The description of minor hallucinatory phenomena (presence, passage hallucinations) has widened the spectrum of psychosis in Parkinson’s disease (PD). Minor hallucinations or delusions occur in approximately 50% of people with PD over the course of the illness, and may herald the emergence of dementia.

Patients say that the presences are not distressing, are short-lasting, and often are felt beside or behind them, while at home.

Such sensations have given rise to numerous literary and religious accounts. The first description of feeling of a presence by a psychologist was probably that of William James in 1902: “It often happens that an hallucination is imperfectly developed: the person affected will feel a ‘ presence ’ in the room, definitely localized, ( ... ) and yet neither seen, heard, touched, nor cognized in any of the usual ‘ sensible ’ ways . ”

Jaspers described the same phenomenon in 1913 under the name leibhaftige Bewusstheit : “There are patients who have a certain feeling or awareness that someone is close by, behind them or above them, someone that they can in no way perceive with the external senses, yet whose actual and concrete presence is clearly experienced ”.

Bleuler called “ extracampine ” a type of visual or tactile hallucination that occurs outside the limits of the sensory field. For example, a patient felt, on his skin, mice running on a wall, while another one “saw” birds or persons in a garden while seated in a room with his back to the window.

In a recent publication, the authors asked to 25 patients who endorsed presence phenomena, to complete a semi-structured interview about their experiences. The cognitive profiles of these patients were then compared to those of age- and education-matched patients who denied presence phenomena.

Patients described the presence as mostly that of an unknown human but without much interactions. Patients who described it as unpleasant were noted to also demonstrate elevated anxiety. Those patients who identified the presence as a known person, described it as touching them, or interacted with the presence emotionally or physically demonstrated reduced insight.

Presence phenomena were frequently associated impairments in visual processing, executive function and speed of processing and they may involve the posterior cortical functions. The experience is shaped by the patient's emotional state and level of understanding.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Proteopathies include diseases such as Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and a wide range of other disorders. A particular class of proteopathies concerns tauopathies. Tauopathies are characterized by the aggregation of the tau protein into neurofibrillary or gliofibrillary tangles (NFT) in the human brain.

Corticobasal degeneration (CBD) is a rare neurodegenerative disease. Symptoms of CBD usually start in people 50 to 70 years old, and the average duration of the disease is six years. It is characterized by marked disturbances in movement and cognition. Diagnosis is difficult because symptoms are often similar to those of other disorders, such as Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, and dementia with Lewy bodies.

Distinct tau neuronal and glial pathologies define corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy, but copathologies of Alzheimer's disease, TDP-43 and Lewy bodies are common.

A hyperphosphorylated, ubiquitinated and cleaved form of TDP-43 is the main protein responsible for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Lewy bodies are abnormal aggregations of proteins that develop inside nerve cells, contributing to Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies, multi-system atrophy, and other disorders.

The interaction of these copathologies with clinical symptoms remains uncertain because individuals may have corticobasal syndrome, frontotemporal dementia, progressive supranuclear palsy or atypical parkinsonism and may have additional secondary impairments.

The authors of this article report clinical, pathological and genetic interactions in a cohort of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. Neurofibrillary tangles and plaques were common. Carriers of apolipoprotein E (APOE) ε4 had more plaques while carriers of progressive supranuclear palsy APOEε2 had fewer plaques.

Two of the authors are Virginia Man-Yee Lee and her husband, John Q. Trojanowski. Both are known in particular for challenging the theory that Alzheimer's disease is caused by protein plaques called beta-amyloid, arguing that a key culprit may be the Tau protein aggregates, they have also discovered the significance of TDP-43 in ALS and FTD.

The copathology of TDP-43 was present and associated with age in 14% of progressive supranuclear palsy, and independent of age in 33% of corticobasal degeneration. Lewy's body copathology ranged from 9% to 15% and was not associated with age. The primary FTD-Tau burden - a sum of neural, astrocytic and oligodendrocyte tau - was not related to age, APOE or MAPT.

In progressive supranuclear palsy, FTD-Tau, independent of copathology, associated with executive, language, motor and visuospatial impairments, while progressive supranuclear palsy with Parkinsonism had a lower FTD-Tau load, but it was not the case in corticobasal degeneration.

Overall, the researchers' results indicate that the burden of primary tauopathy is the strongest correlate of clinical progressive supranuclear palsy, while copathologies are mainly determined by age and genetic risk factors.

In recent years, researchers have speculated that certain neurons believed to be dead during neurodegenerative diseases are actually in a dormant state. Researchers led by Dr. C. Justin Lee, Dr. Hoon Ryu, and Dr. Sang Ryong Jeon, have reported that symptoms of Parkinson's disease appear when dopaminergic neurons become "nonfunctional" , long before they die.

Although neuronal death has so far been considered the obvious cause of Parkinson's disease, the study found that motor abnormalities begin at the earlier stage when dopaminergic neurons begin to be unable to synthesize dopamine.

"Everyone agrees with the conventional idea that neuronal death is the sole cause of Parkinson's disease. This hampers efforts to investigate other neuronal states, such as the influence that surrounding astrocytes can have "said Dr. C. Justin Lee.

He adds: "Neuronal death has ruled out any possibility of reversing the course of Parkinson's disease. But as it is now shown that dormant neurons can be awakened to resume their productive capacity, this discovery gives patients with Parkinson's disease hope for a cure. "

The appearance of reactive astrocytes is an important characteristic not only of Parkinson's disease, but also of many other brain diseases, including AD, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, brain damage traumatic and stroke. However, it was recognized that the role of these reactive astrocytes was limited to neuroinflammation or metabolic support. The study by Korean researchers suggests that the interaction between astrocytes and neurons via the powerful inhibitory gliotransmitter GABA, is a critical factor in the progression of Parkinson's disease. They confirmed that dormant dopaminergic neurons are alive and can be awakened by treatment with inhibitors of Monoamine oxidase B, which block the astrocytic synthesis of GABA.

Monoamine oxidase B (MAO-B) is an enzyme located in the outer mitochondrial membrane. It plays an important role in the catabolism of neuroactive and vasoactive amines in the central nervous system and peripheral tissues. This protein preferentially degrades benzylamine and phenylethylamine, and also dopamine

However, the results of several clinical trials have questioned the therapeutic efficacy of traditional irreversible MAO-B inhibitors such as selegiline and rasagiline. Long-term use of irreversible MAO-B inhibitors undesirably activates the compensatory mechanisms of GABA production.

Korean researchers recently developed a new class of Monoamine oxidase inhibitor, KDS2010, which effectively inhibits the astrocytic synthesis of GABA to completely save neurons, with minimal side effects in animal models of Alzheimer's disease. They believe that this new compound will also be effective in relieving parkinsonian motor symptoms in animal models as well as in patients with Parkinson's disease.

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Depuis quelques années des chercheurs supputent que certains neurones que l’on croyait mort au cours de maladies neurodégénérescentes, sont en fait dans un état dormant. Des chercheurs sous la direction du Dr C. Justin Lee, du Dr Hoon Ryu et du Dr Sang Ryong Jeon, ont rapporté que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent lorsque les neurones dopaminergiques deviennent "non fonctionnels", bien avant qu'ils ne meurent.

Bien que la mort neuronale ait jusqu'à présent été considérée comme la cause évidente de la maladie de Parkinson, l'étude a révélé que les anomalies motrices commencent au stade antérieur lorsque les neurones dopaminergiques, commencent à ne plus pouvoir synthétiser la dopamine.

"Tout le monde est acquis à l'idée conventionnelle que la mort neuronale est la cause unique de la maladie de Parkinson. Cela entrave les efforts pour enquêter sur d'autres états neuronaux, tels l’influence que peuvent avoir les astrocytes environnants", a déclaré le Dr C. Justin Lee.

Il ajoute: "La mort neuronale a exclu toute possibilité d'inverser le cours de la maladie de Parkinson. Mais comme il est maintenant démontré que les neurones dormants peuvent être réveillés pour reprendre leur capacité de production, cette découverte donne aux patients atteints de maladie de Parkinson l'espoir d’une guérison."

L'apparition d'astrocytes réactifs est une caractéristique importante non seulement de la maladie de Parkinson, mais aussi de nombreuses autres maladies du cerveau, notamment la MA, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, il était admis que le rôle de ces astrocytes réactifs était limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. L’étude des chercheurs Coréens suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA, est un facteur critique dans la progression de la maladie de Parkinson. Ils ont confirmé que les neurones dopaminergiques dormants sont bien vivants, et qu’ils pouvaient être réveillés par un traitement avec des inhibiteurs de Monoamine oxidase B, qui bloquent la synthèse astrocytaire du GABA.

La Monoamine oxidase B (MAO-B) est une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe. Elle joue un rôle important dans le catabolisme des amines neuroactives et vasoactives dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette protéine dégrade préférentiellement la benzylamine et la phényléthylamine, et aussi la dopamine

Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont mis en doute l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs traditionnels irréversibles de MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline. L'utilisation à long terme des inhibiteurs irréversibles de MAO-B active de manière indésirable les mécanismes compensatoires de la production de GABA.

Les chercheurs Coréens ont récemment développé une nouvelle classe d'inhibiteur de la Monoamine oxidase, KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse astrocytaire du GABA afin de sauver complètement les neurones, avec des effets indésirables minimes dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Ils pensent que ce nouveau composé sera également efficace pour soulager les symptômes moteurs parkinsoniens des modèles animaux ainsi que des patients atteints de la maladie de Parkinson.

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui a étudié principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

Il est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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You remember that in 2016, a group of scientists of Case Western Reserve University, Cleveland, found that in ALS, TDP-43 is mislocated in the mitochondria. TDP-43 is a protein which is involved in 95% of ALS cases, 1/3 of Alzheimer cases and in several other neurodegenerative diseases.

But not all neurodegenerative diseases are TDP-43 proteopathies, for example Parkinson is mainly a α-synuclein proteopathy. In Parkinson the intracellular inclusions, that contain aggregates of the intrinsically disordered protein α-synuclein, are called Lewy bodies.

Now a group of scientists in Switzerland and Sweden, have found that if the action of some chaperones (molecules that process proteins, including for protein folding) is impaired, then α-synuclein tended to accumulate in the mitochondria where it aggregated, forming clumps of protein that bear a striking resemblance to Lewy bodies.

The reseachers found that six highly divergent molecular chaperones commonly recognize a canonical motif in α-synuclein, consisting of the N terminus and a segment around Tyr39, and hinder the aggregation of α-synuclein.

Specific inhibition of the interactions between α-synuclein and the chaperone HSC70 and members of the HSP90 family, including HSP90β, results in transient membrane binding and triggers a remarkable re-localization of α-synuclein to the mitochondria and concomitant formation of aggregates.

Phosphorylation of α-synuclein at Tyr39 directly impairs the interaction of α-synuclein with chaperones, thus providing a functional explanation for the role of Abelson kinase in Parkinson’s disease. One mechanism that was invoked in Parkinson is apoptotic pathway activation via Abelson (c-Abl), so Tyrosine kinase inhibitors were envisaged to treat Parkinson. This mirrors their usage to treat ALS.

The results of the European scientists establish a master regulatory mechanism of α-synuclein function and aggregation in mammalian cells, extending the functional repertoire of molecular chaperones and highlighting new perspectives for therapeutic interventions for Parkinson’s disease.

If we return to ALS and the Case Western scientists, they similarly thought that chaperones were involved in the mislocalisation of TDP-43 in mitochondria:

Considering that molecular chaperones are usually needed to unfold protein before and during import, perhaps the final localization of TDP-43 in mitochondria depends on multiple factors, including, but not limited to, TOM and TIM22 complexes, ∆ψ and chaperones.

The article about α-synuclein : https://www.nature.com/articles/s41586-019-1808-9

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