number of surviving motor neurons in the spinal cord. spinal cord of animals compared to rodents that did not receive “CDNF. Our experiments suggest that CDNF could rescue motor neurons by reducing the ER stress response and, consequently, cell death. Importantly, ER stress was present in all of our animal models, regardless of specific genetic mutations,” explains study lead author Dr. Francesca De Lorenzo.

However, if we read the text carefully, only one animal model (SOD1) showed benefits, and the progression was slowed by 8 days or about a year for a human, which is an impressive result.

  • In SOD1-G93A mice, the median survival time for females was 148 days for CDNF-treated mice and 140 days for PBS-treated mice, with an increase of 8 days. In males, median survival was 140.5 days for CDNF-treated mice and 132 days for PBS-treated mice, with an increase of 8.5 days. This likely corresponds to SOD1-G93A mice treated daily with riluzole in drinking water.

  • Based on the text and supplementary materials, it appears that there was no benefit in survival time for either TDP-43 mouse models.

Yet, and this is a bit worrying, the abstract states "We show that intracerebroventricular administration of brain dopamine neurotrophic factor significantly arrests disease progression and improves motor behavior in the TDP43-M337V and SOD1 rodent models -G93A amyotrophic lateral sclerosis."

Since most people only read the summary or popular science articles, they are misled.

Is there a connection between stroke, TDP-43 and ALS?

- Posted by admin in English

Is there a connection between stroke, TDP-42 and ALS?

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS or Lou Gehrig disease) is a representative neurodegenerative disease that affects upper and lower motor neurons. The mechanism of ALS is not fully understood, but mislocalization and aggregation of the TDP-43 protein in the cytoplasm play an important role. A stroke in the motor area could cause symptoms similar to those of ALS, with one big difference: a stroke is a sudden accident, and ALS is a disease that develops slowly.

A stroke in the motor area could cause symptoms similar to those of ALS

TDP-43 proteinopathy is thus associated with several chronic neurodegenerative diseases and is common in the elderly. We have known for several years that there is an association between TDP-43 and ischemic stroke.

The TDP-43 protein is normally expressed in the nucleus of cells, but under pathological conditions, it forms inclusions in the cytoplasm.

Historically, the prevalence of stroke in patients with ALS ranged from 1.6 to 8.0% in case-control studies, with inconsistent results.

Thus, in a study of 500 patients with ALS in Portugal, the prevalence of strokes (hemorrhagic and ischemic) did not differ from that of controls, regardless of the region of onset.

However, another study of 200 patients in Germany suggested that the prevalence of ischemic stroke was higher among patients in control groups.

On the other hand, previous ischemic stroke has been reported to increase the risk of ALS.

In a cohort study carried out in England, the relative risk of ALS was found to be 1.31 times higher than the expected number.

A new study in Korea

In a recent study published on MedRXiv, the authors studied the risk of developing ischemic stroke in Korean ALS patients compared to a control population using the Korean National Health Insurance Service (NHIS) database and to what extent. the degree of disability may influence TDP-43 proteinopathy.

The type and severity of disability are legally defined in Korea by the degree of disability recorded in the National Disability Registration System (NDRS) of the Ministry of Health and Welfare. Korean scientists defined and studied three groups, the control group, the group of ALS patients without disability, and that of ALS patients with disability.

Risk of ischemic stroke in the ALS group compared to the control group

During the follow-up period, 13 ischemic strokes were recorded in the ALS group and 204 in the control group. Incidence rates were 7.8/1000 person-years in the ALS group and 3.2/1000 PY in the control group. Incidence rates of ischemic stroke were similar in the disabled and non-disabled ALS groups.

There are several possible explanations for the increased risk of ischemic stroke not explained by vascular risk factors. First, ischemic stroke can be caused by paradoxical embolism.

Venous thromboembolism is common in ALS patients due to reduced mobility, and the risk of deep vein thrombosis is 3.2 times higher than in people without ALS.

This increased risk of thromboembolism in ALS may explain the higher risk of ischemic stroke. Second, increased systemic inflammation in ALS can lead to ischemic stroke.

The lack of expected effect of disability on the risk of ischemic stroke in ALS patients may be due to the small number of events.

Detailed clinical characteristics regarding the region of onset, disease duration, and medications for the treatment of ALS such as riluzole and edaravone, which may be neuroprotective in cerebral ischemia were not included in Analyses.

Our conclusion

This study, like most, leaves us wanting more. Making a causal link between strokes which would lead to TDP-43 inclusions which would ultimately cause ALS is attractive. The existence of stroke or TIA (micro/mini-stroke) is common as we age over fifty. For the cells concerned this is an enormous stress, that of no longer being supplied with oxygen and nutrients. We know that stressed cells sometimes develop proteinopathies.

However, this article does not further explore the causal link between stroke and proteinopathy.

Another article published in 2018 can serve as a complement to this recent article. Scientists studied the age-related expression of TDP-43 in neurons and glial cells and its role as a modulator of inflammation following ischemic injury. To do this, they created artificial strokes in wild-type and TDP-43 transgenic mice of different age groups.

These authors reported an age-related increase and formation of cytoplasmic inclusions of TDP-43 after artificial strokes. The dysregulation observed in TDP-43 expression patterns was associated with increased microglial activation and innate immune signaling.

The presence of aggregates of ubiquitinated TDP-43 and its cleaved fragments of TDP-35 and TDP-25a was markedly increased in mice aged 12 months, leading to larger infarcts and a significant increase in neuronal death.

Overexpression of cytoplasmic TDP-43 also drove the pathogenic NF-κB response and further increased the levels of pro-inflammatory markers and ischemic injury.

Regardless, the causes of ALS are probably multiple and, once neurons or muscles are lost, unfortunately, nothing currently known will be able to replenish them.

A recently published text discusses the application of electrical stimulation of the neuro-muscular system in combination with rehabilitation strategies based on the mirror neuron system (Mirror Neuron System) to improve the rehabilitation of function motor of the upper limbs and of the hand. enter image description here Motor dysfunctions of the upper limbs and hands have a significant impact on the daily lives of people with neurological diseases. Neuroplasticity is the ability of the nervous system to find other nerve circuits in response to external stimuli to activate specific muscles.

Electrical stimulation of the neuro-muscular system uses low-frequency electrical currents through surface electrodes to induce involuntary movements and facilitate motor rehabilitation. It is a common physiotherapy method, based on neuroplasticity and supposed to work by coupling between the sensory system and the motor system. We electrically activate a muscle (remember Volta's frog?), via a device controlled by the patient, the sensation of this activation reaches the brain through the sensory system, if this is not disturbed and the brain learns after numerous tests, there is a parallel path which activates this motor system. In a way it's similar to learning to drive a car, we activate different devices (brakes, accelerator, steering wheel, shifters), we have sensory feedback (the car accelerates, brakes, turns), and little by little these are maneuvers that we do instinctively.

Electrical stimulation of the neuromuscular system involves the use of electrodes placed on the skin over target muscles. These electrodes deliver controlled electrical impulses to the muscles, causing them to contract. Electrical stimulation of the neuromuscular system can be used to:

  • Muscle Activation: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can activate muscles that are weak or paralyzed due to neurological problems or injuries. This is particularly useful when voluntary muscle activation is limited or impossible.

  • Build Strength and Endurance: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can help strengthen muscles and improve endurance, which is important for regaining functional motor skills.

  • Prevent Atrophy: In cases of muscle disuse or atrophy, such as after surgery or during prolonged immobility, electrical stimulation of the neuro-muscular system can prevent muscle loss by maintaining muscle contractions.

*Improve blood flow: Electrical stimulation of the neuro-muscular system can promote blood circulation in the stimulated area, which facilitates tissue healing and recovery.

Although electrical stimulation of the neuro-muscular system has benefits, it is passive and can lead to limited patient engagement. The combination of electrical stimulation of the neuro-muscular system with active rehabilitation strategies or methods based on the mirror neuron system can improve the results.

The mirror neuron system plays an essential role in neuronal plasticity linked to motor learning. It is activated when a person performs an action but also when they observe a similar action. The mirror neuron system plays a crucial role in learning.

Various rehabilitation techniques, such as Action Observation Therapy (AOT), Mirror Therapy (MT), Motor Imagery (MI), and Virtual Reality (VR), are based on the system theory of mirror neurons and are widely used in neurological rehabilitation. The study described in this post uses functional near-infrared spectroscopy (fNIRS) to measure cortical activation patterns related to electrical stimulation of the neuromuscular system combined with strategies based on the mirror neuron system.

The study involved 66 healthy adults in various experimental tasks combining electrical stimulation of the neuro-muscular system with different mirror neuron system strategies, such as action observation, action execution, and action imitation.

The scientists used an fNIRS device with multiple channels to measure changes in blood oxygen levels in the brain during different tasks. This method is slower to acquire data than EEG, but it is also more reliable.

Results showed that combining electrical stimulation of the neuromuscular system with strategies based on the mirror neuron system activated brain areas, with active exercises showing the most significant activation. This suggests a potential for enhanced rehabilitation effects.

As our editorial policy concerns neurodegenerative diseases, among them ALS (Lou Gehrig's disease), we immediately consider which benefits a patient could derive from this technology.

Spinal cord injuries cause symptoms quite similar to those of ALS. Recently patients who had severed spinal cords have been able to walk again thanks to similar technologies.

The study suggests that brain-computer interface (BCI) systems based on fNIRS could be developed to aid rehabilitation, especially in cases where patients have lost the ability to perform active exercises.

Neuromuscular electrical stimulation (Electrical stimulation of the neuro-muscular system) may have some potential benefits for people with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), but it is important to understand its limitations and consider it as part of an approach. comprehensive disease management. One would think that she might be of particular interest for the following points:

  • Muscle Preservation: Electrical stimulation of the neuro-muscular system may help slow muscle atrophy and maintain muscle function in people with ALS. This is particularly relevant when voluntary muscle activation becomes difficult or impossible.

  • Management of pain and spasticity: Some people with ALS may experience muscle pain and spasticity. Electrical stimulation of the neuro-muscular system can help alleviate these symptoms by promoting muscle relaxation and blood circulation.

In the future, one could even imagine that devices for electrical stimulation of the neuro-muscular system can be used as assistive devices to facilitate daily activities, such as grasping objects or walking, by stimulating specific muscle groups.

However, it is unlikely that this technology will be able to slow the progression of the disease: ALS is a progressive disease and, although electrical stimulation of the neuromuscular system can provide temporary relief and muscle preservation, it is unlikely to stop not the underlying neurodegenerative process.

There is also the problem of individual variability which is very broad in the context of ALS. ALS is more of a syndrome than a disease, each patient is unique which makes clinical trials terribly complicated, and in most patients, their health and motor skills evolve terribly quickly. As the response to electrical stimulation of the neuromuscular system can vary greatly among individuals with ALS, some may find it beneficial, while others may not benefit or may even experience accelerated deterioration.

Electrical stimulation of the neuromuscular system could be considered part of a comprehensive approach to managing ALS, which may include physiotherapy, occupational therapy, speech therapy, and medical treatments.

In summary, electrical stimulation of the neuromuscular system may be helpful in managing specific symptoms and preserving muscle function in people with ALS. However, this should be part of a broader, multidisciplinary approach to ALS care. The effectiveness of electrical stimulation of the neuromuscular system can vary from person to person, so it is crucial to work closely with healthcare professionals to determine the most appropriate interventions and therapies for individual needs and the stage of the disease.

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