When Japan's pharmaceutical regulators approved a new treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) in September 2024, it marked a significant moment in the decades-long search for therapies that can slow this devastating disease. The drug, Rozebalamin®—a high-dose formulation of mecobalamin (vitamin B12)—represents an entirely different approach to treating ALS, and the clinical trial data suggests it may offer patients something precious: more time with meaningful function.

For decades, treatment options have been limited. Riluzole, approved in the 1990s, extends life by approximately two to three months but has minimal impact on day-to-day function. More recently, edaravone showed modest benefits but requires an intensive intravenous infusion schedule. The field has desperately needed options that make a tangible difference in how patients live.

Mecobalamin is nothing new—it's an active form of vitamin B12, long used at low doses to treat peripheral neuropathy. But in the 1990s, Japanese researchers began exploring whether dramatically higher doses—50 to 100 times the standard amount—might have neuroprotective effects in ALS.

The hypothesis centers on homocysteine, an amino acid that, at high levels, appears toxic to neurons. Mecobalamin acts as a coenzyme for methionine synthase, the enzyme that converts homocysteine to methionine. By lowering homocysteine levels, high-dose mecobalamin may protect motor neurons from damage. Additionally, through its role in methylation—a process essential for nucleic acid and protein metabolism—it may help repair nerve tissue.

Preclinical studies offered early promise. In Wobbler mice, an animal model of ALS, high-dose mecobalamin significantly slowed the decline in grip strength and increased motor neuron survival.

The road to approval wasn't straightforward. An initial Phase II/III trial (known as Trial 761) failed to meet its primary endpoint when looking at the general ALS population. However, researchers noticed something intriguing: patients who had been diagnosed early appeared to benefit. That observation led to the withdrawal of an initial application in 2015 and a redesigned study focusing specifically on early-stage patients.

The JETALS study was an investigator-initiated Phase III trial that enrolled patients within one year of their first ALS symptoms. Crucially, researchers also stratified participants by how rapidly their disease was progressing, focusing on "moderate progressors"—those losing one to two points on the standard ALS functional rating scale (ALSFRS-R) during a 12-week observation period.

The results, published in early 2026, were striking:

Over 16 weeks of treatment:

• Patients receiving high-dose mecobalamin (50 mg) saw their ALSFRS-R scores decline by an average of 2.7 points

• The placebo group declined by 4.6 points. This represents a 43% slowing of functional decline—a difference of approximately two points on the 48-point scale

• For the 90% of participants also taking riluzole, the benefit was even more pronounced: a 45% slowing of decline.

In ALS, where every point on the ALSFRS-R represents a concrete ability—using a pen, climbing stairs, swallowing safely—preserving two points over just four months translates directly into maintained quality of life.

Perhaps even more compelling were the long-term findings. Post-hoc analyses of patients who started treatment early suggested an extension in "event-free survival" (time until death or the need for permanent ventilation) of approximately 500 to 600 days. In a disease where existing drugs add months, gaining nearly two years is extraordinary.

Equally remarkable was the safety profile. The drug was well-tolerated, with side effects limited to minor issues like injection site pain, constipation, or rash—comparable to placebo. This stands in sharp contrast to many neurologic drugs that require balancing efficacy against toxicity. As one neurologist noted, achieving a 43% slowing of a fatal disease with the safety profile of a vitamin is something of a "holy grail."

The "early window" appears critical. The drug seems most effective when started within 12 months of symptom onset, before significant motor neuron loss has occurred. For patients further along in the disease course, the damaged nerves may be beyond rescue.

The JETALS trial enrolled a specific population, which matters for interpreting the results:

• Disease duration: Less than one year since first symptom

• Progression rate: Moderate (1-2 point decline on ALSFRS-R over 12 weeks)

• Physical status: Ambulatory, able to live with minimal assistance

• Lung function: Forced Vital Capacity greater than 60%

Both sporadic and familial ALS patients were included, provided they met established diagnostic criteria. The focus on "moderate progressors" reflects trial design considerations—patients who decline too slowly make it difficult to measure drug effects in a 16-week study, while those declining too rapidly may have disease too aggressive for any current therapy to slow measurably.

Rozebalamin® is not a cure. It slows decline but does not stop or reverse it. The benefits are most pronounced for those in early stages, and the evidence supports its use specifically in patients who are still progressing at a moderate rate.

Nevertheless, for a disease where treatment advances have been measured in incremental steps, this represents genuine progress. Japan's approval in 2024 has opened the door, and the published data in early 2026 provides the scientific community worldwide with a clear picture of what the drug can—and cannot—achieve.

Ongoing research will explore whether combination with other therapies might enhance benefits, and whether longer treatment periods yield even greater effects. For now, patients and clinicians have a new tool—one that works through a novel mechanism, offers meaningful slowing of functional loss, and does so with remarkable safety.

In the landscape of ALS therapeutics, that's worth paying attention to.

The reference article is available at: https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/161/2/161_25066/_html/-char/ja

This study addresses a major debate regarding the causality of the C9ORF72 gene mutation in neurodegenerative diseases: does this mutation cause ALS and FTD via toxic RNA aggregates or toxic DPR proteins?

Traditionally considered distinct diseases, ALS and FTD share certain characteristics. In 2011, two research teams independently discovered that an abnormal repeat of the GGGGCC sequence in the C9orf72 gene is the most common genetic cause of ALS/FTD. In most people, this sequence is repeated between two and 20 times, but in some individuals, it can be repeated thousands of times. It is currently the most frequently observed mutation associated with ALS, far more common than SOD1, FUS, or TDP-43.

Ribonucleic acid (RNA) consists of a transient copy of a portion of DNA corresponding to one or more genes of a biological organism. mRNA is used by cells as an intermediary for protein synthesis. mRNA is a copy of DNA, comprising the coding region flanked by non-coding regions. It is synthesized as a precursor in the cell nucleus during a process called transcription. It then undergoes several maturation steps; some non-coding regions called introns may be excised during a process called splicing. The matured mRNA is exported to the cytoplasm where it is translated into protein by a ribosome. The information carried by mRNA consists of a series of codons, consecutive triplets of nucleotides, each of which codes for one amino acid of the corresponding protein. The sequence of these codons constitutes the gene itself, or cistron.

Normally, when a section of messenger RNA is converted into a protein, this section is delimited by a start codon and a stop codon. However, there is sometimes an abnormal conversion from an unconventional starting point, by translation of extended hexanucleotide repeats present in an intron of the C9orf72 gene, which produces short proteins called dipeptide repeat proteins (DPRs) that could be toxic.

However, the mechanism by which the expansion of the hexanucleotide repeat of the C9orf72 gene induces neurodegeneration remains poorly understood. An important question, therefore, is to determine whether it is the abnormal repeat of the GGGGCC sequence in the C9orf72 gene or the abnormal translation of the RNA of this gene that is toxic to neurons.

This study concludes that dipeptide repeat proteins (DPRs) are the main drivers of the disease, and not the RNA aggregates (foci).

Scientists have long struggled to separate these two factors, because DPRs are translated directly from the mutated RNA. To solve this problem, researchers used an ingenious gene-editing technique:

• Target: They identified a specific start codon (CUG) that triggers the translation of the toxic proteins.

• Modification: They replaced this CUG codon with CCG.

Result: The cell still produced the mutated RNA (and the resulting RNA foci), but it could no longer "read" the instructions necessary for the synthesis of the toxic DPR proteins. By testing this approach on mouse models of both diseases and on human patient stem cells (iPSCs), the team observed several crucial improvements:

• Behavior: Complete recovery of motor and cognitive deficits in mice.

• Brain health: Reduction of neuroinflammation and significant increase in neuronal survival.

• Biomarkers: Decreased levels of NfL (a protein released into the bloodstream upon neuronal death).

• Cellular pathology: Elimination of TDP-43 aggregates, a "waste" protein characteristic of ALS/FTD.

This discovery opens a new chapter for potential therapies. Instead of tackling the complex challenge of eliminating all the mutated C9ORF72 RNA (which may have other vital functions), we can now focus on strategies to specifically target and block the production of these toxic DPR proteins.

Here’s how this could lead to future treatments:

• CRISPR gene editing: The very technique used in this study—CRISPR base editing—could be harnessed for therapeutic purposes. Delivering a “molecular editor” to brain cells to change the critical CUG codon to CCG could be a one-time treatment that permanently prevents DPR synthesis. This would involve significant challenges in terms of delivery to the brain and ensuring specificity, but the potential is immense.

• Antisense oligonucleotides (ASOs): These custom-designed molecules are already used in other neurological disorders. ASOs could be developed to bind specifically to RNA at or near the CUG start codon, physically blocking the cellular machinery of its translation into DPR.

• Small molecule drugs: The pharmaceutical industry could search for small molecules capable of interfering with the RAN translation process itself, or of specifically targeting proteins involved in the initiation of DPR synthesis. This approach could be a more traditional, drug-analytical alternative.

Une avancée intéressante en neurosciences régénératives

Le texte présenté dans ce post décrit une avancée majeure en neurosciences régénératives : la possibilité de transformer un type spécifique de cellules de soutien cérébrales en neurones corticospinaux (NCS) hautement spécifiques et fonctionnels.

Ces neurones, également appelés motoneurones supérieurs, sont ceux qui meurent dans la SLA (maladie de Charcot) ou qui sont sectionnés lors de lésions de la moelle épinière, entraînant une paralysie permanente.

On sait depuis plus d'une dizaine d'années faire maturer in vitro des cellules souches vers des cellules matures, c'est-à-dire différenciées en morphologie et en rôle. On sait même transformer des cellules matures en cellules souches. Mais il s'agit là de « preuves de concept » ; le chemin est encore long pour transformer cela en thérapies commercialisables à grande échelle.

Le concept reste toutefois fascinant : au lieu de micro-actions chimiques sur des cellules vieillissantes, il s'agit de favoriser la création de cellules de remplacement jeunes. De plus, la SLA atteint des cellules qui ne sont jamais remplacées au cours de la vie : les neurones moteurs et les fibres des muscles squelettiques.

1. Résumé des principaux résultats

La recherche a identifié une population cellulaire spécifique, organisée en mosaïque dans le cerveau, appelée progéniteurs SOX6+/NG2+. Alors que ces cellules agissent généralement comme précurseurs des cellules gliales (cellules de soutien), l’étude révèle qu’elles sont « préparées au développement » — en quelque sorte préprogrammées — à devenir des neurones si elles reçoivent l’impulsion moléculaire adéquate.

Le cocktail « NVOF »

Les chercheurs ont développé un outil génétique multicomposant appelé NVOF (Neurog2, VP16-Olig2 et Fezf2). La population cellulaire spécifique identifiée dans cet article mature normalement en cellules gliales, c'est-à-dire des cellules de taille habituelle (quelques microns de diamètre), alors qu'un neurone moteur possède un axone pouvant atteindre plusieurs centaines de fois cette longueur. De plus, le rôle des cellules gliales n'est pas celui de neurone, mais de soutien et d'assainissement de la population neuronale.

Contrairement aux méthodes précédentes qui créaient des neurones « génériques », ce cocktail spécifique active le programme neurogénique dormant et supprime la voie naturelle de différenciation gliale. Le cocktail oriente les cellules vers un phénotype similaire à celui des neurones corticospinaux (NCS), avec des axones longs et des propriétés électriques caractéristiques.

2. Contexte : L’importance de la spécificité

Le texte souligne que remplacer des neurones par des versions génériques ne suffit pas. Dans les maladies neurodégénératives, seuls des sous-types neuronaux très spécifiques meurent (vulnérabilité sélective). Or, de nombreux neurones cultivés en laboratoire sont « confus » : ils expriment simultanément des marqueurs de plusieurs types cellulaires différents, ce qui les rend inadaptés comme médicaments contre la SLA.

L'avantage d'utiliser des progéniteurs locaux réside dans l'exploitation des cellules SOX6+/NG2+ déjà présentes dans le cortex, plutôt que de devoir transplanter des cellules souches, car :

• Elles partagent le même site d’origine et la même lignée que les neurones perdus.

• Elles n’ont pas besoin de migrer sur de longues distances dans le cerveau.

• Elles sont déjà intégrées dans tout le cortex, prêtes à être reprogrammées précisément là où elles sont nécessaires.

De plus, la transplantation de cellules pose de nombreux problèmes et s'avère en général d'une très faible efficacité. Cette nouvelle publication ne se contente pas de décrire les gènes utilisés, elle se concentre sur la cinétique (la vitesse et la durée du signal) et détaille quand et comment les instructions génétiques sont transmises aux cellules. L'idée principale est que, pour créer un neurone sain, on ne peut pas simplement bloquer l'activation ; il faut imiter le rythme naturel du développement.

3. La méthode de transmission « hybride »

Les chercheurs ont constaté que différents gènes nécessitent différents mécanismes d'activation. Certains requièrent une activation rapide, tandis que d'autres nécessitent un flux continu. Le problème est que maintenir le gène Neurog2 (l'activateur) actif trop longtemps est toxique pour la cellule.

Pour résoudre ce problème les chercheurs ont utilisé de l'ARNm modifié. Contrairement à l'ADN, qui peut persister ou s'intégrer au génome, l'ARNm est transitoire. Il transmet les instructions, la cellule synthétise les protéines, puis l'ARNm se dégrade naturellement. C'est un mécanisme proche de celui des vaccins contre la Covid-19. Il se produit un pic d'expression protéique important en 12 à 24 heures, qui disparaît ensuite, imitant le comportement du gène chez l'embryon.

Le « flux continu » : ADN plasmidique (Fezf2)

Le gène Fezf2 (le promoteur de l'identité neuronale) doit rester actif tout au long de la vie du neurone. La solution a été d'utiliser de l'ADN plasmidique sous le contrôle d'un promoteur constitutif (appelé CAG), maintenant le gène actif indéfiniment.

Résultat : La cellule reçoit une impulsion temporaire pour devenir un neurone (via l'ARNm), mais aussi une instruction permanente pour rester un motoneurone (via l'ADN).

4. Sécurité et validation

Un point crucial est que la méthode par ARNm évite l'intégration dans l'ADN de la cellule cible. En thérapie génique traditionnelle, il existe un risque d'insertion d'ADN à un endroit inapproprié du génome (pouvant provoquer un cancer). L'usage de l'ARNm élimine ce risque d'altération génomique permanente, un indice majeur pour la sécurité de futurs essais cliniques.

Pour démontrer la faisabilité du traitement simultané, les chercheurs ont utilisé des marqueurs colorés :

• La GFP (protéine fluorescente verte) pour l'impulsion (ARNm).

• La tdTomato (protéine rouge) pour le flux continu (ADN). L'observation de cellules devenant à la fois rouges et vertes a confirmé qu'un seul traitement permet de délivrer des instructions complexes et synchronisées.

5. Thérapies futures : pistes et implications

Ce texte évoque une transition de la simple gestion des maladies cérébrales vers une réparation in situ (sur place). Cette avancée ouvre la voie à :

• La création de cultures « pures » de NCS pour identifier des médicaments capables de stopper spécifiquement la dégénérescence.

• L'utilisation d'ARNm synthétique pour stimuler les cellules NG2 du patient afin de les transformer en nouveaux motoneurones, sans chirurgie lourde ni transplantation.

Les auteurs soulignent que, bien que ces nouveaux neurones soient très proches des naturels, ils ne sont pas encore parfaits (présentant parfois des traits de neurones cortico-thalamiques). Les thérapies futures impliqueront probablement l'ajout de facteurs de croissance ou un ajustement plus fin du timing génétique pour garantir une maturité totale.

Pourquoi repenser le modèle « multi-étapes » dans la genese da la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui prive progressivement les personnes atteintes de leur contrôle sur certains types de muscles. Malgré d'intenses recherches, les mécanismes précis à l'origine de la SLA restent largement un mystère. Pendant une dizaine d'années, une théorie, empruntée à la recherche sur le cancer, a guidé une grande partie de la réflexion : l'hypothèse pathogénique multi-étapes. Cette théorie suggére que la SLA, comme le cancer, résulte d'une série d'« événements » distincts – peut-être des mutations génétiques ou des expositions environnementales – qui s'accumulent au fil du temps.

Mais que se passerait-il si ce modèle largement accepté n'était pas celui de la SLA ? Des recherches récentes nous incitent à reconsidérer notre compréhension. enter link description here Le problème des indicateurs indirects : Quand la carte ne correspond pas au territoire

Notre principal défi pour comprendre la SLA réside dans notre vision limitée. Nous pouvons observer l'issue tragique – la dégénérescence des motoneurones – mais nous percevons rarement la chorégraphie biologique complexe qui y conduit.

Pour mieux comprendre l'évolution de la maladie, les scientifiques s'appuient parfois sur des indicateurs épidémiologiques, utilisant essentiellement des tendances statistiques dans l'incidence des maladies pour déduire les mécanismes biologiques sous-jacents. L'un de ces indicateurs est l'évolution de l'incidence d'une maladie avec l'âge. C'est sur ce point que l'hypothèse multi-étapes a trouvé son origine. Elle a observé que la relation entre l'incidence de la SLA et l'âge semblait suivre une « loi de puissance » – une tendance également observée dans les cancers, domaine où le modèle multi-étapes a vu le jour.

Si l'incidence de la SLA suit une loi de puissance, alors la SLA doit également être un processus multi-étapes. C'est une conclusion tentante, mais comme le suppose l'étude récente ci-dessus, elle est victime d'un sophisme courant : l'invertion de la cause et de la conséquence. Le simple fait qu'un processus multi-étapes aboutisse à une loi de puissance n'implique pas que tout processus produisant une loi de puissance soit nécessairement un processus multi-étapes. D'autres processus biologiques pourraient aboutir à la même conclusion statistique. Un nouveau regard : une différence exponentielle

L'étude en question a examiné de manière critique de vastes ensembles de données épidémiologiques sur la SLA. À l'aide d'un cadre bayésien (une méthode statistique permettant d'actualiser la probabilité d'une hypothèse à mesure que de nouvelles preuves sont disponibles), les chercheurs ont comparé la loi de puissance à une alternative : la fonction exponentielle.

Pourquoi la fonction exponentielle ? Parce qu'elle est couramment utilisée pour décrire les processus d'accumulation continue de dommages avec l'âge – pensons au vieillissement général ou à la mortalité toutes causes confondues, où les dommages s'accumulent progressivement plutôt que par étapes discrètes et séquentielles. Point crucial, la fonction exponentielle est incompatible avec le processus discret et multi-étapes décrit par le modèle d'Armitage-Doll.

Les résultats sont intéressants : l'augmentation de l'incidence de la SLA avec l'âge est mieux décrite par une fonction exponentielle que par une loi de puissance.

Cette découverte pourrait remettre en question l'hypothèse multi-étapes pour la SLA. Si les données ne correspondent même pas à la signature mathématique d'un processus à plusieurs étapes, il est peu probable que la réalité biologique sous-jacente en soit une.

Bien que le cadre bayésien ait été déterminant pour parvenir à cette conclusion, l'étude rappelle également les limites cruciales de la modélisation statistique : Le simple fait qu'un modèle « s'ajuste » bien aux données ne signifie pas qu'il soit biologiquement exact. De nombreuses fonctions mathématiques différentes peuvent sembler correspondre à un ensemble fini de points de données. Corrélation n'est pas causalité : L'étude souligne qu'il faut éviter de déduire un processus pathogène uniquement à partir d'exercices d'ajustement de courbes.

Cette recherche suggère que les efforts de recherche translationnelle sur la SLA devraient s’éloigner de la progression de la maladie pr a-coups ponctuels et se concentrer plutôt sur l’hypothèse d’accumulation continue de dommages, comme une érosion lente et inexorable.

En remettant en question les paradigmes établis et en testant rigoureusement des hypothèses alternatives, nous nous rapprochons d'une véritable compréhension de la SLA. C'est un parcours qui exige une grande flexibilité intellectuelle, une ouverture d'esprit et un profond respect pour les subtilités très complexes de la biologie.

ALS patients sometimes say that there is a "special skin" associated with ALS. It would appear that this is true. A new study shows that the TDP-43 pathology develops throughout the body, up to ten years before diagnosis.

Understanding the mechanisms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) remains a major challenge in neurodegenerative research. Although the diagnosis of ALS is based on motor symptoms, the underlying pathology develops silently for years. A growing body of evidence suggests that these early pathological events could be detectable outside the central nervous system (CNS), well before the onset of clinical symptoms.

A recent study has explored this possibility in depth. The scientists used new tools to explore the TDP-43 pathology. Conventional staining with anti-phospho-TDP-43 antibodies did not reveal any aggregates in the muscle samples. This study highlights the potential of RNA-based detection tools for the early diagnosis of pathologies.

Using sensitive molecular tools, the authors examined the early manifestation of TDP-43 pathology in the peripheral organs of individuals who later developed ALS across several databases. Their findings highlight the skin as a particularly promising source of pre-symptomatic biomarkers, with the pathology sometimes detectable more than 20 years before the onset of symptoms. The first part of the study examined tissue biopsies from eight different organ systems, taken from living individuals who later developed ALS. Importantly, the authors employed two novel, highly sensitive approaches. They initially detected abnormalities in the skin of 7 patients, and then in various non-brain sites in the bodies of 17 patients:

• Skin

• Muscle

• Colon

• Gallbladder

• Lymph nodes

The affected cell types share a common developmental origin with the central nervous system.

In these individuals, abnormalities appeared:

• Up to 11 years before the onset of symptoms in the skin

• Up to 14 years before the onset of symptoms in the lymph nodes

• 1 to 2 years before the onset of symptoms in the gastrointestinal tissues

In one person who had two biopsies performed in the same location several months apart, early pathology appeared between the two biopsies. This suggests a real-time transition from normal to abnormal tissue, potentially reflecting a phenomenon of "phenoconversion."

In the validation cohort, a wide range of anatomical sites were affected: head and neck, trunk, perineal region, and limbs. The pathology was diffuse regardless of the sampling site. Muscle tissue also exhibited previously undetectable abnormalities. Sweat glands showed the most consistent and intense signal, making them excellent candidates for the development of quantifiable biomarkers. Areas protected from the sun had a higher pathological burden than sun-exposed areas.

These results also suggest widespread peripheral immune and vascular involvement.

These results underscore the potential for developing minimally invasive early detection tests using skin biopsies. Although further studies are needed, particularly with larger and more diverse cohorts, the data presented suggest that cutaneous TDP-43 tests could become valuable tools for early diagnosis, risk assessment, and future clinical trials aimed at pre-symptomatic intervention.

Implications for ALS Research and Treatment

1. Reassessment of Pathogenesis

These results support the hypothesis that ALS may be a TDP-43 proteinopathy predominantly affecting the central nervous system, rather than a disease exclusively affecting motor neurons. Researchers must now determine whether pathology of peripheral tissues (such as sweat glands in the skin or nerves in the intestine) is simply a transient phenomenon or actively contributes to disease progression. It is possible that peripheral pathology fuels CNS pathology in a phenomenon of "retrograde degeneration," overloading motor neurons in the spinal cord and brain.

2. Expanding Therapeutic Targets

While ALS is a systemic disease, drug development should not focus solely on the brain and spinal cord. Therapies targeting the underlying cause of TDP-43 protein dysfunction in peripheral tissues are becoming increasingly important.

More readily accessible sites, such as skin or blood, could be easier to administer while offering protection to motor neurons.

3. Early diagnosis is now possible

As the study has shown, the diffuse nature of the pathology makes it an ideal candidate for early diagnosis. A skin biopsy becomes a relatively non-invasive and accessible tool for detecting the disease decades before the onset of clinical symptoms, thus providing a crucial window for preventive therapies.

In short, the diffuse nature of the pathology does not call into question the involvement of motor neurons, but rather places it in context. It strongly suggests that motor neuron degeneration is the serious clinical consequence of a more widespread systemic cell failure, caused by a dysfunction of the TDP-43 protein.

New Perspective on ALS: How Muscles Regulate TDP-43 at the Synapse

For many years, SOD1-related ALS was considered a special case within the disease spectrum: a subtype of ALS where the TDP-43 protein, which characterizes the pathology of most ALS cases, played a minor or even nonexistent role. This hypothesis is now being challenged. A recent study reveals that the TDP-43 protein is strongly implicated in SOD1-related ALS, but in a way that had escaped previous observations: the pathology appears to be located not in the cell bodies of motor neurons, but in the axons and at the neuromuscular junction (NMJ).

This shift in perspective alters our understanding of the early pathology of ALS and opens new therapeutic avenues focused on the synapse, or even on the muscle itself.

When pathologists examine the spinal motor neurons of patients with SOD1-related ALS, the nuclei generally appear normal: the TDP-43 protein is always present, and abnormal aggregates are rarely observed. This is why SOD1-related ALS has been considered "TDP-43 negative."

However, this study reveals that the situation is very different in the periphery. In patients with SOD1-related ALS and in SOD1 mouse models (G93A and G37R): Phosphorylated TDP-43 protein forms aggregates in peripheral motor axons. TDP-43 protein accumulates early at the neuromuscular junction, well before the onset of symptoms. Yet the cell bodies of the motor neurons remain normal, with intact nuclear TDP-43 protein.

This article represents a non-canonical form of TDP-43 pathology. The lesions are concentrated at the synapses at the ends of the very long axons, not at the soma. This distinction is important because ALS often begins with regressive degeneration, with deterioration of the neuromuscular junction (NMJ) preceding motor neuron death. Motor neurons rely heavily on local translation for the maintenance of mitochondria, vesicles, and cytoskeletal components. An excess of TDP-43 at the terminal inhibits these processes.

Local TDP-43 Synthesis: An Unsuspected Vulnerability

Motor axons are extremely long and depend on local protein synthesis to maintain their terminals. The study above shows that TDP-43 itself is one of these locally regulated proteins. Under normal conditions, this translation is maintained at a low level.

This local pool of TDP-43 appears harmless when tightly controlled. But when its regulation is disrupted, the axon becomes vulnerable to an excess of TDP-43 and its known ability to inhibit the translation of many other mRNAs.

The study shows that muscle actively inhibits presynaptic TDP-43 via exosomes. The muscle is not, as previously thought, a passive player in the biology of the neuromuscular junction (NMJ). Muscle releases extracellular vesicles (EVs) loaded with regulatory molecules that influence the motor axon. These muscle-derived EVs contain miR-126-5p, a microRNA that strongly represses the translation of TDP-43, AGO2, and other components of RNA silencing pathways.

Motor axons at the neuromuscular junction (NMJ) take up these vesicles, which helps control local TDP-43 synthesis. Muscle thus exerts a protective trans-synaptic influence on the neuron.

In ALS, this protective system malfunctions.

In SOD1-related ALS, the study reveals a sharp decrease in miR-126-5p levels. When miR-126-5p levels drop, the inhibition of local TDP-43 production is lifted. This leads to excessive TDP-43 synthesis at presynaptic axonal terminals, decreased local protein synthesis, and ultimately, failure and degeneration of the neuromuscular junction (NMJ). Motor neurons are structurally fragile. Their considerable length makes them particularly dependent on local protein synthesis. Localized blockage of this synthesis can lead to denervation, even if the soma is intact.

This mechanism establishes a direct link between early NMJ degeneration and TDP-43 toxicity, even when the latter has not yet left the nucleus.

Inhibition of miR-126-5p at the neuromuscular junction

TDP-43 toxicity is generally associated with its nuclear loss: TDP-43 leaves the nucleus, its normal RNA maturation functions are impaired, and DNA damage or splicing errors ensue. This study highlights another problem: a local excess of TDP-43 can be harmful even when nuclear TDP-43 is intact.

The authors tested their hypothesis by blocking the release of extracellular vesicles (EVs) are released from the muscle. These manipulations produced the same effects as those observed in ALS: increased axonal TDP-43, reduced local translation, and neuromuscular junction (NMJ) degeneration. Importantly, administration of siRNAs targeting TDP-43 prevented this degeneration, demonstrating that TDP-43 overabundance at the synapse is the determining factor.

Stimulating miR-126 can improve neuromuscular junction (NMJ) function

When researchers restored miR-126 levels in SOD1 mice, NMJ structure and function improved, and pathological markers decreased. Although these are preliminary therapeutic experiments, they pave the way for new intervention strategies that act at the synapse rather than the nucleus.

Therapeutic Implications

The study suggests several treatment avenues, each requiring rigorous and realistic evaluation, but above all, muscle rather than the motor neuron is emerging as a therapeutic target.

Traditionally, ALS treatments have targeted the neuron. However, muscle appears as a promising site of intervention because it naturally regulates presynaptic protein homeostasis via extracellular vesicles (EVs). Given that blocking EV secretion accelerates degeneration, maintaining healthy EV trafficking could have protective effects. If synaptic accumulation is an early and distinctive event, interventions aimed at eliminating or reducing these aggregates—including antisense strategies—could prove valuable, even in ALS types previously thought to be independent of the TDP-43 protein.

Convergence Among ALS Subtypes

More broadly, the discovery of TDP-43 pathology in SOD1-related ALS suggests downstream mechanisms common to several ALS variants. This could allow for the unification of therapeutic approaches rather than their fragmentation based on genotype.

This study renews our understanding of the TDP-43 protein in ALS, particularly in SOD1 models. Instead of a nuclear problem at the motor neuron level, the lesions result from a dysregulation of local translation at the synapse. The usual role of muscle in limiting TDP-43 production is altered, allowing the formation of toxic aggregates at the neuromuscular junction and weakening the connection between the nerve and muscle.

By highlighting an early mechanism acting outside the central nervous system, this work paves the way for both innovative and potentially more accessible therapeutic strategies: restoring the muscle-derived miR-126, supporting signaling via extracellular vesicles, and targeting synaptic TDP-43 before it destabilizes the entire motor unit.

If future studies confirm these results, the neuromuscular junction—or even the muscle itself—could represent one of the most promising targets for early intervention in ALS.

Nouvelle perspective sur la SLA : Comment les muscles réguleraient la protéine TDP-43 au niveau de la synapse.

Pendant de nombreuses années, la SLA liée à la SOD1 a été considérée comme un cas particulier au sein du spectre de la maladie : un sous-type de SLA où la protéine TDP-43, qui caractérise la pathologie de la plupart des cas de SLA, jouerait un rôle mineur, voire inexistant. Cette hypothèse est aujourd’hui remise en question. Une étude récente révèle que la protéine TDP-43 est fortement impliquée dans la SLA liée à la SOD1, mais d’une manière qui avait échappé aux observations précédentes : la pathologie se situerait non pas dans les corps cellulaires des motoneurones, mais dans les axones et à la jonction neuromusculaire (JNM).

Ce changement de perspective modifie notre compréhension de la pathologie précoce de la SLA et ouvre de nouvelles pistes thérapeutiques axées sur la synapse, voire sur le muscle lui-même. Lorsque les pathologistes examinent les motoneurones spinaux de patients atteints de SLA liée à SOD1, les noyaux apparaissent généralement normaux : la protéine TDP-43 est toujours présente et les agrégats anormaux sont rarement observés. C’est pourquoi la SLA liée à SOD1 a été considérée comme « TDP-43 négative ».

Cependant, cette étude révèle que la situation est très différente en périphérie. Chez les patients atteints de SLA liée à SOD1 et dans les modèles murins SOD1 (G93A et G37R) : La protéine TDP-43 phosphorylée forme des agrégats dans les axones moteurs périphériques. La protéine TDP-43 s’accumule précocement à la jonction neuromusculaire, bien avant l’apparition des symptômes. Les corps cellulaires des motoneurones restent normaux, avec une protéine TDP-43 nucléaire intacte.

Ce schéma représente une forme non canonique de pathologie TDP-43. Les lésions sont concentrées au niveau des synapses au bout du très long axone, et non du soma. Cette distinction est importante car la SLA débute souvent par une dégénérescence régressive, la détérioration de la jonction neuromusculaire (JNM) précédant la mort des motoneurones. Les motoneurones dépendent fortement de la traduction locale pour le maintien des mitochondries, des vésicules et des éléments du cytosquelette. Un excès de TDP-43 à la terminaison inhibe ces processus.

Synthèse locale de TDP-43 : une vulnérabilité insoupçonnée

Les axones moteurs sont extrêmement longs et dépendent de la synthèse protéique locale pour maintenir leurs terminaisons. L’étude ci-dessus montre que la TDP-43 elle-même est une de ces protéines régulées localement. Dans des conditions normales, cette traduction est maintenue à un faible niveau.

Ce pool local de TDP-43 semble inoffensif lorsqu’il est étroitement contrôlé. Mais lorsque sa régulation est perturbée, l’axone devient vulnérable à un excès de TDP-43 et à sa capacité connue à inhiber la traduction de nombreux autres ARNm.

L'étude montre que muscle inhibe activement la TDP-43 présynaptique via les exosomes. Il n'est pas comme on le croyait jusque là, un acteur passif dans la biologie de la JNM. Le muscle libère des vésicules extracellulaires (VE) chargées de molécules régulatrices qui influencent l'axone moteur. Ces VE d'origine musculaire contiennent  miR-126-5p, un microARN qui réprime fortement la traduction de TDP-43, AGO2 et d'autres composants des voies de silençage de l'ARN.

Les axones moteurs de la jonction neuromusculaire (JNM) absorbent ces vésicules, ce qui contribue à contrôler la synthèse locale de TDP-43. Le muscle exerce ainsi une influence trans-synaptique protectrice sur le neurone.

Dans la SLA, ce système protecteur est défaillant.

Dans la SLA liée à SOD1, l'étude révèle une forte diminution du taux de miR-126-5p, lorsque le taux de miR-126-5p chute, l'inhibition de la production locale de TDP-43 est levée. Il y a alors une synthèse excessive de TDP-43 au niveau des terminaisons axonales présynaptiques, une diminution de la synthèse protéique locale et à terme une défaillance et dégénérescence de la jonction neuromusculaire (JNM). Les motoneurones sont structurellement fragiles. La longueur considérable de ces cellules les rend particulièrement dépendantes de la synthèse protéique locale. Un blocage localisé de cette synthèse peut entraîner une dénervation, même si le soma est intact.

Ce mécanisme établit un lien direct entre la dégénérescence précoce de la JNM et la toxicité du TDP-43, même lorsque ce dernier n’a pas encore quitté le noyau.

Inhibition de miR-126-5p au niveau de la jonction neuromusculaire

La toxicité de TDP-43 est généralement associée à sa perte nucléaire : TDP-43 quitte le noyau, ses fonctions normales de maturation de l'ARN sont altérées, et des lésions de l'ADN ou des erreurs d'épissage s'ensuivent. Cette étude met en lumière un autre problème : un excès local de TDP-43 peut être nocif même lorsque le TDP-43 nucléaire est intact.

Les auteurs ont testé leur hypothèse en bloquant la libération de vésicules extracellulaires (VE) par le muscle. Ces manipulations ont produit les mêmes effets que ceux observés dans la SLA : augmentation du TDP-43 axonal, réduction de la traduction locale et dégénérescence de la JNM. Fait important, l’administration d’ARNsi ciblant le TDP-43 a empêché cette dégénérescence, démontrant que la surabondance de TDP-43 au niveau de la synapse en est le facteur déterminant.

Stimuler le miR-126 peut améliorer la fonction de la jonction neuromusculaire (JNM)

Lorsque les chercheurs ont rétabli les niveaux de miR-126 chez des souris SOD1, la structure et la fonction de la JNM se sont améliorées et les marqueurs pathologiques ont diminué. Bien qu'il s'agisse d'expériences thérapeutiques préliminaires, elles ouvrent la voie à de nouvelles stratégies d'intervention agissant au niveau de la synapse plutôt qu'au niveau du noyau.

Implications thérapeutiques

L'étude suggère plusieurs pistes de traitement, chacune nécessitant une évaluation rigoureuse et réaliste, mai surtout le muscle plutôt que le neurone moteur devient une cible thérapeutique.

Traditionnellement, les traitements de la SLA ciblent le neurone. Or, le muscle apparaît comme un site d'intervention prometteur, car il régule naturellement l'homéostasie des protéines présynaptiques via les vésicules extracellulaires (VE). Étant donné que le blocage de la sécrétion des VE accélère la dégénérescence, le maintien d'un trafic sain de VE pourrait avoir des effets protecteurs. Si l'accumulation synaptique est un événement précoce et distinctif, les interventions visant à éliminer ou à réduire ces agrégats – y compris les stratégies antisens – pourraient s'avérer précieuses, même dans les types de SLA que l'on pensait auparavant indépendants de la protéine TDP-43.

Convergence entre les sous-types de SLA

Plus largement la découverte de la pathologie TDP-43 dans la SLA liée à SOD1 suggère des mécanismes en aval communs à plusieurs variantes de la SLA. Ceci pourrait permettre d'unifier les approches thérapeutiques plutôt que de les fragmenter selon le génotype.

Cette étude renouvelle notre compréhension de la protéine TDP-43 dans la SLA, en particulier dans les modèles SOD1. Au lieu d'un problème nucléaire au niveau du motoneurone, les lésions résultent d'une dérégulation de la traduction locale au niveau de la synapse. Le rôle habituel du muscle dans la limitation de la production de TDP-43 est altéré, ce qui permet la formation d'agrégats toxiques à la jonction neuromusculaire et affaiblit la connexion entre le nerf et le muscle.

En mettant en lumière un mécanisme précoce, agissant en dehors du système nerveux central, ces travaux ouvrent la voie à des stratégies thérapeutiques à la fois novatrices et potentiellement plus accessibles : la restauration du miR-126 d'origine musculaire, le soutien de la signalisation par vésicules extracellulaires et le ciblage du TDP-43 synaptique avant qu'il ne déstabilise l'ensemble de l'unité motrice.

Si de futures études confirment ces résultats, la jonction neuromusculaire – voire le muscle lui-même – pourrait constituer l'une des cibles les plus prometteuses pour une intervention précoce dans la SLA.

Il y a environ 15 000 articles scientifiques par an au sujet de la SLA et chaque année environ une cinquantaine de ces articles clament avoir fait un progrès décisif dans la lutte contre cette maladie. On pourrait se réjouir de cet intérêt scientifique et des ressources immenses qui seraient apparemment impliquées dans cette recherche.

En fait il y a une découverte majeure dans le domaine de la SLA seulement toutes les quelques années.

D'où vient cette différence entre ces deux faits? La publication d'articles scientifiques est un moyen d'obtenir des fonds et de faire progresser une carrière. Si un auteur veut publier rapidement un article, mais en évitant d'être scruté par des milliers de lecteurs, il est tentant de publier dans un domaine obscur où le nombre de spécialistes est très réduit par rapport à un domaine comme la recherche sur le cancer.

De plus, nombre de scientifiques ne lisent pas les articles publiés par leurs pairs, ils se contentent de lire l'abstract et appliquent des filtres mentaux. Il est alors tentant pour un auteur malhonnête de publier un abstract qui exagère considérablement les résultats obtenus. Et c'est sans compter le dossier de presse de l'université qui en général est tellement dithyrambique qu'il en est comique, sauf pour les malades et leur famille.

Diverses études ont montré qu'un tiers des articles scientifiques dans le domaine biologique/médical ne sont pas reproductibles.

L'article dont nous parlons aujourd'hui est un rafraichissement considérable par rapport à ces pratiques nauséabondes. Les auteurs, Morgan Highlander et Sherif Elbasiouny, y examinent une étude récente d'Ahmed et al.,

qui affirme qu'une forme de stimulation électrique spinale (« DCS multivoies ») améliore considérablement la survie et la fonction motrice chez la souris SOD1-G93A, un modèle de SLA. Bien que les effets rapportés semblent impressionnants – notamment une amélioration de la survie de 74 % –, les auteurs affirment qu'un examen détaillé de la méthodologie révèle plusieurs problèmes critiques qui fragilisent considérablement ces conclusions.

Utilisation trompeuse des indicateurs de survie

Le chiffre principal de l'étude (survie prolongée de 74 %) est basé sur le délai entre l'apparition des symptômes et l'arrêt du traitement, et non sur la durée de vie totale. Cet indicateur n'est pas une mesure standard de la survie dans la recherche sur la SLA et dépend fortement de la méthode de détection de l'apparition des symptômes – une évaluation qui peut être subjective. Lorsque la durée de vie totale est examinée directement, l'amélioration réelle n'est que d'environ 5 %, et non de 74 %.

Cela est évident quand on regarde les figures de l'article d'Ahmed et al. Analyses statistiques contestables

Les auteurs de l'article d'Ahmed et al. appliquent des tests statistiques sans vérifier que les données respectent les hypothèses requises pour ces tests. Le groupe non stimulé ayant enregistré deux décès exceptionnellement précoces, le bénéfice de survie surestimé pourrait être largement dû à ces valeurs aberrantes.

Détection non validée et probablement tardive de l'apparition des symptômes

La date rapportée d'apparition des premiers symptômes semble bien plus tardive que celle généralement observée, ce qui suggère que les symptômes ont pu être détectés beaucoup trop tard.

Contradictions et incohérences dans les données supplémentaires

Une expérience supplémentaire, où la stimulation a débuté à un âge fixe, n'a montré aucun bénéfice en termes de survie.

Les résultats concernant la fonction motrice proviennent de seulement 8 des 48 animaux, sans explication des critères utilisés pour la sélection de ces 8 animaux. Aucun test statistique n'a été réalisé et le test de marche sur grille utilisé dans l'étude n'est ni standard ni validé pour les modèles de SLA. Les scores étant uniquement exprimés en fonction du « jour après l'apparition des symptômes », les résultats ne peuvent être comparés aux schémas d'évolution connus de la maladie.

Preuves histologiques insuffisantes L'analyse tissulaire, censée mettre en évidence une réduction des marqueurs de la maladie et la préservation des neurones, manque de précisions méthodologiques essentielles. Des éléments clés tels que la stratégie d'échantillonnage, les critères d'imagerie et les contrôles ne sont pas décrits. Certains résultats semblent clairement influencés par des valeurs aberrantes. Les contrôles de base (par exemple, la confirmation de l'identité des neurones ou la normalisation des signaux de fluorescence) sont absents. Globalement, les données histologiques n'apportent pas d'éléments probants en faveur des effets du traitement.

Conclusion

Morgan Highlander et Sherif Elbasiouny soutiennent que l’étude d’Ahmed et al. ne répond pas aux exigences de rigueur attendues dans la recherche préclinique sur la SLA. Le bénéfice en termes de survie est surestimé, les analyses statistiques sont erronées, la méthode de détection de l’apparition des symptômes n’est pas validée et les résultats fonctionnels et histologiques sont peu étayés.

Sachant que des résultats précliniques surestimés ont déjà contribué à l’échec d’essais cliniques sur la SLA, les auteurs, Morgan Highlander et Sherif Elbasiouny, insistent sur l’importance de méthodologies robustes et transparentes. Ils préconisent une révision substantielle de l’analyse et de la présentation des résultats de l’étude avant que sa valeur thérapeutique ne puisse être évaluée de manière fiable.