Unsupervised mobile app-based cognitive testing in a population-based study of older adults born 1944.

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Trends in digitalization suggest that older adults are increasingly familiar and comfortable with new technologies, and surveys from 2019 indicate that 77% of North Americans aged 50+ own a smartphone. In Sweden 66% of Sweden's older adults born during the 1940s use the Internet daily.

Mobile app-based tools have the potential to yield rapid, cost-effective, and sensitive measures for detecting dementia-related cognitive impairment in clinical and research settings. At the same time, there is a substantial need to validate these tools in real-life settings. The primary aim of this study was thus to evaluate the feasibility, validity, and reliability of mobile app-based tasks for assessing cognitive function in a population-based sample of older adults.

The authors of a new study employed two mobile app-based cognitive tasks building on recent findings on the functional brain architecture of episodic memory and the spatiotemporal progression of AD pathology. - First, the Mnemonic Discrimination Task for Objects and Scenes (MDT-OS), taxing pattern separation as a short-term memory task. Pattern separation is the process of discriminating among highly similar but unique pieces of information (e.g., where you parked your car today vs. yesterday).

  • Second, the Object-In-Room Recall Task (ORR-LDR) was developed to tax pattern completion (29), i.e., the ability to retrieve a stored memory based on a cue of incomplete information. The ORR-LDR was implemented as a one- to three-day long-term delayed recall task, consequently assessing long-term memory.

A total of 172 non-demented older participants completed two mobile app-based memory tasks-the Mnemonic Discrimination Task for Objects and Scenes and the long-term delayed Object-In-Room Recall Task. To determine the validity of the tasks for measuring relevant cognitive functions in this population, the authors assessed relationships with conventional cognitive tests. In addition, psychometric properties, including test-retest reliability, and the participants' self-rated experience with mobile app-based cognitive tasks were assessed.

MDT-OS and ORR-LDR were weakly-to-moderately correlated with the Preclinical Alzheimer's Cognitive Composite and with several other measures of episodic memory, processing speed, and executive function. Test-retest reliability was poor-to-moderate for one single session but improved to moderate-to-good when using the average of two sessions.

The scientists observed no significant floor or ceiling effects nor effects of education or gender on task performance. Contextual factors such as distractions and screen size did not significantly affect task performance. Most participants deemed the tasks interesting, but many rated them as highly challenging. While several participants reported distractions during tasks, most could concentrate well.

However, there were difficulties in completing delayed recall tasks on time in this unsupervised and remote setting.

The authors' study proves the feasibility of mobile app-based cognitive assessments in a community sample of older adults, demonstrating its validity in relation to conventional cognitive measures and its reliability for repeated measurements over time. To further strengthen study adherence, future studies should implement additional measures to improve task completion on time.

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Synthesis of Andrographolide Triazolyl Glycoconjugates for the Treatment of Alzheimer's Disease.

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Andrographis paniculata, commonly known as creat or green chiretta, is an annual herbaceous plant widely cultivated in Southern and Southeastern Asia, where it has been believed to be a treatment for bacterial infections and some diseases. Andrographolide is the major constituent extracted from the leaves of the plant enter image description here Source: J.M.Garg - Own work, via Wikipedia

Andrographolide is a labdane diterpenoid that has been isolated from the stem and leaves of Andrographis paniculata. Andrographolide is an extremely bitter substance.

Andrographolide has been studied for its effects on Alzheimer's Disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and stroke.

A new andrographolide-based terminal alkyne was synthesized in good yield from andrographolide by India's scientists. Andrographolide was obtained from a natural compound andrographolide , which in turn was isolated from the leaves of the plant .

Copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction of alkyne with -sugars furnished a library of andrographolide-fastened triazolyl glycoconjugates in good yields. The structures of these semisynthetic andrographolide derivatives were established by Fourier transform infrared, NMR, and mass spectroscopy. enter image description here The compounds were further evaluated against Alzheimer's disease using a scopolamine-induced memory impairment mice model. It was observed that antioxidant and anticholinesterase properties of these compounds contribute significantly toward their remarkable potential to improve cognitive functioning.

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Acides biliaires et maladies neurologiques.

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Le concept de communication bidirectionnelle entre les organes de la cavité abdominale et le cerveau remonte à l'ère hippocratique. Ce n'est cependant qu'au cours du siècle dernier que les mécanismes neuro-endocriniens qui sous-tendent cette connexion ont été décrits et plus récemment encore, leur pertinence pour la physiopathologie de la neurodégénérescence a été appréciée.

Braak et d'autres ont fait l'hypothèse que cette communication se fait par l'intermédiaire du nerf vagal, d'une certaine façon tous les nerfs sont des conduits pouvant véhiculer des microbes, prions et virus. Cet article fait l'hypothèse que l'axe intestin-cerveau influence la production d'acides biliaires par le microbiome intestinal. enter image description here Le catabolisme du cholestérol est la source des acides biliaires.

Le cerveau est l'organe le plus riche en cholestérol car il contient environ un quart du cholestérol total présent dans le corps. Le cholestérol et les molécules lipidiques apparentées sont un constituant crucial des neurones et des celluls nerveuses non neuronales. Il est aussi un composant majeur de la myéline. La myéline est un matériau riche en lipides qui entoure les axones des cellules nerveuses. Étonnamment, les acides biliaires peuvent également être produits dans le cerveau, où ils régulent le métabolisme cellulaire des lipides et du glucose.

Le cerveau contient de nombreux acides biliaires conjugués et non conjugués qui pénètrent dans le cerveau soit par diffusion, soit par transport actif via des transporteurs d'acides biliaires à partir de la circulation systémique, soit par synthèse locale dans les astrocytes et les neurones .

Pratiquement tout le cholestérol cérébral est formé localement, cependant, dans le cerveau adulte, la synthèse du cholestérol est faible en raison d'un recyclage efficace. La demi-vie du cholestérol cérébral est estimée à au moins 5 ans.

La fonction hépatique se détériore cependant avec l'âge et, par conséquent, l'homéostasie des acides biliaires change, avec une synthèse réduite des acides biliaires et une augmentation de l'accumulation de cholestérol périphérique (Bertolotti et al., 2007). Cependant, le métabolisme du cholestérol est différent dans le cerveau par rapport aux organes périphériques (Smiljanic et al., 2013).

Jusqu'à il y a quelques décennies, on pensait que les acides biliaires servaient uniquement de surfactants pour aider le corps à absorber les graisses, les vitamines liposolubles et les stéroïdes dans la circulation sanguine afin que le foie puisse les traiter.

Cependant, il est maintenant entendu que les acides biliaires, en plus d'agir comme agents émulsifiants, ont une biologie complexe qui affecte une variété de processus physiologiques et qu'ils sont des molécules de signalisation de type hormonal (Zangerolamo, Vettorazzi, Rosa, Carneiro et Barbosa, 2021 ).

Les niveaux d'acides biliaires doivent être étroitement surveillés car ils peuvent devenir toxiques. Il est essentiel de comprendre le rôle des acides biliaires dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives dont la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la SLA (maladie de Lou Gherig/Charcot) et autres.

Acides biliaires primaires La première étape de la synthèse des acides biliaires est la génération d'acides biliaires primaires, dont la majorité se produit dans le foie pour finalement former des sels biliaires primaires conjugués d'acide cholique (CA) et d'acide chénodésoxycholique (CDCA).

Acides biliaires secondaires Les acides biliaires secondaires sont formés par des modifications enzymatiques des acides biliaires primaires par des bactéries présentes dans le côlon où ils servent de substrats pour le métabolisme microbien. Le microbiome intestinal influence les composants du pool d'acides biliaires et les acides biliaires peuvent réguler la composition des bactéries intestinales par des effets antimicrobiens directs et indirects.

La déconjugaison microbienne des acides biliaires primaires conjugués à la taurine et à la glycine via l'hydrolase des sels biliaires est une fonction hautement conservée dans les phylae et les archées bactériennes et aide à diminuer l'effet microcide des acides biliaires intraluminaux. Les bactéries avec des pompes d'exportation de sels biliaires ont un avantage sélectif supplémentaire dans cet environnement.

Malgré leurs caractéristiques qui en font des troubles distincts, de nombreuses maladies neurologiques partagent des caractéristiques pathologiques communes telles que des dépôts de protéines mal repliées et une neuroinflammation en plus de la perte neuronale et de la fonction cellulaire perturbée comme le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif.

Récemment, les acides biliaires et leurs récepteurs ont été associés à des processus pathologiques dans de nombreuses maladies neurologiques et les acides biliaires se sont révélés prometteurs en tant que traitements putatifs pour un certain nombre de ces troubles.

Le vieillissement Le vieillissement, qui est le plus grand risque de troubles neurodégénératifs, peut également entraîner plusieurs changements dans l'intestin qui peuvent avoir un impact sur l'axe microbiome intestinal-cerveau, notamment une stabilité et une diversité réduites des communautés microbiennes, des niveaux accrus d'inflammation et d'amincissement de la muqueuse et une réduction biodisponibilité des métabolites microbiens avec des actions immunorégulatrices telles que les acides biliaires secondaires et les acides gras à chaîne courte.

La maladie de Parkinson Un certain nombre d'études précliniques chez les rongeurs ont fourni des preuves que les acides biliaires pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson.

Une analyse du métabolome du cerveau de souris recevant des injections intracérébrales de fibrilles d'α-synucléine préformées dans le bulbe olfactif a montré des altérations des voies du métabolisme de la taurine qui pourraient affecter la conjugaison taurine de l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et de l'acide ursodésoxycholique (UDCA) (Graham et al., 2018 ; Graham et al., 2018).

Les acides biliaires primaires (CA, MCA total et β-MCA) et les acides biliaires secondaires (TUDCA, acide taurohyodésoxycholique (THCDA) et DCA) ont été augmentés dans les échantillons fécaux. Le traitement de rats atteints de la maladie de Parkinson induite par la roténone avec de l'UDCA a restauré les niveaux de dopamine striatale et normalisé les marqueurs d'inflammation et d'apoptose.

Deux essais cliniques sont actuellement en cours (NCT02967250 et NCT03840005) pour évaluer l'efficacité de l'UDCA comme traitement pour les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Cependant, le rôle du taux de cholestérol dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson est loin d'être clair. La plupart des études publiées ont révélé qu'un taux de cholestérol élevé était associé à une prévalence réduite de la maladie de Parkinson et que le traitement aux statines pour réduire le cholestérol augmentait le risque de maladie de Parkinson (Liu et al., 2017).

Cela va à l'encontre de l'opinion dominante selon laquelle les statines sont des agents neuroprotecteurs et des études récentes chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ont produit des résultats contradictoires.

La raison des résultats différents reste inconnue, mais pourrait être liée à une hydrophobicité différente des statines, les statines hydrophiles mais non lipophiles étant associées à une progression plus rapide de la maladie de Parkinson (Lewis et al., 2022). Un essai récent (NCT02787590) de la simvastatine pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson n'a montré aucun avantage (https://cureparkinsons.org.uk/2020/09/simvastatin-results/).

La maladie d'Alzheimer Des rapports modifiés de 23 acides biliaires sériques ont été associés à des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien de la maladie d'Alzheimer (Nho et al., 2019). De plus, les taux plasmatiques d'ACL (acide lithocholique) ont augmenté chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins et les taux plasmatiques d'acide glycochénodésoxycholique (GCDCA), d'acide glycodésoxycholique (GDCA) et d'acide glycolithocholique (GLCA) étaient significativement élevés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux patients atteints de troubles cognitifs légers. malades en situation de handicap.

Baloni et ses collègues (Baloni, et al., 2020) ont signalé des augmentations similaires des acides biliaires dans les échantillons de cerveau post-mortem de la maladie d'Alzheimer, ainsi qu'un rapport accru de GCDCA: CA et une augmentation des acides biliaires secondaires DCA, LCA, TDCA et GDCA dans la maladie d'Alzheimer. échantillons.

Cela s'est accompagné de niveaux plus élevés de taurine sérique. Comme la synthèse secondaire des acides biliaires ne se produit pas dans le cerveau, cela suggère que les modifications du sérum et des tissus cérébraux peuvent refléter des altérations du microbiome intestinal des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Des changements dans le métabolisme des androgènes ont été signalés chez des souris sans germes par rapport à des souris avec un microbiome intestinal normal où un intestin sain maintient des niveaux élevés de dihydrotestostérone (Collden et al., 2019). Des niveaux réduits de dihydrotestostérone sont signalés comme un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (Rosario & Pike, 2008) et peuvent réguler l'accumulation de β-amyloïde.

La sclérose latérale amyotrophique On sait qu'AMX0035, un médicament récemment mis sur le marché dans certains pays, associe le sodium phenylbutyrate à l'ursodoxicoltaurine (taurursodiol).

Le cholestérol était élevé dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et le (25R) 26-hydroxycholestérol (également connu sous le nom de 27-hydroxycholestérol) de la branche acide de la biosynthèse des acides biliaires a été réduit, ce qui a entraîné une incapacité du cerveau à éliminer l'excès de cholestérol (Abdel-Khalik et al., 2017). Cela pourrait indiquer une tentative de l'organisme d'atténuer la toxicité de l'excès de cholestérol par sa conversion en acides biliaires.

Les souris mutantes SOD1 présentent également une dysbiose du microbiote intestinal au stade pré-symptomatique (Figueroa-Romero et al., 2019).

De même, la plus grande étude à ce jour sur des patients humains atteints de sclérose latérale amyotrophique a révélé que la progression de la maladie était corrélée à une réduction de la diversité microbienne (Di Gioia et al., 2020). Dodge et ses collègues (Dodge et al., 2021) ont rapporté que le CDCA, le LCA, le TDCA et le TLCA (acide taurolithocholique) étaient élevés dans les fèces des souris SOD1 en phase terminale par rapport aux types sauvages. Chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, plusieurs genres de microbiote ont été signalés comme étant plus faibles, notamment des familles Lachnospiraceae et Ruminococcaceae (Martin, Battistini, & Sun, 2022).

Le métabolisme altéré du cholestérol dans la sclérose latérale amyotrophique peut avoir des effets à la fois sur les voies des acides biliaires dans le cerveau et l'intestin, bien que l'on ne sache pas encore lequel peut se produire en premier.

Pour contrer le stress mitochondrial et oxydatif impliqué dans la cause de la sclérose latérale amyotrophique, un essai clinique de phase II utilisant le traitement TUDAC avec le riluzole, un inhibiteur des récepteurs du glutamate, pendant 1 an a été mené pour évaluer l'efficacité du ciblage de la signalisation des acides biliaires comme stratégie thérapeutique. pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique et ont constaté que le traitement ralentissait la détérioration de la fonction et améliorait l'évaluation fonctionnelle de 15 % chez les patients atteints de la maladie (Elia et al., 2016).

Des études examinant les effets de TUDCA et d'autres acides biliaires sur la survie cellulaire et l'inversion des déficits dans des modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique ont également montré des résultats encourageants.

Maladie de Huntington Des preuves récentes ont suggéré qu'une dysbiose intestinale peut survenir chez les patients atteints de Huntington et certains genres de microbiote ont été corrélés à des scores cliniques spécifiques, à savoir Intestinimonas avec des scores de capacité fonctionnelle totale et Lactobacillus négativement corrélé avec des scores au mini-examen de l'état mental (Wasser et al., 2020 ).

Une dysbiose intestinale a été rapportée dans des modèles murins atteints de la maladie de Huntington avec une diversité α différentielle. Il est proposé qu'une diversité accrue puisse être associée à une volatilité accrue de la microglie intestinale et à une fonction perturbée du microbiome intestinal (Kong et al., 2021). Aucune étude n'a encore examiné les modifications des acides biliaires chez les patients atteints de la maladie de Huntington, mais étant donné les dysfonctionnements signalés dans la signalisation du cholestérol dans le cerveau et la dysbiose intestinale, il semble probable qu'ils se produisent et des modifications du pool d'acides biliaires pourraient altérer cette régulation. Pourtant, un essai clinique de phase I avec l'UDCA (NCT00514774) chez des patients atteints de la maladie de Huntington a débuté en 2007, mais les résultats de l'essai n'ont jamais été publiés.

Sclérose en plaques Bhargava et ses collègues (Bhargava et al., 2020) ont mené une analyse métabolomique de patients atteints de différents types de sclérose en plaques et ont trouvé des niveaux inférieurs de métabolites primaires des acides biliaires chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire par rapport aux témoins sains et des niveaux inférieurs de métabolites secondaires des acides biliaires dans les groupes de sclérose en plaques progressive primaire et de sclérose en plaques récurrente-rémittente, indiquant des altérations du métabolisme des acides biliaires dans la sclérose en plaques qui étaient les plus importantes chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire.

Des résultats similaires ont été mesurés chez des patients atteints de sclérose en plaques pédiatrique par rapport à des témoins appariés selon l'âge, ce qui suggère que l'âge n'était pas un facteur dans l'altération du métabolisme des acides biliaires survenant dans la sclérose en plaques (Bhargava et al., 2020). Expérimentalement, les mêmes auteurs ont découvert que le traitement avec TUDCA et l'agoniste GPBA INT-577 prévenait la neuroinflammation (astrocytes réactifs et polarisation pro-inflammatoire de la microglie) de manière dose-dépendante dans les astrocytes et la microglie en culture. De plus, TUDCA a réduit les déficits comportementaux et les changements neuropathologiques chez les souris atteintes d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale grâce à ses effets sur le GPBA.

Conclusion Il est de plus en plus évident que la signalisation des acides biliaires est bidirectionnelle dans l'axe intestin-cerveau, signalant l'état métabolique et contribuant à l'homéostasie du cholestérol dans le cerveau.

De multiples cibles pharmacologiques ont déjà été développées pour une application dans les maladies du foie qui peuvent potentiellement être réutilisées pour une application à la neurodégénérescence. Ceux-ci peuvent agir de manière centrale dans le SNC ou exploiter les voies périphériques des acides biliaires pour affecter indirectement un changement.

Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour déterminer la contribution relative de tous les acides biliaires et des espèces d'oxystérols dans la santé et la maladie neuronales afin d'éclairer les études interventionnelles et de développer une nouvelle catégorie de médicaments pour le traitement de la neurodégénérescence.

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Acting on the diet or the microbiome can help relieve the symptoms of Parkinson's disease.

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Patients have long said that diets can relieve symptoms of diseases such as Alzheimer's and Parkinson's. Many ALS patients take supplements in varying amounts and types. These claims have long been derided by scientists, yet scientists are now starting to change their minds.

The authors of a new scientific article therefore investigated whether a high fiber diet influences microglial function in mouse models of Parkinson's disease that overexpress α-synuclein. These mice are called ASO (α-synuclein overexpressing) mice.

Parkinson's disease is a disease characterized by α-synuclein pathology and/or dopamine deficiency resulting from degeneration of the substantia nigra (a region of the midbrain).

Although Parkinson's disease is primarily classified as a brain disorder, 70-80% of patients experience gastrointestinal symptoms, primarily constipation, but also abdominal pain and increased intestinal permeability which usually manifest in prodromal stages (Forsyth et al. 2011; Yang et al 2019).

Braak postulated nearly 20 years ago that α-synuclein aggregation can begin in the gastrointestinal tract or olfactory bulb, and eventually reach the brainstem, substantia nigra, and neocortex via the vagus nerve ( Braak et al. 2003). A growing body of evidence supports the potential for gut-to-brain spread of α-synuclein pathology in rodents (S. Kim et al. 2019; B. Liu et al. 2017; Svensson et al. 2015).

The vagus nerve, a long winding nerve, is a major two-way information signaling pathway between the gut and the brain. Vagotomy is the surgical section of the pneumogastric nerve, or vagus nerve, at the level of the abdomen. Vagotomy has been used for decades and most patients who have had such surgery and are still alive are now elderly. A Swedish registry study investigated the risk of Parkinson's disease in patients who underwent vagotomy and hypothesized that truncal vagotomy is associated with a protective effect.

The scientists found that the risk of Parkinson's disease was indeed reduced in patients who underwent a complete truncal vagotomy, whereas there was no risk reduction in those who underwent a selective vagotomy. The risk of Parkinson's disease is also reduced after truncal vagotomy compared to the general population. These epidemiological findings are important and support the hypothesis that Parkinson's disease begins in the gut and not initially in the brain. This provides further evidence for the involvement of the vagus nerve in disease development.

Many important chemical compounds (nowadays we say "molecular" to make it sound important) are produced in the intestine and end up in the brain via the bloodstream. Many of them are made or have their production regulated by gut microbes.

These include short chain fatty acids tryptophan, leptin and ghrelin. Short chain fatty acids include butyrate, propionate and acetate. Butyrate is a known inhibitor of histone deacetylases (HDACs) and in doing so acts as an epigenetic regulator. Cytokines, key immune-regulating molecules produced in the gut, can travel through the bloodstream and influence brain function, particularly in regions of the brain where the blood-brain barrier is deficient.

Among other effects, microbial food metabolites can modulate the activation of microglia, these nerve cells which are essential for the survival of neurons are implicated in Parkinson's disease. Microglia respond to signals from inside the brain, but also receive information from the periphery, including the gut microbiome (Abdel88 Haq et al. 2019). Microglia from germ-free adult mice show an immature gene expression profile and do not respond adequately to immunostimulants (Erny et al. 2015; Thion et al. 2018). However, if these germ-free mice are fed a mixture of short-chain fatty acids, microglial maturation is restored (Erny et al. 2015).

The gut microbiota is a virtual organ that produces a myriad of molecules needed by the brain and other organs. Humans and microbes are in a symbiotic relationship, humans feed the microbes, and microbes in turn provide essential molecules.

The phyla Bacteroidetes and Firmicutes represent approximately 80% of total human gut microbiota. The genera of the Firmicutes phylum include Clostridium, Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus, and Ruminicoccus. The phylum Bacteroidetes mainly includes the genera Bacteroides and Prevotella.

The phylum Actinobacterium is dominated by the genus Bifidobacterium. Bifidobacteria and lactobacilli are generally considered beneficial bacteria and are frequently sold as probiotic supplements. Strains of the genus Clostridium or lipopolysaccharide taxa such as Enterobacteriaceae have been associated with disease states in many neurodegenerative diseases including ALS (Charcot's disease).

Similarly but somewhat controversially, the Firmicutes/Bacteroidetes ratio, which explores the relationship between the two dominant phyla, has been associated with various neurodegenerative pathologies.

So, the intestinal microbiome is altered in Parkinson's disease. It is found in mice models of Parkinson's disease (the mice have been genetically engineered to carry a disease resembling that of Parkinson's) that the fecal levels of short-chain fatty acids are different in mice with Parkinson's disease and mice. healthy. It is the intestinal bacteria that transform dietary fiber into short-chain fatty acids by fermentation.

The authors designed personalized high-fiber diets, each containing 20% ​​of a prebiotic blend of two or three dietary fibers designed to support the growth of 5 distinct gut bacterial taxa and stimulate the production of short-chain fatty acids based on of faecal fermentation in vitro.

The scientists then observed broad changes at the microbial phylum and genus level after administration of a prebiotic diet, displaying an increase in Bacteroidetes and a decrease in Firmicutes in mice fed a prebiotic diet, resulting in a lower Firmicutes ratio. /Bacteroidetes (F/B) that has been associated with general features of metabolic health.

Interestingly, Bacteroidetes have been shown to be reduced in Parkinson's patients compared to age-matched controls, suggesting that the prebiotic may counteract this effect (Unger et al. 2016). Additionally, they observed a decrease in proteobacteria, a phylum often increased in dysbiosis and inflammation and elevated in fecal samples from patients with Parkinson's disease (Keshavarzian et al. 2015; Shin, Whon, and Bae 2015).

A fiber-rich prebiotic diet attenuates motor deficits and reduces α-synuclein aggregation in the substantia nigra of mice.

Meanwhile, the gut microbiome of ASO mice adopts a health-correlated profile upon prebiotic treatment, which also reduces microglial activation.

Single-cell RNA-seq analysis of microglia from the substantia nigra and striatum reveals increased pro-inflammatory signaling and reduced homeostatic responses in ASO mice compared to their wild-type counterparts on a standard diet.

Prebiotic feeding reverses pathogenic microglial states in ASO mice and promotes expansion of microglia's disease-associated protective macrophage (DAM) subsets. Microglia are dependent on colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) signaling for development, maintenance and proliferation (Elmore et al. 2014).

To test the opposite effect: If depletion of microglia eliminated the beneficial effects of prebiotics, the authors added PLX5622 to the diet of mice aged 5 to 22 weeks and quantified the number of IBA1+ microglia in various brain regions. PLX5622 is a brain-penetrating CSF1R inhibitor that can deplete microglia with no observed effects on behavior or cognition (Elmore et al. 2014).

Depletion of microglia using a CSF1R inhibitor effectively eliminated the beneficial effects of prebiotics and restored motor deficits in ASO mice despite a prebiotic diet.

These studies reveal a novel microglia-dependent interaction between diet and motor Parkinson's disease in mice, findings that may have implications for neuroinflammation and Parkinson's disease.

Prebiotics present a potentially promising therapeutic approach, as diet contributes significantly to the composition of the microbiome and epidemiological evidence has linked high fiber diets to reduced risk of developing Parkinson's disease (Boulos et al 2019).

While increased vegetable intake and adherence to a Mediterranean diet are associated with a lower risk of Parkinson's disease, people consuming a low-fiber, highly processed Western diet have an increased risk of being diagnosed with Parkinson's disease. (Alcalay et al. 2012; Gao et al. 2007; Molsberry et al. 2020).

Several ongoing clinical trials are exploring the beneficial effects of probiotics and prebiotics on Parkinson's disease outcomes. Acting on the diet or the microbiome can help relieve the symptoms of Parkinson's disease.

Agir sur le régime alimentaire ou le microbiome, peut aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson.

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Depuis longtemps des patients disent que des régimes alimentaires peuvent soulager des symptomes pour des maladies telles que Alzheimer ou Parkinson. Nombre de malade de la SLA prennent des suppléments en quantité et genre très variés. Ces affirmations ont longtemps été moquées par les scientifiques, pourtant ceux-ci commencent maintenant à changer de point de vue.

Les auteurs d'un nouvel article scientifique ont donc étudié si un régime riche en fibres influence la fonction microgliale chez des souris modèles de la maladie de Parkinson qui surexpriment l'α-synucléine. Ces souris sont appelée souris ASO (α-synuclein overexpressing).

La maladie de Parkinson est une maladie éventuellement caractérisée par une pathologie de l'α-synucléine et/ou un déficit en dopamine résultant de la dégénérescence de la substantia nigra (une région du mésencéphale).

Bien que la maladie de Parkinson soit principalement classée comme un trouble cérébral, 70 à 80 % des patients présentent des symaladie de Parkinsontômes gastro-intestinaux, principalement de la constipation, mais également des douleurs abdominales et une augmentation de la perméabilité intestinale qui se manifestent généralement dans les stades prodromiques (Forsyth et al. 2011 ; Yang et al 2019).

Braak a postulé il y a près de 20 ans que l'agrégation l'α-synucléine peut commencer dans le tractus gastro-intestinal ou le bulbe olfactif, et finalement atteindre le tronc cérébral, la substantia nigra et le néocortex via le nerf vague (Braak et al. 2003). De plus en plus d'éléments corroborent le potentiel de propagation de l'intestin au cerveau de la pathologie l'α-synucléine chez rongeurs (S. Kim et al. 2019 ; B. Liu et al. 2017 ; Svensson et al. 2015).

Le nerf vague, un long nerf sinueux, est une voie majeure de signalisation d'informations bidirectionnelles entre l'intestin et le cerveau. La vagotomie est la section chirurgicale du nerf pneumogastrique, ou nerf vague, au niveau de l'abdomen. La vagotomie été utilisée pendant des décennies et la plupart des patients qui ont subi une telle chirurgie et qui sont encore en vie sont maintenant des personnes âgées. Une étude de registre suédoise a étudié le risque de maladie de Parkinson chez les patients ayant subi une vagotomie et a émis l'hypothèse que la vagotomie tronculaire est associée à un effet protecteur.

Les scientifiques ont constaté que le risque de maladie de Parkinson était en effet diminué chez les patients ayant subi une vagotomie tronculaire complète, alors qu'il n'y avait pas de réduction du risque chez ceux qui avaient subi une vagotomie sélective. Le risque de maladie de Parkinson est également diminué après une vagotomie tronculaire par rapport à la population générale. Ces résultats épidémiologiques sont importants et soutiennent l'hypothèse selon laquelle la maladie de Parkinson commence dans l'intestin et non initialement dans le cerveau. Cela fournit une preuve supplémentaire de l'implication du nerf vague dans le développement de la maladie.

De nombreux composants chimiques (de nos jours, nous disons "moléculaires" pour que cela sonne important) importants sont produits dans l'intestin et se retrouvent dans le cerveau via la circulation sanguine. Beaucoup d'entre eux sont fabriqués ou ont leur production régulée par des microbes intestinaux.

Ceux-ci comprennent les acides gras à chaîne courte, le tryptophane, la leptine et la ghréline. Les acides gras à chaîne courte comprennent le butyrate, le propionate et l'acétate. Le butyrate est un inhibiteur connu des histone désacétylases (HDAC) et, ce faisant, agit comme un régulateur épigénétique. Les cytokines, molécules clés de régulation immunitaire produites au niveau de l'intestin, peuvent voyager via la circulation sanguine et influencer la fonction cérébrale, en particulier dans les régions du cerveau où la barrière hémato-encéphalique est déficiente.

Entre autres effets, les métabolites microbiens alimentaires peuvent moduler l'activation de la microglie, or ces cellules nerveuses qui sont indispensables à la survie des neurones sont impliquées dans la maladie de Parkinson. La microglie répond aux signaux provenant de l'intérieur du cerveau, mais reçoit également des informations de la périphérie, y compris du microbiome intestinal (Abdel88 Haq et al. 2019). La microglie de souris adultes exemptes de germes présente un profil d'expression génique immature et ne répond pas adéquatement aux immunostimulants (Erny et al. 2015 ; Thion et al. 2018). Cependant, si l'on nourrit ces souris exemptes de germes avec un mélange d'acides gras à chaîne courte, la maturation microgliale est restaurée (Erny et al. 2015).

Le microbiote intestinal est un organe virtuel qui produit une myriade de molécules dont le cerveau et d'autres organes ont besoin. Les humains et les microbes sont dans une relation symbiotique, les humains nourrissent les microbes, et à leur tour, les microbes fournissent des molécules essentielles aux humains.

Les phylums Bacteroidetes et Firmicutes représentent environ 80 % du microbiote intestinal humain total. Les genres du phylum Firmicutes comprennent Clostridium, Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus et Ruminicoccus. Le phylum Bacteroidetes comprend principalement les genres Bacteroides et Prevotella. Le phylum Actinobacterium est dominé par le genre Bifidobacterium. Les bifidobactéries et les lactobacilles sont généralement considérés comme des bactéries bénéfiques et sont fréquemment vendus comme suppléments probiotiques. Des souches du genre Clostridium ou des taxons de lipopolysaccharides tels que les Enterobacteriaceae ont été associées à des états pathologiques dans beaucoup de maladies neurodégénératives y compris la SLA (maladie de Charcot).

Bien que ce soit quelque peu controversé, de façon siilaire le ratio Firmicutes/Bacteroidetes, qui explore la relation entre les deux phylums dominants, a été associé à diverses pathologies neurodégénératives.

Or le microbiome intestinal est altéré dans la maladie de Parkinson. On constate chez les souris modèles de la maladie de Parkinson (on a par génie génétique infligé à ces souris une maladie ressemblant à celle de Parkinson) que les niveaux fécaux des acides gras à chaîne courte sont différent chez les souris malades de Parkinson et les souris saines. Or ce sont les bactéries intestinales qui transforment par fermentation les fibres alimentaires en acides gras à chaîne courte.

Les auteurs ont donc conçus des régimes personnalisés riches en fibres, chacun contenant 20 % d'un mélange prébiotique de deux ou trois fibres alimentaires conçu pour favoriser la croissance de 5 taxons bactériens intestinaux distincts et stimuler la production d'acides gras à chaîne courte sur la base d'une fermentation fécale in vitro.

Les chercheurs ont alors observé de vastes changements au niveau du phylum microbien et du genre après l'administration d'un régime prébiotique, affichant une augmentation des Bacteroidetes et une diminution des Firmicutes chez les souris nourries avec un régime prébiotique, entraînant une baisse du rapport Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) qui a été associé à des caractéristiques générales de la santé métabolique.

Curieusement, il a été démontré que les Bacteroidetes sont réduits chez les patients parkinsoniens par rapport aux témoins du même âge, ce qui suggère que le prébiotique peut contrer cet effet (Unger et al. 2016). De plus, ils ont observé une diminution des protéobactéries, un phylum souvent augmenté dans la dysbiose et l'inflammation et élevé dans les échantillons fécaux de patients atteints de maladie de Parkinson (Keshavarzian et al. 2015 ; Shin, Whon et Bae 2015).

Un régime prébiotique riche en fibres atténue les déficits moteurs et réduit l'agrégation de l'α-synucléine dans la substantia nigra des souris.

Parallèlement, le microbiome intestinal des souris ASO adopte un profil corrélé à la santé lors du traitement prébiotique, ce qui réduit également l'activation microgliale.

L'analyse ARN-seq unicellulaire de la microglie de la substantia nigra et du striatum révèle une signalisation pro-inflammatoire accrue et des réponses homéostatiques réduites chez les souris ASO par rapport à leurs homologues de type sauvage suivant un régime standard. L'alimentation prébiotique inverse les états microgliaux pathogènes chez les souris ASO et favorise l'expansion des sous-ensembles de macrophages protecteurs associés à la maladie (DAM) de la microglie.

La microglie dépend de la signalisation du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R) pour le développement, le maintien et la prolifération (Elmore et al. 2014).

Pour tester l'effet inverse: Si l'épuisement de la microglie à élimine les effets bénéfiques des prébiotiques, les auteurs ont ajouté PLX5622 au régime alimentaire de souris âgées de 5 à 22 semaines et quantifié le nombre de microglies IBA1+ dans diverses régions du cerveau. PLX5622 est un inhibiteur pénétrant dans le cerveau du CSF1R qui peut épuiser la microglie sans effets observés sur le comportement ou la cognition (Elmore et al. 2014).

L'épuisement de la microglie à l'aide d'un inhibiteur de CSF1R a effectivement éliminé les effets bénéfiques des prébiotiques et rétablit les déficits moteurs des souris ASO malgré un régime prébiotique.

Ces études révèlent une nouvelle interaction dépendante de la microglie entre l'alimentation et les symaladie de Parkinsontômes moteurs chez la souris, des découvertes qui pourraient avoir des imaladie de Parkinsonlications pour la neuroinflammation et la maladie de Parkinson.

Les prébiotiques présentent une approche thérapeutique potentiellement prometteuse, car le régime alimentaire contribue de manière significative à la composition du microbiome et des éléments épidémiologiques ont établi un lien entre les régimes riches en fibres et le risque réduit de développer la maladie de Parkinson (Boulos et al. 2019). Alors qu'une consommation accrue de légumes et l'adhésion à un régime méditerranéen sont associées à un risque plus faible de maladie de Parkinson, les personnes consommant un régime occidental pauvre en fibres et hautement transformé présentent un risque accru de diagnostic de maladie de Parkinson (Alcalay et al. 2012 ; Gao et al. 2007 ; Molsberry et al. 2020). Plusieurs essais cliniques en cours explorent les effets bénéfiques des probiotiques et des prébiotiques sur les résultats liés à la maladie de Parkinson. Agir sur le régime alimentaire ou le microbiome, peut aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson.

Leukocyte surface biomarkers implicate deficits of innate immunity in sporadic Alzheimer's disease.

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This is probably unimportant but who knows. 26 Scientists from Australia, China and US, wanted to find a blood-based diagnostics in sporadic Alzheimer's disease. Such a blood test would permit quick and low cost diagnosis in at-risk individuals. While they didn't discuss it explicitly, their work implies that immune system activation in Alzheimer's disease.

But let's go back to the topic of a putative blood test. Today positron emission tomography (PET) neuroimaging and cerebrospinal fluid (CSF) measurements, the most commonly used biomarkers, can yield an accurate diagnosis of Alzheimer's disease. However, this approach is not feasible as a routine screening tool in a clinical environment. Therefore, there is a critical need to develop blood-based, cost-effective screening tools to detect AD in asymptomatic patients.

While current biomarkers have conventionally focused on the central nervous system (CNS), emerging evidence have shown abnormal systemic changes in the whole body.

This is an intriguing notion, Alzheimer's disease is thought as a disease of the central nervous system, or even only of the brain. Changes in other physiological systems such as the blood circulatory system or immune systems hint at a different etiology or at least mean that we do not reallyunderstand Alzheimer's disease.

Complement control protein are proteins that interact with components of the complement system. enter image description here

The complement system consists of a number of small proteins that are synthesized by the liver, and circulate in the blood as inactive precursors. When stimulated by one of several triggers, it releases cytokines and initiates an amplifying cascade which results in stimulation of phagocytes to clear foreign and damaged material, and activation of the cell-killing membrane attack complex.

About 50 proteins and protein fragments make up the complement system, including serum proteins, and cell membrane receptors.

This study was comprised of four stages.

  • Stages I and II were exploratory and were aimed at investigating major leukocyte and CD markers. The scope of leukocyte surface antigens detected in Stage II was readjusted in Stage III. A total of 34 leukocyte antigens types were examined by flow cytometry immunophenotyping.

  • In Stage III, immune markers associated with AD risk alleles that potentially operate through immune cells, including microglia (thought to play a key role in AD pathogenesis), were included. Markers linked with newly identified changes in leukocytes that may be associated with the onset of AD were also included. These experiments resulted in the identification of three key biomarkers that together had high validity and reliability in identifying subjects presenting with preclinical or clinical AD and other brain biomarkers associated with the disease.

  • The results were validated in an independent cohort, Stage IV.

The scientists identified leukocyte markers differentially expressed in the patients with Alzheimer's disease. They propose a panel for the Alzheimer blood test that includes four leukocyte markers - CD11c, CD59, CD91, and CD163. CD163 was the top performer in preclinical models. These findings have been validated in two independent cohorts.

These biomarkers could have a major impact on clinical practice by allowing primary care physicians to identify individuals at high risk of having amyloid burden in their brains with a simple blood test. A future longitudinal study could provide information about the potential changes in these biomarkers over time as the disease progresses in a given individual.

In this article the authors do not discuss about the Alzheimer etiology, but IMO their results could reinforce the hypotheses about Alzheimer disease resulting from an infection.

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Stroke and risk of ALS

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A recent study proposes that age-related dysregulation of TDP-43 exacerbates post-stroke inflammation and ischemic damage and may contribute to neurodegenerative processes. enter image description here Stroke is a leading cause of death and the leading cause of long-term disability. Patients who survive a stroke are at greater risk of later developing vascular and/or Alzheimer-type dementia. This risk is particularly high in the elderly because various cellular processes are altered during aging.

In addition to processes associated with chronic neurodegeneration, a growing body of research suggests that dysregulation of TDP-43 neurons can occur as a result of brain injury, including single and repetitive traumatic brain injury. Researchers have recently shown that aging-associated processes significantly affect microglia activation patterns and innate immune signaling after stroke in aged female and male mice. However, how aging affects immune signaling in neurons and/or microglia/neuron crosstalk in response to ischemic injury remains unclear.

In a new paper, researchers have focused their study on transactive response (TAR) DNA-binding protein 43 (TDP-43). TDP-43 has been identified as a major constituent of ubiquitinated nuclear and cytoplasmic inclusions in fronto temporal degeneration (FTD), ALS, and Alzheimer's disease. While normally localized to the nucleus, in these diseases TDP-43 forms insoluble ubiquitinated inclusions in which it is abnormally phosphorylated and cleaved into C-terminal 35 and 25 kDa fragments lacking the N-terminal nuclear localization signal.

As previous work, notably of famous researchers like Jean-Pierre Julien, suggested that TDP-43 could serve as a modulator of inflammation, by acting as a co-activator of p65 NF-κB, these researchers hypothesized that the age-related progressive accumulation of cytoplasmic TDP-43 could trigger the activation of pathogenic NF-κB pathways, leading to dysregulation of the innate immune response and thus increasing the susceptibility of neurons to ischemic injury.

They therefore designed a study to identify and characterize age-related expression patterns of TDP-43 in neurons and microglia and to assess its role as a modulator of inflammation following ischemic injury.

The observed that accumulation of cytoplasmic TDP-43 was associated with increased microglial activation and innate immune signaling observed by in vivo bioluminescence imaging and immunofluorescence analysis. The presence of ubiquitinated TDP-43 aggregates and its cleaved TDP-35 and TDP-25 fragments was markedly increased in 12-month-old mice, which showed larger infarcts as well as increased neuronal death.

The researchers then showed that the increase and/or overexpression of cytoplasmic TDP-43 drives the NF-κB response and further increases the levels of pro-inflammatory markers and ischemic damage after stroke. Taken together, their results suggest that TDP-43 may act as a modulator of age-related inflammation after stroke.

The researchers then analyzed post-mortem brains autopsied at different times after a human stroke, hypothesizing that they would find TDP-43 immunoreactive structures located in the cytoplasm of neurons in the periphery and in the central region of the lesion. ischemic. To investigate this issue, they performed immunohistochemical analyzes of post-mortem post-stroke brain tissue autopsied 1 to 5 days after the stroke. The analysis was performed focusing on two distinct regions of the ischemic lesion, the peri-infarction and central region (cortical sections) and compared to the corresponding controls. The analysis was carried out using an anti-human TDP-43 antibody. In healthy areas, the antibody was found present in well circumscribed and positively stained nuclei, while the cytoplasmic compartment was almost completely devoid of TDP-43 immunoreactivity. In contrast, areas with TDP-43 after acute ischemic stroke revealed increased immunoreactivity in the cytoplasm and, in some cases, extending to cell processes.

The increase in cytoplasmic TDP-43 immunoreactivity was greatest at day 5 after stroke. Stroke in humans is therefore associated with increased TDP-43 immunoreactivity in the the cytoplasmic compartment.

One should note that the conclusions are not exactly the same in experiments in mice and post-mortem observation of brains. In the first case, the poorly localized aggregates of TDP-43 are an element favoring the arrival of the stroke, in the other case, it is on the contrary the arrival of the stroke which seems to create the presence of these poorly localized aggregates.

AVC et risque de SLA (maladie de Charcot).

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Une étude récente propose que la dérégulation du TDP-43 liée à l'âge exacerbe l'inflammation et les lésions ischémiques post-AVC et puisse contribuer aux processus neurodégénératifs . enter image description here L'AVC est une des principales causes de décès et la principale cause d'invalidité de longue durée. Les patients survivant à un AVC présentent un risque majeur de développer plus tard une démence vasculaire et/ou de type Alzheimer. Ce risque est particulièrement élevé chez les personnes âgées car divers processus cellulaires sont altérés au cours du vieillissement.

En plus des processus associés à la neurodégénérescence chronique, des études de plus en plus nombreuses suggèrent qu'une dérégulation des neurones TDP-43 peut survenir à la suite de lésions cérébrales, y compris des lésions cérébrales traumatiques uniques et répétitives. Des chercheurs ont récemment montré que les processus associés au vieillissement affectent de manière significative les schémas d'activation de la microglie et la signalisation immunitaire innée après un AVC chez des souris femelles et mâles âgées. Cependant, la façon dont le vieillissement affecte la signalisation immunitaire dans les neurones et/ou la diaphonie microglie/neurones en réponse à une lésion ischémique reste incertaine.

Dans un nouvel article, des chercheurs ont concentré leur étude sur la protéine de liaison à l'ADN de la réponse transactive (TAR) 43 (TDP-43). TDP-43 a été identifié comme un constituant majeur des inclusions nucléaires et cytoplasmiques ubiquitinées dans la dégénérescence lobaire frontotemporale, la SLA et la maladie d'Alzheimer. Alors qu'elle est normalement localisée dans le noyau, dans ces maladies TDP-43 forme des inclusions ubiquitinées insolubles dans lesquelles elle est anormalement phosphorylée et clivée en fragments C-terminaux de 35 et 25 kDa dépourvus du signal de localisation nucléaire N-terminal.

Comme des travaux antérieurs, notamment ceux de chercheurs célèbres comme Jean-Pierre Julien, suggéraient que TDP-43 pourrait servir de modulateur de l'inflammation, en agissant comme co-activateur de p65 NF-κB, ces chercheurs ont émis l'hypothèse que l'accumulation progressive liée à l'âge de TDP-43 cytoplasmique pourrait déclencher l'activation des voies pathogènes NF-κB, entraînant une dérégulation de la réponse immunitaire innée et augmentant ainsi la sensibilité des neurones aux lésions ischémiques.

Ils ont donc conçu une étude pour identifier et caractériser les modèles d'expression liés à l'âge de TDP-43 dans les neurones et la microglie et pour évaluer son rôle en tant que modulateur de l'inflammation suite à une lésion ischémique.

L'accumulation observée de TDP-43 cytoplasmique était associée à une augmentation de l'activation microgliale et de la signalisation immunitaire innée observée par imagerie par bioluminescence in vivo et analyse par immunofluorescence. La présence d'agrégats TDP-43 ubiquitinés et de ses fragments TDP-35 et TDP-25 clivés a été nettement augmentée chez les souris âgées de 12 mois, qui ont montré des infarctus plus importants ainsi qu'une augmentation de la mort neuronale.

les chercheurs ont ensuite montré que l'augmentation et/ou la surexpression du TDP-43 cytoplasmique entraîne la réponse NF-κB et augmente encore les niveaux de marqueurs pro-inflammatoires et de lésions ischémiques après un AVC. Dans l'ensemble, leurs résultats suggèrent que TDP-43 pourrait agir comme un modulateur de l'inflammation lié à l'âge après un AVC.

Les chercheurs ont ensuite analysé post-mortem des cerveaux autopsiés à différents moments après un AVC humain, en faisant l'hypothèse d'y trouver des structures immunoréactives TDP-43 localisées dans le cytoplasme des neurones en périphérie et dans la région centrale de la lésion ischémique. Pour étudier ce problème, ils ont effectué des analyses immunohistochimiques du tissu cérébral post-AVC post-mortem autopsié 1 à 5 jours après l'AVC. L'analyse a été réalisée en se concentrant sur deux régions distinctes de la lésion ischémique, la région péri-infarctus et centrale (sections corticales) et comparée aux témoins correspondants. L'analyse a été réalisée à l'aide d'un anticorps anti-TDP-43 humain. Dans les zones saines, l'anticorps a été trouvé présent dans des noyaux bien circonscrits et colorés positivement, tandis que le compartiment cytoplasmique était presque complètement dépourvu d'immunoréactivité TDP-43. Au contraire, les zones présentant de la TDP-43 après L'AVC ischémique aigu ont révélé une immunoréactivité accrue dans le cytoplasme et, dans certains cas, s'étendant aux processus des cellules.

L'augmentation de l'immunoréactivité cytoplasmique du TDP-43 était plus importante au jour 5 après l'AVC. L'AVC chez l'homme est donc associé à une augmentation de l'immunoréactivité du TDP-43 dans le compartiment cytoplasmique.

On remarquera que les conclusions ne sont pas exactement les mêmes dans les expériences chez les souris et l'observation post-mortem de cerveaux. Dans le premier cas les aggrégats mal-localisés de TDP-43 sont un élément favorisant l'arrivée de l'AVC, dans l'autre cas, c'est au contraire l'arrivée de l'AVC qui semble créer la présence de ces aggrégats mal localisés.

Increasing brain glucose uptake by Gypenoside LXXV ameliorates cognitive deficits in a mouse model of diabetic Alzheimer's disease.

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Scientists have previously reported that Gypenoside LXXV, a novel natural PPARγ agonist isolated from Gynostemma pentaphyllum, ameliorated cognitive deficits in db/db mice. enter image description here Gynostemma pentaphyllum is used in folk medicine, typically as an herbal tea.

Peroxisome proliferator-activator receptors (PPARs) regulate lipid and glucose metabolism, control inflammatory processes, and modulate several brain functions. Peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist regulates neural plasticity in various neurodegenerative disorders. A well known drug in this class is pioglitazone.

Plant based PPAR agonists includes flavonoids, fatty acids, cannabinoids, curcumin, genistein, capsaicin, and piperine. Gypenosides are triterpenoid saponins derived from Gynostemma pentaphyllum, a climbing plant in the family Cucurbitaceae. Cucurbitaceae are generally herbaceous plants, annual or perennial, with a creeping or climbing habit, with stems provided with tendrils, and more rarely shrubs. Saponins are bitter-tasting usually toxic plant-derived organic chemicals that have a foamy quality when agitated in water.

Many Cucurbitaceae species are cultivated for their edible fruits (gourds, courgettes, cucumbers, pickles, buttermilk, melons, watermelons, chayotes, etc.) and sometimes for their seeds (oil gourd, African pistachio). Their domestication dates back thousands of years,

In this study, the authors further investigated the beneficial effects on cognitive impairment in APP/PS1 mice and a mouse model of diabetic Alzheimer's disease.

Intragastric administration of Gypenoside-75 for 3 months significantly attenuated cognitive deficits in APP/PS1 and APP/PS1xdb/db mice. Gypenoside-75 treatment markedly reduced the levels of glucose, HbA1c and insulin in serum and improved glucose tolerance and insulin sensitivity in APP/PS1xdb/db mice. It also decreased the β-amyloid burden, as measured by C-PIB PET imaging.

Importantly, Gypenoside-75 treatment increased brain glucose uptake as measured by F-FDG PET imaging. Moreover, Gypenoside-75 treatment upregulated PPARγ and increased phosphorylation of Akt and GLUT4 expression levels but decreased phosphorylation of IRS-1 in the hippocampi of both APP/PS1 and APP/PS1xdb/db mice.

Furthermore, Gypenoside-75-induced increases in GLUT4 membrane translocation in primary hippocampal neurons from APP/PS1xdb/db mice was abolished by cotreatment with the selective PPARγ antagonist GW9662 or the PI3K inhibitor LY294002.

In summary, Gypenoside-75 ameliorated cognitive deficits in APP/PS1 and APP/PS1xdb/db mice by enhancing glucose uptake via activation of the PPARγ/Akt/GLUT4 signaling pathways.

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Lycopene: Sojourn from kitchen to an effective therapy in Alzheimer's disease.

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Oxidative stress is a major factor in aging and is implicated in the pathogenesis of tumors, diabetes mellitus, cardiovascular and neurodegenerative diseases, including Alzheimer Disease (AD).

Epidemiological evidence indicates a consistent association between the intake of tomatoes and reduced cardiovascular and neoplastic risk. Limited evidence from human intervention trials suggests that increasing tomato intake, besides improving CV markers, enhances cognitive performances.

Reports on a significant positive correlation between consumption of carotenoid-rich food and prevention of Alzheimer's disease led to the investigation of carotenoids for the treatment and prevention of Alzheimer's disease. More than 1100 types of carotenoids are found naturally, out of which only around 50 are absorbed and metabolized in human body.

Lycopene is one of the most commonly ingested members of fat-soluble carotenoid family that gives vegetables and fruits their red, yellow, or orange color. Dietary intake of tomatoes seems to be more effective than tomato/lycopene supplementation.

In this review, the authors highlight the various in vitro and preclinical studies demonstrating the neuroprotective effect of lycopene. Also, some epidemiological and interventional studies investigating the protective effect of lycopene in Alzheimer's disease are discussed.

The authors also discuss various significant mechanisms, through which lycopene might exert its remissive effects in Alzheimer's disease. Finally, to overcome the issue of poor chemical stability and bioavailability of lycopene, some of the novel delivery systems developed for lycopene are also been briefly highlighted.

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