This article is a bit unusual as it claims a relationship between several genes in ALS (Lou Gerigh disease), including APP which is associated with Alzheimer's disease. On the overall it says that C9 ALS is a problem of ribosome quality control (RQC) which leads to cellular stress response. It suggests that C9, FUS, TDP-43 mutations influence mTORC2 protein which in turn alters the translation mechanism. When the translation mechanism is altered, cellular stress response is activated and protein production nearly stops, rendering the cell non-functional. It's the start of the disease.

ALS is a muscle wasting disease characterized by degeneration of lower motor neurons and axons and loss of upper motor neurons and their corticospinal tracts. FTD is a progressive neuronal atrophy with neuronal loss in the frontal and temporal cortices and associated behavioral and personality changes and impairment of language skills. Advances in human genetics have identified multiple genetic mutations commonly associated with ALS and FTD, revealing that these two diseases are related and may represent a continuum of a broad neurodegenerative disorder. C9orf72 mutation is present in approximately 40% of familial ALS and 8-10 % of sporadic ALS. It is currently the most common demonstrated mutation related to ALS - far more common than SOD1.

The research on association of C9ORF72 with ALS or FTD is relatively recent and its mechanisms are not clear. This obviously impairs the proposal of new drugs. Gene expression or translation is the process in which ribosomes in the cytoplasm or endoplasmic reticulum synthesize proteins after the process of transcription of DNA to RNA in the cell's nucleus. Yet during translation elongation, ribosomes may slowdown or even stall for various reasons. The polypeptide later folds into an active protein and is sent to its final location to perform its functions in the cell.

RAN translation, is an irregular mode of mRNA translation that can occur in eukaryotic cells. RAN translation produces a variety of dipeptide repeat proteins (DPR) by translation of expanded hexanucleotide repeats present in an intron of the C9orf72 gene. The expansion of the hexanucleotide repeats and thus accumulation of dipeptide repeat proteins are thought to cause cellular toxicity that leads to neurodegeneration in ALS disease.

Previous studies of protein quality control have focused on how proteins were handled after translation. However, rproblems with proteostasis are prevalent even with translating nascent peptide chains still associated with ribosomes, necessitating ribosome-associated quality control (RQC) mechanisms.

Mutations in other genes that are commonly linked to ALS/FTD have also shed lights on disease pathogenesis such as TDP-43 and FUS. Other genes linked to ALS/FTD include VCP, a member of the AAA ATPase family with established function in the recycling and degradation of ubiquitinated proteins, and genes with functions in protein clearance or maintenance of protein homeostasis. In addition, upregulation of APP, a protein whose aberrant processing or metabolism having been implicated in Alzheimer’s disease (AD), was observed at early stages of ALS and FTD, presumably as a compensatory response to neuronal damage or impairment of axonal transport. However, the relationships among the various ALS/FTD genes remain underexplored.

It is therefore important to understand cellular mechanisms underlying the quality control of poly(GR). Previous studies of protein quality control have focused on how proteins were handled after translation, e.g., by chaperone-mediated refolding, or proteasome- and lysosome-mediated degradation. However, recent studies reveal that problems with proteostasis are prevalent even with translating nascent peptide chains still associated with ribosomes, necessitating ribosome-associated quality control (RQC) mechanisms.

In the case of poly(GR), it was shown that its translation was frequently stalled, presumably due to positively charged arginine residues interacting with negatively-charged residues lining the exit tunnel of 60S ribosome. Stalled poly(GR) translation activates the RQC process, the inadequacy of which can lead to the accumulation of aberrant, C-terminally modified (CAT-tailed) poly(GR) species that can perturb proteostasis and contribute to poly(GR) accumulation and neuromuscular degeneration.

In this study, the scientists from USA and China set out to test whether the other ALS/FTD associated genes may participate in the quality control of poly(GR). Strikingly, they discovered that overexpression of APP, FUS, and TDP-43 restrains poly(GR) protein expression. Mechanistically, APP, FUS and TDP-43 act through the mTORC2/AKT/VCP axis to regulate the RQC of poly(GR) translation. Inhibition of the mTORC2/AKT/VCP axis could restore poly(GR) protein expression attenuated by APP, FUS, or TDP-43. Their data strongly implicate the mTORC2/AKT/VCP axis as a major regulator of protein quality control in ALS/FTD.

Their data support the working model that mutated APP, FUS, and TDP-43 are upstream regulators of the mTORC2/AKT/VCP axis, which regulates the RQC of poly(GR) during its translation stalling. Moreover, they suggest that APP, FUS, and TDP-43 can also induce repression of global translation when ribosome stalling is persistent.

APP acts through the mTORC2/AKT signaling axis to regulate the RQC of C9-ALS/FTD-associated poly(GR) translation. The involvement of APP in ALS has previously been studied in the context of ALS, and APP or its metabolite was found to exacerbate ALS-related phenotypes in the SOD1-G93A mouse model. This new results suggest that APP can activate mTORC2/AKT signaling to alleviate stalled translation of poly(GR) and restrain the expression of aberrant poly(GR) translation products, at least at the initial stage. It is possible that in ALS/FTD setting, APP is upregulated as a protective response in response to neuronal damage at an early stage of disease as previously suggested

It is difficult to not think about the controverse about the role of amyloid plaques found in the brains of Alzheimer's disease patients. Amyloid beta is a fragment from the larger amyloid-beta precursor protein (APP) a transmembrane protein that penetrates the neuron's membrane. APP is critical to neuron growth, survival, and post-injury repair. While the authors write only about ALS, chronic upregulation of APP may contribute not only to ALS, but also also to Alzheimer's disease due to the accumulation of APP metabolites, the stalled translation of APP itself, or the prolonged activation of stress response pathways by APP may lead to the depression of global translation.

Indeed the authors found that integrated stress response as indicated by eIF2α phosphorylation was heightened in transgenic flies expressing poly(GR). This is presumably caused by the ribosome stalling occurring during poly(GR) translation.

A similar situation may occur with TDP-43 and FUS. In fact, both mutations in TDP-43 and FUS genes have been shown to associate with stalled ribosomes, and in the case of TDP-43, its association with stalled ribosomes provides neuroprotection function in the face of sublethal stress.

Intriguingly, the authors showed that the a portion of APP (APP-C99) is sufficient to activate the mTORC2/AKT axis and regulate GR80 translation, whereas the Aβ-42 portion of APP was without effect. This finding resonates with recent revelation of aberrant APP-C99 as the etiological driver of Alzheimer’s disease.

Remarkably, the translation of this portion of APP is also frequently stalled, the inadequate RQC of which can generate aberrant translation products that precipitate hallmarks of Alzheimer’s disease. It is therefore fascinating that overexpression one stalled translation product (APP-C99) would abrogate the stalled translation of another portion (GR-80).

Future studies will investigate at the biochemical level how APP/APP-C99, FUS, and TDP-43 signal to the mTORC2/AKT/VCP axis to regulate the RQC of stalled poly(GR) translation, whether endogenous stalled peptides that serve as RQC substrate(s) may also targeted by this pathway, and how this signaling process may be targeted for therapeutic purposes.

La consommation d'un régime riche en graisses provoque diverses maladies métaboliques, notamment le syndrome métabolique et le diabète de type 2 en développant une résistance à l'insuline et même en diminuant la production d'insuline.

Par exemple un bon moyen d'induire un syndrome de Parkinson chez les rats est de leur donner un régime alimentaire très riche en graisse. On a parfois qualifié la maladie d'Alzheimer comme étant diabète de type 3.

Un mystère est celui de la SLA (maladie de Charcot) où on a souvent une résistance à l'insuline, mais très rarement un diabète en comorbidité. Il semble aussi que l'existence protéines mal repliées dans le cytoplasme des malades soit liée à un stress du réticulum endoplasmique, un organe des cellules dont la fonction est justement de replier les protéines nouvellement produites par les ribosomes, avant leur expédition vers leur destination dans l'appareil de Golgi.

Une exposition à long terme aux acides gras saturés (acides gras saturés) dans les cellules β pancréatiques provoque une désensibilisation et une altération de la sécrétion d'insuline.

Par exemple, la consommation pendant trois mois de régime alimentaire très riche en graisse contenant de la graisse de porc et de l'huile de tournesol (80 % de graisse) réduit chez la souris la teneur en insuline des îlots pancréatiques (50 %), l'ARNm de la proinsuline (35 %), la biosynthèse et la sécrétion de l'insuline en réponse au glucose (50 %) , et l'oxydation du glucose.

Selon des recherches antérieures, WFS1 (syndrome de Wolfram 1) est impliqué dans la synthèse et la libération d'insuline, ainsi que dans la préservation de la masse des cellules β pancréatiques. Ce gène Wfs1 a été identifié pour la première fois par Wolfram et Wagener (1983) chez des patients atteints du syndrome de Wolfram (c.-à-dire un diabète sucré et une atrophie du nerf optique).

Le gène WFS1 exprime une glycoprotéine dans le réticulum endoplasmique (réticulum endoplasmique) des cellules β pancréatiques, du cœur, du placenta, des poumons et du cerveau.

Les acides gras saturés comme le palmitate induisent un stress réticulum endoplasmique. Des études ont montré qu'il existe une relation mutuelle entre le stress oxydatif et le stress réticulum endoplasmique. On l'acide trouve dans l'huile de palme, mais aussi dans toutes les graisses et huiles animales (beurre, fromage, lait et viande) ou végétales.

Pendant le stress du réticulum endoplasmique, l'expression de WFS1 augmente pour inhiber la signalisation de ce stress et ainsi empêcher l'apoptose (l'un des processus aboutissant à la mort de la cellule).

Etant donné le rôle de la protéine WFS1 dans le maintien de l'homéostasie du réticulum endoplasmique, on s'attend à ce que l'expression de cette protéine soit augmentée dans le réticulum endoplasmique des cellules β, et sa translocation vers le cytoplasme est réduite et conduit à une diminution du GSIS des îlots pancréatiques et teneur en insuline.

Bien que de nombreuses études aient étudié les effets de chaque régime alimentaire très riche en graisse et l'implication de WFS1 dans la synthèse et la sécrétion d'insuline, aucune étude n'a examiné l'interaction de régime alimentaire très riche en graisse et WFS1 en relation avec la synthèse et la sécrétion d'insuline et donc l'homéostasie du glucose.

Après le sevrage, les rats ont été divisés en six groupes et nourris avec un régime alimentaire normal et régime alimentaire très riche en graisse (30%) pendant 20 semaines, puis de l'acide 4-phényl butyrique (4-PBA, un inhibiteur du stress réticulum endoplasmique) a été administré. On notera qu'il s'agit d'une des deux composantes de l'AMX0035.

Après avoir effectué un test de tolérance au glucose, les animaux ont été disséqués et leurs pancréas ont été prélevés pour extraire l'réticulum endoplasmique, l'isolement des îlots et l'évaluation du GSIS. De plus, les biomarqueurs du stress du réticulum endoplasmique pancréatique.

Ce régime alimentaire très riche en graisse a diminué les niveaux de protéine pancréatique WFS1 et de GSH, et augmenté l'activité de la catalase pancréatique. En conséquence, il a augmenté les niveaux de protéines BIP, CHOP et WFS1 dans le RE extrait du pancréas. De plus, le régime alimentaire très riche en graisse a provoqué une intolérance au glucose et a diminué la teneur en GSIS et en insuline des îlots.

Cependant, l'administration de 4-PBA a restauré les niveaux antérieurs. Il semble donc bien que la consommation de régime alimentaire très riche en graisse en induisant un stress réticulum endoplasmique pancréatique ait altéré les niveaux d'expression de WFS1, réduit la teneur en GSIS et en insuline des îlots et finalement altéré l'homéostasie du glucose.

L'administration de 4-PBA ne me semble pas être une solution au problème du stress du réticulum endoplasmique, par contre c'est certainement un moyen de pallier à une conséquence dramatique de ce stress: La mort cellulaire, ce qui dans le cas de la SLA intervient très certainement sur les cellules qui consomment le plus d'énergie comme les muscles squelettiques et les neurones moteurs.

Lire l'article original sur Pubmed

If you have ever wondered how drugs are selected for clinical trials and assumed, as often described, that they must be selected after lengthy preclinical studies in animal models, here is an article that will disappoint you.

50 scientists in Scotland conducted a two-stage systematic review to select the first two drugs for evaluation in Motor Neuron Disease-Systematic Multi-arm Adaptive Randomised Trial (MND-SMART: NCT04302870).

Obviously this could only lead to drugs that were already tested either in preclinical studies or in drugs trials.

Indeed the repurposing of drugs reduces costs and barriers to clinical development because they have been assumed by someone else, this is for example the strategy used by Amylyx for AMX0035.

First, the authors reviewed clinical studies in Motor neuron disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and multiple sclerosis, identifying drugs described in at least one Motor neuron disease publication or publications in two or more other diseases.

The authors scored and ranked drugs using a metric evaluating safety, efficacy, study size and study quality. In stage two, the authors reviewed efficacy of drugs in Motor neuron disease animal models, multicellular eukaryotic models and human induced pluripotent stem cell studies.

An expert panel reviewed candidate drugs over two shortlisting rounds and a final selection round, considering the systematic review findings, late breaking evidence, mechanistic plausibility, safety, tolerability and feasibility of evaluation in Motor neuron disease-SMART.

Curiously those experts eliminated Sodium phenylbutyrate which is one component of AMX0035.

We learn also they rightly eliminated drugs that were already trialed four times or more. As the saying tells: "Errare humanum est, perseverare autem diabolicum."

The seven candidate drugs remaining were memantine, acetyl-l-carnitine, simvastatin, ciclosporin, melatonin, fluoxetine and N-acetyl cysteine.

For future drug selection, the authors will incorporate automation tools, text-mining and machine learning techniques to the systematic reviews and consider data generated from other domains, including high-throughput phenotypic screening of human iPSCs.

This statement is in itself a bit bizarre, there are many AI tools for discovering drugs, some are open source, some are commercial, but in most cases they are of good to excellent quality. Drug selection with a literature review sounds like a process from the dark ages.

Read the original article on Pubmed

Consuming a high fat diet causes various metabolic diseases including metabolic syndrome and type 2 diabetes by developing insulin resistance and even decreasing insulin production.

For example a good way to induce Parkinson's syndrome in rats is to feed them a very high fat diet. Alzheimer's disease has sometimes been referred to as type 3 diabetes.

A mystery is that of ALS (Charcot's disease) where we often have insulin resistance, but very rarely comorbid diabetes. It also seems that the existence of misfolded proteins in the cytoplasm of patients is linked to stress in the endoplasmic reticulum, a cell organ whose function is precisely to fold the proteins newly produced by the ribosomes, before they are sent to their destination in the Golgi apparatus.

Long-term exposure to saturated fatty acids (SAFAs) in pancreatic β cells causes desensitization and impaired insulin secretion.

For example, consumption for three months of a very high fat diet containing pork fat and sunflower oil (80% fat) reduced the insulin content of pancreatic islets in mice (50%), proinsulin mRNA (35%), insulin biosynthesis and secretion in response to glucose (50%), and glucose oxidation.

According to previous research, WFS1 (Wolfram syndrome 1) is involved in insulin synthesis and release, as well as mass preservation of pancreatic β cells. This Wfs1 gene was first identified by Wolfram and Wagener (1983) in patients with Wolfram syndrome (i.e. diabetes mellitus and optic nerve atrophy).

The WFS1 gene expresses a glycoprotein in the endoplasmic reticulum (endoplasmic reticulum) of pancreatic β cells, heart, placenta, lungs and brain.

Saturated fatty acids like palmitate induce endoplasmic reticulum stress. Studies have shown that there is a mutual relationship between oxidative stress and endoplasmic reticulum stress. It is found in palm oil, but also in all animal (butter, cheese, milk and meat) or vegetable fats and oils.

During endoplasmic reticulum stress, WFS1 expression increases to inhibit stress signaling and thus prevent apoptosis (one of the processes leading to cell death).

Given the role of the WFS1 protein in maintaining endoplasmic reticulum homeostasis, it is expected that the expression of this protein is increased in the endoplasmic reticulum of β-cells, and its translocation to the cytoplasm is reduced. and leads to a decrease in pancreatic islet GSIS and insulin content.

Although many studies have investigated the effects of each very high fat diet and the involvement of WFS1 in insulin synthesis and secretion, no study has examined the interaction of very high fat diet and WFS1 in relation to insulin synthesis and secretion and therefore glucose homeostasis.

After weaning, the rats were divided into six groups and fed a normal diet and a very high fat (30%) diet for 20 weeks, followed by 4-phenyl butyric acid (4-PBA, an inhibitor endoplasmic reticulum stress) was administered. Note that this is one of the two components of the AMX0035.

After performing a glucose tolerance test, the animals were dissected and their pancreases removed for endoplasmic reticulum extraction, islet isolation, and GSIS evaluation. Additionally, pancreatic endoplasmic reticulum stress biomarkers.

This very high-fat diet decreased pancreatic protein WFS1 and GSH levels, and increased pancreatic catalase activity. As a result, it increased the levels of BIP, CHOP and WFS1 proteins in the ER extracted from the pancreas. In addition, the very high-fat diet caused glucose intolerance and decreased GSIS and insulin content of islets.

However, administration of 4-PBA restored previous levels. It therefore appears that consumption of very high fat diet by inducing pancreatic endoplasmic reticulum stress altered WFS1 expression levels, reduced GSIS and islet insulin content and ultimately impaired glucose homeostasis.

The administration of 4-PBA does not seem to me to be a solution to the problem of the stress of the endoplasmic reticulum, on the other hand it is certainly a means of mitigating a dramatic consequence of this stress: Cell death, which

Yet, administration of 4-PBA does not seem to me to be a solution to the problem of the stress of the endoplasmic reticulum, on the other hand it is certainly a means of mitigating a dramatic consequence of this stress: Cell death, which in the case of ALS most certainly affects the cells that consume the most energy, such as skeletal muscles and motor neurons.

Read the original article on Pubmed

Voici un article récent qui fournit des informations intéressantes sur une caractéristique commune à plus de la moitié des des malades de la SLA: L'hypermétabolisme. Il semble paradoxal que les malades de la SLA qui perdent progressivement leurs muscles soient atteint d'hypermétabolisme. Cet article, qui n'est en rien à propos des maladies neurodégénératives, explique celà et plus encore, il fait le lien avec le stress cellulaire qui induit des granules de protéines déformées et mal localisées. Cet article me plaît aussi car il n'assume pas que les processus biologiques n'existent ex-nihilo (au contraire de la quasi-totalité des publications) mais nécessitent de l'énergie et sont en concurrence les uns avec les autres. Enfin le rôle néfaste de l'alcool y est abordé. Dans la biochimie de tous les êtres vivants connus, l'ATP fournit l'énergie nécessaire aux réactions chimiques du métabolisme. L'essentiel de l'ATP produit par les eucaryotes non photosynthétiques provient de la phosphorylation oxydative au sein des mitochondries.

Les maladies mitochondriales sont causées par des mutations dans le génome mitochondrial ou cellulaire, qui altèrent la phosphorylation oxydative (OxPhos) et la capacité de convertir les substrats alimentaires en ATP. Dans les modèles animaux, les défauts OxPhos déclenchent des réponses transcriptionnelles nucléaires, y compris la réponse intégrée au stress (ISR). Ces voies de réponse au stress impliquent des processus cellulaires fondamentalement exigeants en énergie et augmente la consommation d'énergie au niveau cellulaire et de l'organisme.

Une idée fausse courante est qu'une capacité mitochondriale réduite à oxyder les substrats associée à des niveaux d'activité physique minimaux favoriserait une réponse de conservation de l'énergie, entraînant un bilan énergétique positif et une accumulation de graisse corporelle, conduisant à l'obésité. Cependant, les patients atteints de maladies mitochondriales sont rarement obèses. En fait, les patients atteints d'une maladie modérée à sévère sont en moyenne classés comme ayant un poids insuffisant.

La rareté de l'obésité dans les maladies mitochondriales reste un paradoxe clinique. Cela peut être résolu par la notion contre-intuitive selon laquelle les défauts mitochondriaux d'OxPhos peuvent ne pas diminuer la consommation et les dépenses d'énergie, mais au contraire peuvent augmenter le coût énergétique nécessaire pour maintenir les fonctions physiologiques de base.

Au sein des cellules, les coûts métaboliques proviennent principalement des processus de transcription/traduction (~60 % des besoins énergétiques totaux), du maintien de l'équilibre ionique, ainsi que de la biogenèse et de la dégradation des organelles, qui comprend le renouvellement mitochondrial. Par conséquent, la biogenèse mitochondriale entraîne un coût énergétique important en raison de l'important protéome mitochondrial19.

Une analyse de la dépense énergétique au repos (REE) dans des modèles animaux présentant des défauts OxPhos mitochondriaux indique que la dépense énergétique au repos est probablement élevée de 15 à 85 %.

Par conséquent, les auteurs ont estimé que les patients présentant de graves défauts OxPhos présenteraient de la même manière une efficacité métabolique altérée et une dépense énergétique au repos accrue, un état connu sous le nom d'hypermétabolisme. D'autres causes de défauts OxPhos, y compris des mutations dans les gènes nucléaires codant pour des facteurs d'assemblage de la chaîne respiratoire comme SURF127, qui provoquent des maladies et réduisent la durée de vie chez l'homme, pourraient également déclencher un hypermétabolisme.

Existe-t-il un lien de causalité entre l'hypermétabolisme et la durée de vie chez l'homme ? Chez les individus en bonne santé, un dépense énergétique au repos (REE) élevé ou un hypermétabolisme mesuré par calorimétrie indirecte (consommation d'oxygène, VO2) prédit un déclin physiologique lié à l'âge plus rapide et prédit indépendamment une mortalité de 25 à 53 % plus élevée au cours des 20 à 40 années suivantes.

Mécaniquement, de multiples processus se disputent des ressources énergétiques limitées au sein des cellules, ainsi qu'au sein des organismes, en particulier dans des conditions d'énergie restreinte. Certaines opérations cellulaires sont prioritaires sur d'autres. En conséquence, le coût énergétique des réponses au stress et leur augmentation associée de la transcription/traduction peuvent inhiber la croissance et la division cellulaire, voire déclencher une sénescence prématurée. Récemment, il a été rapporté qu'une activation excessive de l'ISR inhibe à elle seule la croissance de la population cellulaire. Ainsi, l'activation de l'ISR induite par OxPhos et l'hypermétabolisme qui en résulte pourraient freiner la croissance et/ou provoquer une mort prématurée en forçant un compromis énergétique entre les réponses au stress et les voies de croissance/survie.

En simplifiant le processus serait le suivant : (i) les défauts génétiques mitochondriaux d'OxPhos déclenchent des ISR, (ii) les cellules fonctionnent sous des contraintes énergétiques où la priorisation des réponses au stress et des coûts de transcription/traduction peuvent précipiter la sénescence, (iii) une diminution de l'efficacité métabolique prédit une durée de vie plus courte chez l'homme et d'autres animaux

Les auteurs ont d'abord testé cette hypothèse en analysant à nouveau les données de plusieurs cohortes cliniques de maladies mitochondriales primaires avec des évaluations directes et indirectes de la dépense énergétique et de la durée de vie, puis via des études longitudinales in vitro sur des fibroblastes primaires humains et dérivés de patients. Ils ont développé deux systèmes modèles cellulaires qui montrent que les défauts génétiques et pharmacologiques mitochondriaux d'OxPhos déclenchent un hypermétabolisme marqué d'une manière cellulaire autonome. Malgré le mode d'action divergent des modèles SURF1 et Oligo, ainsi que certaines réponses moléculaires divergentes, les deux modèles convergent sur le même phénotype hypermétabolique

Tout d'abord, les auteurs ont observé que le marqueur de maladie mitochondriale GDF15 était largement indétectable dans les milieux de jeunes fibroblastes sains, mais augmentait progressivement tout au long de la vie cellulaire. Cette découverte récapitule l'augmentation liée à l'âge du GDF15 chez l'homme, le GDF15 extracellulaire avait tendance à être élevé dans les deux modèles de défauts d'OxPhos.

Deuxièmement, les auteurs ont observé que le dysfonctionnement d'OxPhos dû aux mutations SURF1 et, dans une moindre mesure, au traitement Oligo, provoquaient tous deux une instabilité secondaire du génome mitochondrial. L'instabilité du génome mitochondrial était associée à l'accumulation variable de délétions du génome mitochondrial tout au long de la vie cellulaire, et non à cause de mutations ponctuelles. Troisièmement, les défauts mitochondriaux d'OxPhos ont considérablement augmenté le taux d'érosion des télomères par division cellulaire, malgré la régulation adaptative de la transcription des composants du complexe de protection des télomères. Une étude sur le muscle squelettique d'enfants présentant de fortes mutations hétéroplasmiques du génome mitochondrial a également rapporté des télomères excessivement courts, d'une longueur similaire aux télomères de témoins sains de 80 ans. Le compromis énergétique ou la « compétition » entre la traduction et la croissance pourrait expliquer pourquoi les cellules déficientes en OxPhos, qui doivent dépenser une grande partie de leur budget énergétique pour réguler à la hausse la transcription/traduction et la sécrétion, se développent également plus lentement. La réplication de l'ADN est également contrainte énergétiquement et se situe notamment au bas d'une hiérarchie de processus énergivores où les processus vitaux, c'est-à-dire que dans une situation où l'énergie est limitée, l'équilibre ionique et la traduction sont prioritaires sur la division et la réplication de l'ADN.

Quatrièmement, leurs ensembles de données longitudinaux RNASeq et DNAm révèlent des recalibrages conservés impliquant des voies de développement et de traduction, ainsi que la communication cellule-cellule, avec des défauts OxPhos et un hypermétabolisme. Le développement neuronal, la signalisation cellulaire, la morphogenèse, le cycle cellulaire et le métabolisme étaient les processus prédominants altérés dans les maladies liées à SURF1. L'induction de ces voies énergétiquement exigeantes qui limitent la croissance au niveau cellulaire et éventuellement au niveau de l'organisme, pourrait aider à expliquer pourquoi une caractéristique majeure des troubles mitochondriaux pédiatriques (y compris leurs donneurs SURF1) est un retard de développement neurologique, et aussi pourquoi les patients adultes présentent couramment petite taille.

Ainsi, l'organisme soumis à un stress métabolique n'initie pas un état hypométabolique d'économie d'énergie avec une activité de signalisation réduite, mais active à la place des réponses de stress énergivores (ISR), qui doivent détourner et consommer des ressources énergétiques, forçant ainsi un compromis apparent avec d'autres processus tels que la croissance. et les voies de longévité.

L'ATP peut être produit par un certain nombre de processus cellulaires distincts; les trois voies principales chez les eucaryotes sont la glycolyse, le cycle de l'acide citrique/phosphorylation oxydative et la bêta-oxydation. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie. Les défauts OxPhos dans les fibroblastes ont déclenché une évolution vers la production d'ATP glycolytique. Le déplacement glycolytique est cohérent avec le déplacement physiologique de l'oxydation du substrat des lipides/acides aminés vers les glucides. Cela pourrait s'expliquer sur la base des contraintes énergétiques et de l'efficacité protéomique, puisque le coût protéomique d'OxPhos est au moins le double de celui de la fermentation glycolytique. Ainsi, les cellules peuvent "choisir" de détourner le flux métabolique vers la glycolyse même lorsque OxPhos est au moins partiellement fonctionnel, comme dans le cancer, en raison des contraintes énergétiques intracellulaires croissantes induites par l'hypermétabolisme.

L'alcool peut provoquer un hypermétabolisme chez les individus en bonne santé, augmentant les dépense énergétique au repos (REE) du corps entier jusqu'à 16 % et inhibant l'oxydation des lipides de 31 à 36 %. L'alcool peut donc aggraver un hypermétabolisme préexistant, imposant ainsi des contraintes énergétiques supplémentaires sur les fonctions cellulaires ou physiologiques vitales.

L'hypermétabolisme chronique pourrait, en partie, expliquer pourquoi les infections peuvent déclencher des exacerbations cliniques. Le coût métabolique de l'activation immunitaire contre les infections virales et bactériennes est élevé et la production de cytokines dans les leucocytes humains est sous régulation mitochondriale. Ainsi, l'immunité doit donc concurrencer les autres systèmes de maintenance de l'hôte. Nous supposons que dans les maladies mitochondriales, parce que les ressources énergétiques limitées sont consommées à un rythme plus élevé que la normale en raison de l'hypermétabolisme systémique, les patients peuvent manquer de la réserve énergétique nécessaire pour maintenir les organes vitaux tout en développant des réponses immunitaires adéquates.

Une question ouverte majeure concerne l'origine et la possibilité de modifier les voies de signalisation et les processus cellulaires qui sous-tendent l'hypermétabolisme dans les cellules et les humains déficients en OxPhos. Plutôt que de poursuivre une seule explication potentielle, les auteurs ont tenté ici de phénotyper profondément les deux modèles cellulaires d'hypermétabolisme et de produire un ensemble de données de base couvrant plusieurs processus et voies clés précédemment impliqués dans la pathogenèse des défauts d'OxPhos chez les humains et les modèles animaux. Leur ensemble de données fournit donc une base qui peut être utilisée comme ressource pour développer des expériences mécanistes ciblées pour (i) déterminer l'origine et la possibilité de modification de l'hypermétabolisme dans le contexte des défauts OxPhos in vitro et in vivo, et (ii) résoudre le mécanisme(s) reliant l'hypermétabolisme à la biologie du vieillissement humain.

En conclusion, ces données translationnelles fournissent donc une base pour rationaliser certaines caractéristiques cliniques inexpliquées des maladies mitochondriales et suggèrent que les compromis énergétiques intracellulaires et systémiques (plutôt que le déficit en ATP) peuvent contribuer à la pathogenèse des maladies mitochondriales. Le cadre explicatif proposé de l'hypermétabolisme cellulaire et physiologique appelle des études bien contrôlées pour mieux comprendre dans quelle mesure l'hypermétabolisme est un spectateur ou un signe avant-coureur de la morbidité et de la mortalité précoce chez les patients atteints de maladies mitochondriales. Leurs résultats translationnels mettent en évidence la nécessité de partenariats collaboratifs qui relient les aspects cellulaires, cliniques et signalés par les patients des maladies mitochondriales et du vieillissement. J'y ajouterais les patients atteints de maladies neurodégénaratives.

Here is a somewhat strange and moving story about smart and desperate people.

A few days ago a company, Neuvivo, published an article about their drug for ALS. Neuvivo researchers studied combined data from failed phase 2a (NCT01281631) and phase 2b (NCT02794857) trials of NP001. They found that NP001 slowed disease progression in a group of patients between the ages of 40 and 65, with high levels of inflammation at the start of their study.

NP0001 has been a known name for a long time in the field of drugs to fight ALS. A quite similar drug is WF-10.

Neuvivo actually looks a lot like the defunct Neuraltus company. Neuraltus was created in 2009 by Ari Azhir, now CEO of Neuvivo, and Michael McGrath, now Chief Scientific Officer of Neuvivo. Neuraltus ceased operations in 2019, after disappointing data from the phase 2 trials cited above, of NP0001.

NP0001 is similar to sodium chlorite, a common disinfectant which is promoted as a cure-all by a number of quacks, but this story is about an attempt by ALS patients to replicate this drug, design and conduct their own clinical trial.

Beginning in September 2011, some of those diagnosed with this fatal disease began researching published literature on NP0001, they communicated on the ALS Therapy Development Institute forum.

First patient effort in 2008

On this forum, this was not the first patient effort to study a potential therapy for ALS. One remarkable effort took place in 2008 following a promising phase 1 trial in Italy for treating the disease with lithium carbonate. The study of 44 patients suggested that lithium significantly slowed disease progression and none of the 16 lithium-treated participants died during the 15 months of the study. ALS patient discussion forums then began to discuss this result, as they do with every clinical trial and also the possibility of taking lithium.

It could be years before lithium was approved as a treatment for ALS, but the drug was already marketed for bipolar disorder, so it was not difficult for these patients to obtain it.

Some 350 ALS patients have therefore started trying lithium to treat their symptoms. An ALS patient posted a Google Docs spreadsheet to track self-reported ALSFRS-R scores. And Karen Felzer, a research scientist with the US Geological Survey's earthquake hazard team whose father had ALS, set up a website to host the project.

Felzer, who had a background in statistics, looked at patient outcomes at 3 and 6 months. Unfortunately both times she found no evidence that lithium slowed progression. So in November 2008, when Felzer published its second report on the project's website, most of the patients participating in the forum stopped taking the lithium.

In 2001, patients want to replicate a clinical trial

In September 2011, based on published papers and patents, ALS patients, such as Olly or HappyPhysicist on als.net forum conclude that the active ingredient in NP001 is sodium chlorite, a chemical used primarily to bleach paper pulp or to disinfect the water.

Some then buy the precursor to NP001, WF10, which was known to contain just over 50% sodium chlorite and could be ordered in Thailand, where the drug had been approved for the treatment of autoimmune consequences of cancer radiation.

But for many, the $12,000 cost for a one-year supply was prohibitive. Sodium chlorite, on the other hand, could be purchased from online suppliers for only $50 per liter, or 15 years at the dosage indicated in the patients' documented protocol.

Patients contacted the inventors of the drugs and talked to their doctors and to each other about the risks and the proper dosage.

Tom P..., Silverfox on the forum, who does not have ALS, posted on the forum information on the purity of chlorite solutions available for purchase, dilution and mixing, and the behavior of the chemical. More than a year and 1,000 forum posts later, twenty ALS patients decide that ingesting sodium chlorite was worth it.

This was not welcomed by some scientists of the domain. Organizing ALS clinical trials is not easy, there are few patients with ALS and due to the rapid deterioration (sometimes within a few months) and the risk of being assigned to the placebo group, patients could be more likely to get this drug on their own, to make sure they get the active compound.

Official ALS clinical trials already suffer from this patient shortage. With a small group of patients, and especially in the case of a heterogeneous disease like ALS, there is an imprecise measure of the rate of decline, therefore of the effectiveness of the drug being tested.

Additionally, self-reported data can include countless biases. Desperate patients are indeed likely to perceive an improvement where there is none.

Furthermore, the patients who choose to participate in such DIY experiments do not necessarily represent the entire ALS population. For example, patients who resort to self-experimentation must be able to read scientific articles, understand the intricacies of dosage and benefit from medical supervision, which is not the case for all patients.

On August 15, 2011, after his sixth dose of sodium chlorite, Eric Valor recorded his first positive effect.

"Apparently clearer speech," he wrote in his blog. Others have noted similar improvements. Excitement was sparked on the group's forum when one of the most pessimistic patients, Ron Schaffer, reported slight improvements in his energy levels.

In September, Valor, using only his right eye, completed construction of the project's website where those taking sodium chlorite could post their results.

First doubts

However in January 2012 the first doubts appear. HappyPhysicist writes on PatientLikeme; “It has now been 8 weeks since my last infusion. Over the past 4 weeks I have noticed a significant decline in my condition. My speech is considerably worse and my left leg is showing signs of weakness to the point that my gait has changed and I feel a little off balance. My swallowing is also worse. I now have to sip water to avoid choking and find that I have difficulty swallowing food, even choking on food on occasion. I feel like my progress has now picked up where it left off just before starting the NP001. infusions.”

In mid-July 2012, active patients on the als.net forum received an email from Jennifer Askt, editor of The Scientist magazine, about an article she had written about the CSO DIY trial and saying that she intended to write a book. She mentions that she is in contact with Eric Valor (ENV), Happy Physicist and Persevering in relation to the book. The Economist also publishes an article.

The common goal and the extremely disabling and deadly disease did not prevent doubts, ego disputes and other quibbles. Only a third and then four patients initially seem to have obtained beneficial effects from ingesting sodium chlorite, but years later only one patient will make this claim.

There is also what has been called by Ron Schaffer the "chlorite rage" People with ALS often have little patience, are harsh with others, including their caregivers. Chlorite makes it ten times worse. Some patients thought it might have something to do with frontotemporal dementia (FTD).

A regular forum participant, Ollie, remarks: "This disease is not static - once you initially alter the immune response, say with OSC (Oral Sodium Chlorite), any treatment has less and less effect as the system immune changes. There will come a time when taking a substance that worked in the beginning no longer has any value or may even block other repair pathways. Then, as the disease does not stop but progresses more slowly, other biological pathways become more important - the type of cascade action has changed. Any pharmacological intervention, if it does anything, will alter the disease state, and in doing so, the dosage rate becomes less effective over time, which means that as your system changes, you should have need fewer OSC. If this does not cure the disease, then the intervention strategy should change depending on the state of the disease and this change in dosage levels of the substance should be based on the rate of disease over time. "

Commentators like Nemesis doubted the benefits of NP001. He believed that NP001 only worked for ALS patients whose neuro-inflammatory component was stronger than the neurodegenerative component. For him, the problem is that it is difficult in advance whether you are a category A or B patient.

Disturbingly, the inventors of NP001 say sodium chlorite taken orally shouldn't work at all because the chemical will quickly be converted to chlorine dioxide, which is not only ineffective at suppressing macrophages, but could even be toxic. Indeed, a report published by PatientsLikeMe investigators last October on figshare.com found that "sodium chlorite has a potentially negative effect; we are over 80% confident that it worsens the rate of patient progression ."

SilverFox had warned forum attendees: “You must first realize that chlorite is a free radical. It can cause oxidative stress to the body. The body runs on oxidation, so it is able to handle oxidative stress to some degree. However, when you pass this point, you can do damage."

Frank Provost, who had participated in one of the clinical trials, said: "I felt a significant burn from NP001 at the injection site. I can only imagine how much damage would be caused if taken by orally at the dose required to be effective against ALS."

Since the work on WF-10 in 2001, it has been known that the reaction of chlorite with hemoproteins is a central step in the process of drug activation. The mode of administration therefore seems to be imperatively intravenously, while the patients of the als.net forum ingest sodium chlorite orally.

Similarly, Silverfox believed that since the pH of sodium chlorite is between 8 and 12, when injected into the blood there is an adverse reaction. WF10 had this flaw. For him, Neuraltus lowered the pH to be much closer to normal blood pH and far fewer side effects.

The mechanism evoked for WF-10 and NP000 involves a conversion of chlorite mainly to chloramine taurine which is a long-lived molecule with immunomodulatory properties. For example, chloramine taurine inhibits the generation of macrophage inflammatory mediators such as nitric oxide, prostaglandin E2 (PGE2), tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), and interleukin-6 (IL-6) .

Aftermath

In the end, it turns out that only Ron Schaffer seems to have benefited from this DIY trial of sodium chlorite because his disease did not seem to have progressed afterwards. The next years he remained the sympathetic but pessimistic patient described above and passed away on September 22, 2022. He said the drug benefited him because unlike the other testers, he wanted to take an undiluted dose. He also said that only the dose initially administered had been beneficial, subsequent doses had brought him nothing.

These years were not easy, Ron remained an ALS patient almost paralyzed. Impossible to turn over in bed, to swallow without choking, no modesty possible. Yet he had a fierce sense of humor.

Voiçi une histoire un peu étrange. Il y a quelques jours une société, Neuvivo, a publié un article sur leur médicament, NP0001, contre la SLA. Les chercheurs de Neuvivo ont étudié les données combinées d’anciens essais de phase 2a (NCT01281631) et de phase 2b (NCT02794857) qui d’après eux, ont montré que le NP001 ralentissait la progression de la maladie dans un groupe de patients âgés de 40 à 65 ans, présentant des niveaux élevés d'inflammation au début de leur étude.

NP0001 est un nom connu depuis une quinzaine d’années dans le domaine des médicament pour lutter contre la SLA. Un médicament similaire est WF-10.

Neuvivo est en fait la résurrection de la société Neuraltus. Neuraltus a été créé en 2009 par Ari Azhir, aujourd'hui PDG de Neuvivo, et Michael McGrath, directeur scientifique de Neuvivo. Neuraltus a cessé ses activitées en 2019, après des données décevantes les essais de phase 2 cités plus haut, de NP0001.

NP0001 est également associé à au moins deux controverses, l’une parce qu’essentiellement c’est du chlorite de sodium, un désinfectant courant et qu’un certain nombre de charlatans promotent comme remède universel.

L’autre controverse concerne une tentative par des malades de la SLA de reproduire ce médicament.

A partir de septembre 2011, certaines des personnes diagnostiquées avec cette maladie mortelle ont commencé rechercher la littérature publiée sur NP0001, elles communiquaient sur le forum de l’ALS Therapy Development Institute.

Premier effort de patients en 2008

Sur ce forum, le premier effort de patients pour étudier une thérapie potentielle de la SLA, avait eu lieu en 2008 à la suite d'un essai prometteur de phase 1 en Italie pour le traitement de la maladie avec du carbonate de lithium. L'étude de 44 patients a suggéré que le lithium ralentissait considérablement la progression de la maladie et aucun des 16 participants traités au lithium n'était décédé au cours des 15 mois de l’étude. Les forums de discussion des patients SLA ont alors commencé à discuter de ce résultat, comme ils le font de chaque essai clinique et aussi de la possibilité de prendre du lithium.

Comme il pouvait s'écouler des années avant que le lithium ne soit approuvé comme traitement de la SLA, mais que le médicament était déjà commercialisé pour le trouble bipolaire, il n'était pas difficile pour ces patients de s’en procurer.

Quelque 350 patients atteints de SLA ont donc commencé à essayer le lithium pour traiter leurs symptômes. Un patient SLA a publié une feuille de calcul Google Docs pour suivre les scores ALSFRS-R autodéclarés. Et Karen Felzer, une chercheuse scientifique de l'équipe des risques sismiques de l'US Geological Survey dont le père était atteint de la SLA, a créé un site Web pour héberger le projet.

Felzer, qui avait une formation en statistiques a examiné les résultats des patients à 3 et 6 mois. Les deux fois, elle n'a trouvé aucune preuve que le lithium ralentissait la progression. Aussi en novembre 2008, alors que Felzer publiait son deuxième rapport sur le site Web du projet, la plupart des patients participant au forum,avaient cessé de prendre le médicament.

En 2001, des patients veulent répliquer un essai clinique

En septembre 2011, sur la base d'articles et de brevets publiés, des patients de la SLA, comme Olly ou HappyPhysicist concluent que l'ingrédient actif du NP001 est le chlorite de sodium, un produit chimique utilisé principalement pour blanchir la pâte à papier ou pour désinfecter l'eau.

Certains achetent alors le précurseur de NP001, WF10, qui était connu pour contenir un peu plus de 50% de chlorite de sodium et pouvait être commandé en Thaïlande, où ce médicament avait été approuvé pour le traitement des conséquences auto-immunes des radiations cancéreuses.

Mais pour beaucoup, le coût de 12 000 $ pour un approvisionnement d'un an était prohibitif. Le chlorite de sodium, en revanche, pourrait être acheté auprès de fournisseurs en ligne pour seulement 50 $ par litre, soit 15 ans à la posologie indiquée dans le protocole documenté des patients.

Les patients ont contacté les inventeurs des médicaments et ont parlé à leurs médecins et entre eux des risques et du dosage approprié. Tom Poast, Silverfox sur le forum, qui n'est pas atteint de la SLA, était intervenu sur le forum als.net avec des informations sur la pureté des solutions de chlorite disponibles à l'achat, la dilution et le mélange, et le comportement du produit chimique. Plus d'un an et 1 000 messages sur le forum plus tard, une vingtaine de patients SLA décident que l'ingestion de chlorite de sodium valait le coup.

Organiser des essais cliniques de la SLA n’est pas facile, il y a peu de patients atteints de la SLA et en raison de la dégradation rapide (parfois en quelques mois) et du risque d'être assignés au groupe placebo, les patients pourraient être plus enclins à obtenir ce médicament par eux-mêmes, afin de s'assurer qu'ils obtiennent le composé actif.

Les essais cliniques de la SLA souffrent déjà de ce manque de patient, avec un petit groupe de patients, et surtout dans le cas d’une maladie hétérogène comme la SLA dont la présentation varie grandement d’un patient à l’autre, et aussi au cours du temps, il y a une mesure imprécise du taux de déclin, donc de l’efficacité du médicament testé.

De plus les données autodéclarées peuvent inclure d'innombrables biais. Les patients désespérés sont en effet susceptibles de percevoir une amélioration là où il n'y en a pas.

Par ailleurs, les patients qui choisissent de participer à de telles expériences ne représentent pas nécessairement l'ensemble de la population SLA. Par exemple, les patients qui ont recours à l'auto-expérimentation doivent être capable de lire les articles scientifiques, comprendre les subtilitées du dosage et bénéficier d’une supervision médicale, ce qui n’est pas le cas de tous les malades.

Le 15 août 2011, après sa sixième dose de chlorite de sodium, Eric Valor enregistre son premier effet positif.

"Discours apparemment plus clair", a-t-il écrit dans son blog. D'autres ont noté des améliorations similaires. L'excitation a été suscitée sur le forum du groupe lorsque l'un des patients les plus pessimistes, Ron Schaffer, signale de légères améliorations de son niveau d'énergie.

"Aucun placebo n'est nécessaire", plaisante alors un commentateur - "si à la fin Ron dit que le truc fonctionne, c'est un niveau de confiance de 99,9% avec N = 1." En septembre, Valor, n'utilisant que son œil droit, a terminé la construction du site Web du projet où ceux qui prenaient du chlorite de sodium pouvaient publier leurs résultats. https://sites.google.com/site/alschlorite/documents

Premiers doutes

Cependant en Janvier 2012 les premiers doutes apparaissent. HappyPhysicist écrit sur PatientLikeme ; « Cela fait maintenant 8 semaines depuis ma dernière perfusion. Au cours des 4 dernières semaines, j'ai remarqué une baisse significative de mon état. Mon élocution est considérablement moins bonne et ma jambe gauche montre des signes de faiblesse au point que ma démarche a changé et que je me sens un peu déséquilibré. Ma déglutition est également pire. Je dois maintenant boire de l'eau à petites gorgées pour éviter de m'étouffer et je constate que j'ai de la difficulté à avaler de la nourriture, voire à m'étouffer avec de la nourriture à l'occasion. J'ai l'impression que ma progression a maintenant repris là où elle s'était arrêtée juste avant de commencer les perfusions de NP001. ».

À la mi-juillet 2012, des patients actifs du forum als.net reçoivent un e-mail de Jennifer Askt, rédactrice en chef du magazine The Scientist, au sujet d'un article qu'elle avait écrit sur l'essai OSC DIY et disant qu'elle avait l'intention d'écrire un livre. Elle mentionne qu'elle est en contact avec Eric Valor (ENV), Happy Physicist and Persevering en rapport avec le livre. The economist publie aussi un article.

Le but commun et la maladie extrêmement handicapante et mortelle n’a pas empêché les doutes, les querelles d’égos et autres chicaneries. Seuls un tiers, puis quatre patients semblent initialement avoir obtenu des effets bénéfiques de l’ingestion de chlorite de sodium, mais des années plus tard seul un patient fera cette revendication.

Il y a aussi ce qui a été appelé par Ron la "rage de la chlorite" Les personnes atteintes de SLA ont souvent peu de patience, sont dure avec les autres, y compris leurs soignants. La chlorite rend cela dix fois pire. Certains patients pensaient que cela pouvait avoir un lien avec la démence fronto-temporale (FTD).

Un participant assidu au forum, Ollie, remarque : « Cette maladie n'est pas statique - une fois que vous avez initialement modifié la réponse immunitaire, disons avec OSC, tout traitement a de moins en moins d'effet à mesure que le système immunitaire change. Il viendra un moment où la prise d'une substance qui a fonctionné au début, n'a plus aucune valeur ou peut même bloquer d'autres voies de réparation. Ensuite, à mesure que la maladie ne s'arrête pas mais progresse plus lentement, d'autres voies biologiques deviennent plus importantes - le type d'action en cascade a changé. Toute intervention pharmacologique, si elle fait quoi que ce soit, modifiera l'état de la maladie et, ce faisant, le taux de dosage devient moins efficace avec le temps, ce qui signifie que, à mesure que votre système change, vous devriez avoir besoin de moins d'OSC. Si cela ne guérit pas la maladie, comme dans la SLA, alors la stratégie d'intervention doit changer en fonction de l'état de la maladie et ce changement des niveaux de dosage de la substance doit être basé sur le taux de maladie au fil du temps. »

Des commentateurs comme Némésis doutent des bienfaits de NP001. Il pensait que NP001 fonctionnait seulement pour les patients SLA dont la composante neuro-inflammatoire était plus forte que la composante neurodégénérative. Pour lui, le problème est qu'il est difficile de dire à l'avance si vous êtes un patient de catégorie A ou B.

De manière troublante, les inventeurs de NP001 disent que le chlorite de sodium pris par voie orale ne devrait pas fonctionner du tout car le produit chimique sera rapidement converti en dioxyde de chlore, qui est non seulement inefficace pour réprimer les macrophages, mais pourrait même être toxique. En effet, un rapport publié par les enquêteurs de PatientsLikeMe en octobre dernier sur figshare.com a révélé que "le chlorite de sodium a un effet potentiellement négatif ; nous sommes convaincus à plus de 80 % que cela aggrave le taux de progression des patients."

SilverFox (Tom Poast) avait pourtant prévenu les participants du forum : « Vous devez d'abord réaliser que le chlorite est un radical libre. Il peut provoquer un stress oxydatif pour le corps. Le corps fonctionne à l'oxydation, il est donc capable de gérer le stress oxydatif jusqu'à un certain point. Cependant, lorsque vous dépassez ce point, vous pouvez faire des dégâts. »

Frank Provost, qui avait participé à l’un des essais cliniques, racontait : "J'ai ressenti une brûlure importante de NP001 au site d'injection. Je ne peux qu'imaginer combien de dégâts seraient causés s'ils étaient pris par voie orale à la dose nécessaire pour être efficaces contre la SLA."

Depuis les travaux sur WF-10 en 2001, on sait que la réaction du chlorite avec les hémoprotéines est une étape centrale du processus d'activation du médicament. Le mode d’administration semble donc être impérativement par voie intraveineuse, alors que les patients du forum als.net ingère le chlorite de sodium par voie orale.

De façon similaire, Silverfox pensait que comme le pH du chlorite de sodium se situe entre 8 et 12, lorsqu'il est injecté dans le sang, il y a une réaction indésirable. WF10 avait ce défaut. Pour lui, Neuraltus réduisait le pH pour être beaucoup plus proche du pH sanguin normal et beaucoup moins d'effets secondaires.

Le mécanisme évoqué pour WF-10 et NP000 implique une conversion du chlorite principalement en taurine chloramine qui est une molécule à longue durée de vie dotée de propriétés immunomodulatrices. Par exemple, la taurine chloramine inhibe la génération de médiateurs inflammatoires des macrophages tels que l'oxyde nitrique, la prostaglandine E2 (PGE2), le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et l'interleukine-6 (IL-6).

Au final, il s’avère que seul Ron Schaffer semble avoir bénéficié de cet essai du chlorite de sodium car sa maladie ne semblait pas avoir progressé par la suite. Il est resté le patient sympathique mais pessimiste décrit plus haut et s’est éteint le 22 septembre 2022. Il disait que le médicament lui avait bénéficié car contrairement aux autres testeurs, il avait voulu prendre une dose unique, non diluée. Il disait aussi que seule la dose administrée initialement avait été bénéfique, les essais ultérieurs ne lui avaient rien apportés. Ces années n’ont pourtant pas été facile, Ron est resté un malade de la SLA quasiment paralysé. Impossible de se retourner dans son lit, d'avaler sans s'étouffer, aucune pudeur n’est possible. Il avait un humour féroce.

Since a long time there are competing hypotheses about ALS, does it start in the brain as a majority of scientists think, or does it start in a distal way as some talented scientists suggest?

Magnetic resonance imaging of the brain and cervical spinal cord is often performed in diagnostic evaluation of suspected motor neuron disease/amyotrophic lateral sclerosis. Anatomist90 via Wikipedia

Analysis of MRI-derived tissue damage metrics in a common domain facilitates group-level inferences on pathophysiology.

This approach was applied to address competing hypotheses of directionality of neurodegeneration, whether anterograde, cranio-caudal dying-forward from precentral gyrus (posterior frontal lobe of the brain) toward the cervical spinal cord, or dying-back with the disease progressing in the other direction.

In this cross-sectional study, MRI was performed on 75 Motor neuron disease patients and 13 healthy controls. MRI scans were reviewed by a consultant neuroradiologist to exclude significant confounding pathology.

Precentral gyral thickness was estimated from volumetric T1-weighted images using FreeSurfer, corticospinal tract fractional anisotropy from diffusion tensor imaging using FSL, and cross-sectional cervical cord area between C1-C8 levels using Spinal Cord Toolbox.

To analyse these multimodal data within a common domain, individual parameter estimates representing tissue damage at each corticospinal tract level were first converted to z-scores, referenced to healthy control norms.

Mixed-effects linear regression models were then fitted to these z-scores, with gradients hypothesized to represent directionality of neurodegeneration.

The results are a bit confusing, it seems that from C5, there is a forward propagation toward lower cervical vertebras, while above C1 there is a backward propagation toward precentral gyrus!

A major limitation of this study is that they only studied the brain and the upper part of the spinal cord. Upper motor neurons have their body in the motor area and extend to the junction with lower motor neurons (with eventually inter-neurons in between). The lowest corticospinal nerve they studied C8, contributes to the motor innervation of many of the muscles in the trunk and upper limb. Its primary function is the flexion of the fingers. So this study would be conclusive only if all patients had a bulbar pathology, yet only 17 patients on 75 had a bulbar onset.

Read the original article on Pubmed