Effect of Neprilysin Inhibition on Alzheimer Disease

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It's been known for more than 20 years that neprilysin inhibitors such as sacubitril could foster Alzheimer's disease. Yet in 2015, Novartis decided to ask the FDA to authorize Entresto (sacubitril/valsartan) for heart failure. A clinical trial was set up and failed to meet the primary objective (heart failure), nevertheless (usual story) the drug was authorized by FDA.

At that time it was well known that this drug could foster Alzheimer's disease, so the FDA mandated that another clinical trial was also designed (PERSPECTIVE; NCT02884206) to test if there was a risk to cognitive functions. There were also other clinical trials with the same goal, for example in Korea. These clinical trials didn't show any aggravation of cognitive functions.

More recent studies have suggested that this class of drugs (neprilysin inhibitors) could have both positive and negative effects on the development of Alzheimer's disease. enter image description here. (source: Naif H. Ali and Hayder M. Al-Kuraishy)

A re-analysis of the results of another clinical trial by scientists from the University of Gothenburg, in collaboration with colleagues from the University of Glasgow, is less optimistic about the effects of sacubitril on cognitive functions.

There are many other drugs to manage heart failure and it is not even clear if Entresto brings substantial benefits to the patients. Why was Entresto authorized in the first place in 2015, and why is it still prescribed given the abundant literature about the effects of sacubitril on Alzheimer's disease?

Un article important est publié par Poul F Høilund-Carlsen et des collègues à travers le monde, sur la révision annoncée des critères de diagnostic de la maladie d’Alzheimer. enter image description here Nos précédentes publications sur ce site, avertissaient déjà que cette révision aurait pour conséquence principale que les essais cliniques de médicaments seraient majoritairement approuvés, alors que la totalité des essais cliniques (324 de phase III) sur la maladie d’Alzheimer (y compris les médicaments récemment autorisés) se sont soldés par des échecs, et parfois par des effets secondaires dramatiques (ARIA).

Aussi bizarre que cela puisse paraître, les critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer ont subi de nombreux changements depuis 40 ans.

Initialement, elles reposaient principalement sur une évaluation clinique (l’état du malade). En 2011, l'Institut national américain sur le vieillissement et l'Association Alzheimer (NIA-AA) a approuvé, à des fins de recherche, un diagnostic de maladie d’Alzheimer préclinique basé sur l’imagerie médicale quand elle montre la présence de plaques d’amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien. Pourtant on a démontré via des cohortes qu’un tiers des personnes âgées de plus de 75 ans peuvent avoir des plaques (et autres assemblages moléculaires) d’amyloïdes sans avoir de perte cognitive.

Cette proposition de diagnostic de 2011 ne concerne pas les médecins, elle est uniquement destinée aux scientifiques. On peut y voir une nouvelle illustration du principe que les outils distordent la perception du monde. En l’occurrence tester un malade avec un PET-amyloïde nécessite un quart d’heure et la présence d’une zone réagissant à un biomarqueur ainsi que d’une atrophie cervicale à l’imagerie, alors que tester la cognition est compliqué (y compris quand le patient ne veut pas coopérer) et toujours discutable par les proches.

En 2018, une série d'auteurs ont créé un nouveau cadre de recherche NIA-AA mettait un accent crucial sur « A », les biomarqueurs des plaques amyloïde-bêta (Aβ), et « T », les biomarqueurs de la protéine tau. En revanche, les biomarqueurs de la neurodégénérescence « (N) », notamment l’hypométabolisme et l’atrophie étaient indiqués entre parenthèses, indiquant un rôle diagnostique moindre.

La dernière révision (2023) proposée est non seulement dépourvue d’évaluation clinique, mais elle repose uniquement sur des molécules biomarqueurs, dont les rôles pathogènes n’ont jamais été prouvés. Ce qui est très grave c’est que les proposants souhaitent l'approuver non seulement pour la recherche mais également pour la pratique clinique et surtout pour les essais cliniques.

Les auteurs de cet article illustrent un résultat hypothétique de ce scénario: Celui ou un nouveau médicament serait efficace sans pour autant affecter la présence d’amyloïde et de tau dans le cerveau.

Ce médicament hypothétique, bien qu’améliorant l’état des malades, serait considéré comme un « échec » dans les essais cliniques. Pire les personnes qui présentent une amylose cérébrale et aucune démence seraient également identifiées comme des patients atteints de maladie d’Alzheimer.

Ce que les auteurs ne disent pas, ce qui est indicible dans notre société, c’est que les sociétés pharmaceutiques seraient les grandes gagnantes de ce changement. En effet la plupart des médicaments proposés depuis 5 ans sont efficaces contre les plaques amyloïdes, pour autant aucun n’est capable de montrer une amélioration de l’état de santé des malades.

Poul F Høilund-Carlsen et ses collègues proposent une procédure de diagnostic basée sur une évaluation clinique et des preuves in vivo d'une neurodégénérescence accrue qui est essentiellement la façon actuelle de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer par les médecins.

Peut-être que les scientifiques devraient davantage fréquenter les Epahd, la maladie d’Alzheimer est quelque chose de beaucoup plus complexe que ce qu’ils pensent et enseignent.

On pourrait penser que le vieillissement affecte surtout les souvenirs anciens, c’est le contraire qui semble se passer. Pourquoi l’existence d’un conjoint ou d’un enfant est-elle occultée ?

On pourrait aussi penser que le trouble, une fois installé serait persistant. Pourquoi un malade se pense-t-il, se vit-il à une période de son enfance pendant quelques minutes puis sans trouble apparent est capable de se situer dans le temps présent?

On sait bien aussi que beaucoup de malades d’Alzheimer ont des troubles moteurs de type Parkinsonien (freeze). Il ne s’agit sûrement pas seulement d’un problème de mémoire ou de perte de cognition.

Mais le monde de la recherche médicale est, depuis la financiarisation de cette activité dans les années 80, gangrené par l’avidité mercantile. Il lui faut de l’argent rapidement et facilement, on est loin d'un idéal académique.

Another attack against pragmatism in medicine

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The article discussed today is a more philosophic one, as there are currently few research news in our field.

Frustratingly it starts great but quickly loses its way. This article is quite representative of a current wave of attacks on the pragmatic aspect of medicine by scientists frustrated by their lack of progress. As they say in Silicon valley "Fake it till you make it". enter image description here

The authors are indeed right that drug discovery in neurodegenerative diseases is currently in a conceptual crisis. A clear illustration of this can be seen in hundreds of failed clinical trials of Alzheimer’s disease, ALS, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, and Parkinson’s disease dementia, despite countless hypotheses on possible mechanisms.

To date, we have accumulated many negative randomized clinicals in these diseases. These results have not prompted a major reconsideration of the toxic proteinopathy hypothesis of causality. Imperfections in trial design and execution (incorrect dosage, insensitive endpoints, too-advanced population) but not in the underlying hypotheses have prevailed as explaining the failures. Surprisingly, the huge cost of these trials has not interrogated the managers of the pharmacological industry.

Many existing drug development programs for those diseases have been based on the “proteinopathy” concept, whereby proteins in a misfolded aggregated state cause the disease. As a consequence, it is understood that removing them from the brain should cure these diseases.

The cumulative lessons of more than 40 anti-Aβ Alzheimer’s trials should have taught us otherwise: 15 monoclonal anti-amyloid antibodies significantly reduced amyloid and, surprisingly, significantly worsened patients’ outcomes compared to placebo. Yet none of these trials was interpreted as a rejection of the hypothesis. Instead, the anti-amyloid antibodies, lecanemab and donanemab , which met the statistical threshold in the opposite direction, have been taken as a confirmation of the hypothesis, although they never translated into clinically relevant benefits. Instead, reduction in soluble Aβ levels, as measured in cerebrospinal fluid, is harmful to humans, and removal of insoluble Aβ may lead to microhemorrhages, brain atrophy, and death. The toxic Aβ hypothesis has become virtually unfalsifiable. Moreso, scientists now propose to define and diagnose these diseases by molecular biomarkers. This means that any drug that can reduce those diagnostic biomarkers (and many can) must be authorized by the FDA!

Collective evidence should have sufficed to consider amyloid rather as a downstream consequence in cellular pathophysiology, a sign of a range of biological stressors, not their cause.

The scientists call for a move from the current medical methods towards a divergent, organ-agnostic, and mechanism-based disease nosology (the branch of medical science that deals with the classification of diseases).

They complain that the focus has always been on the brain. This brain-centric approach has been maintained by the majority of clinicians and researchers to date. Yet a single pathology in the brain is the exception rather than the rule. In clinical practice very rarely do doctors find patients with only dementia or only metabolic, sensorial, or motor symptoms.

Real-world aging individuals, with or without neurodegenerative disease, have mixed manifestations of biomarkers in their brains, with almost 80% of these individuals presenting with at least two of such neuropathologies.

In contrast with the model of brain-centricity, these “dementia specific” markers can be often found in organs outside the brain, for example, Aβ aggregates documented in the skin, intestines heart, and pancreas. This should not surprise us, all cells in our body share the same DNA, and most cellular receptors are not specific to a single organ.

Semantic wandering

The authors are in favor of "network medicine". Network medicine is the application of bioinformatics concepts towards identifying, preventing, and treating diseases. It focuses on using network topology and network dynamics to identify diseases and develop medical drugs. Disease networks, which map relationships between diseases and biological factors, also play an important role in the field.

Sadly but in line with this network medicine approach the authors propose a new way to characterize diseases that is the current proposed way with just another name. The authors propose to use endotypes, but endotypes are synonymous with biomarkers! They curiously use an example of the failure of their own "modern" approach to promote it: They recall the recent accelerated approval of the anti-amyloid monoclonal antibodies aducanumab and lecanemab by the US Food and Drug Administration became the culmination of this paradigm, despite the failure of their clinical trials.

Revising disease and drug concepts

They also propose to use the concept of disease module instead of phenotype (observable characteristic or trait of a disease) to classify and name diseases. For the authors, disease modules are rather small localized multi-protein signaling networks, typically distinct from curated canonical signaling pathways. As not two scientists can agree on subtle pathways or bioinformatics networks, good luck to those tasked to define disease modules.

The authors do not stop there, they also want to change the meaning of the word "drug". For them, as the current drugs are inefficacious, we must accept no drugs approach such as lifestyle interventions. In another publication, the authors attack the clinical trial's current way of interpreting results and propose a minimal set of rules that facilitate the interpretation of negative clinical trials as falsifying the driving hypotheses, in particular, if the desirable change in surrogate endpoints has been achieved.

Conclusion

It's not clear why the authors wrote this article, it does not create new knowledge, instead, it's a semantic play on existing concepts. As for “network medicine”, it remains to be seen whether it will provide a solid framework and pragmatic results in the future, or whether it only constitutes a high-tech version of another alternative medicine.

Il y a peu de publications ces jours-ci sur les sujets qui nous intéressent, aussi voici un commentaire sur une publication un peu particulière: Une nouvelle théorie à propos des maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de la SLA et d'autres.

Normalement il faut fuir les publications ayant un seul auteur comme c'est le cas içi, d'autant qu'il s'agit d'un pré-print. De plus cet auteur ne fait que réinterpréter des données existantes, il n'a pas mené d'expériences nouvelles. Il travaille à la CDC, pas dans un centre de recherche ni un hôpital, mais après tout combien de scientifiques ont parlé avec des malades ou même ont une notion qui ne soit pas vague de l'anatomie et de la physiologie? Bien peu. Combien de médecins spécialistes ont du temps pour élaborer des théories? Peu également.

L'idée de départ de Claudiu I. Bandea, c'est que de nombreuses protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives ont (entre autres) un rôle dans la lutte anti-microbienne (bêta amyloïdes), contre le HIV (TDP-43), ou encore contre le virus Epstein-Barr (alpha synucléine).

Il propose que comme ces protéines ont ce rôle protecteur contre des pathogènes microbiaux ou viraux, il peut arriver que cette activité devienne pathologique: En effet les mécanismes par lequels un hôte est protégé contre les infections, sont souvent relativement brutaux au niveau cellulaire: Quand une cellule est infestée et reconnue comme telle, elle est détruite par une composante du système immunitaire. Si au niveau d'un tissu, suffisamment de cellules sont infestées, ce tissu sera dans l'incapacité d'assurer ses fonctions physiologiques ce qui a des conséquences catastrophiques pour la santé de l'hôte. En quelque sorte Claudiu I. Bandea voit les maladies neurodégénératives comme des maladies auto-immunes.

Mais on ne voit pas très bien pourquoi ces dérèglements immunitaires devraient se limiter aux maladies neurodégénératives, si ce n'est que le système nerveux possède ses propre systèmes immunitaires. Par exemple les bêta amyloïdes se retrouvent dans de multiples organes, il en est de même pour TDP-43.

Comment tester cette théorie? Claudiu I. Bandea ne fournit aucune suggestion spécifique. On sait déjà qu'au-delà d'une certaine dose ces molécules sont généralement toxiques. De plus en biologie, particulièrement des cellules complexes comme celles des mammifères, les protéines ont de multiples rôles, donc il est difficile de tester l'un de ces rôles isolément.

Il y a-t-il des éléments concrets comme par exemple des résultats d'essais cliniques. L'auteur n'en fournit pas, mais c'est facile à vérifier. S'il n'y a eu aucun essai clinique de phase III pour des médicaments affectant le système immunitaire pour la maladie de Parkinson ou la SLA, au contraire il y en a eu de nombreux pour la maladie d'Alzheimer, dont certains semblent prometteurs. Ces résultats ne ferme donc pas la porte à cette théorie.

Cette théorie permet-elle de prédire de nouvelles thérapies? Claudiu I. Bandea n'en suggère aucune. On pourrait imaginer que cela pourrait inclure des médicaments qui suppriment une réponse immunitaire hyperactive ou des médicaments anti-inflammatoires.

Ce papier semble finalement assez décevant, on aurait aimé plus de résultats statistiques, des prédictions nouvelles et des suggestions de thérapies.

Le déficit cognitif léger est un syndrome hétérogène caractérisé par un déclin cognitif et des activités instrumentales relativement préservées de la vie quotidienne. Un déficit cognitif léger augmente statistiquement le risque de démence plus de 5 fois en 3 à 6 ans.

Il y a des études de phases III en cours concernant l'intérêt de traiter des patients victimes d'Alzheimer avec du SaiLuoTong. enter image description here Ces études de phases III font suite à de nombreuses études précliniques. Cependant il est douteux que ces études aboutissent à des résultats spectaculaires pour la simple raison que la maladie d'Alzeimer détruit une partie du cerveau et qu'une restoration à l'état inital semble pour l'instant impossible. Ca ferait donc sens d'étudier si le SaiLuoTong aurait un effet s'il était appliqué beaucoup plus tôt, quand les symptomes ne sont que ceux d'une dégradation légère des fonctions cognitives.

Le Sailuotong a démontré divers mécanismes d'action pertinents pour la physiopathologie du MCI, notamment les anti-inflammatoires, les antioxydants, les anti-apoptotiques, les antiagrégants plaquettaires, les antidépresseurs, les anxiolytiques, ainsi que l'amélioration de la fonction cholinergique, la réduction de la bêta-amyloïde (Aβ) et l'augmentation du flux sanguin cérébral.

Des scientifiques Australiens ont émis l'hypothèse qu'un traitement de 12 semaines améliorerait la fonction cognitive chez les personnes âgées par rapport au placebo et ils ont réalisé une étude clinique de phase II.

Du 3 avril 2017 au 27 février 2020, 720 participants potentiels ont contacté l'équipe de recherche, dont 408 ont été sélectionnés par téléphone, 158 ont été sélectionnés en face à face, avant que 78 ne soient recrutés et randomisés pour recevoir soit ( n = 39) ou placebo (n = 39). Il y a eu 13 participants perdus de vue au cours de l'étude dont une partie s'est déroulée lors de l'épidémie de COVID. Au total, 65 personnes ont terminé l'étude (n = 33 ; placebo n = 32).

Les participants ont été répartis au hasard pour recevoir une capsule de 180 mg/jour de Sailuotong ou un placebo.

SaiLuoTong est une préparation de phytothérapie chinoise moderne sous forme de capsule contenant des extraits standardisés de Panax ginseng, de Ginkgo biloba et de Crocus sativus L dans un rapport de 5:5:1. Les capsules ont été fabriquées par Shineway Pharmaceutical Group et certifié par l'Australian Therapeutic Goods Administration.

Leur essai clinique semble démontrer qu'une période de 12 semaines peut améliorer la récupération tardive de la mémoire épisodique et le changement de concept cognitif en tant que mesure de la fonction exécutive chez les personnes atteintes de déficit cognitif léger, tout en étant sûr et bien toléré.

Des améliorations significatives après 12 semaines de traitement par rapport au placebo ont été observées dans les scores des principaux critères de jugement. Cependant la différence avec le groupe placebo est souvent minime. La faible taille de l'échantillon et le haut degré de sélection semble plaider pour un effet statistique.

D'autres essais cliniques seront cependant nécessaires pour déterminer quelle dose est sûre et apporte des améliorations significatives à l'état des malades. Ces essais cliniques devront porter sur un échantillon plus grand, et une durée de traitement plus longue.

Une nouvelle publication sur la maladie d'Alzheimer se concentre sur le rôle de l'édition de l'ARN au niveau du site Q/R de GluA2 dans la régulation du nombre d'épines dendritiques des neurones et ses implications sur le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer.

Une épine dendritique est une excroissance de la membrane des dendrites des neurones. Les dendrites sont des prolongements du corps cellulaire des neurones. Les épines dendritiques reçoivent les contacts synaptiques des axones des neurones présynaptiques. Bien que ces contacts puissent se faire directement sur la branche d'un dendrite, une épine dendritique constitue un espace physiquement délimité, possédant ses propres microdomaines et protéines de régulation. enter image description here Curtiss Neveu via Wikipedia

Les déséquilibres calciques ont longtemps été associée à la maladie d'Alzheimer, en particulier à « l'hypothèse du calcium ». Il y a de nombreuses hypothèses à propos de la maladie d'Alzheimer, celle-ci n'a pas la faveur d'une majorité de scientifiques.

On retrouve cette même hypothèse pour d'autres maladies neurodégénératives et même musculaires. En fait les scientifiques ne savent pas ce qui provoque chacune de ces maladies (Alzheimer, Parkinson, SLA), ni même si ces maladies sont si différentes l'une de l'autre d'où la tendance actuelle à rechercher des biomarqueurs puisqu'au niveau symptomes il n'est pas possible de les différencier clairement dans la vraie vie.

Les ions calcium en traversant la membrane présynaptique et la concentration de calcium à l'intérieur de la cellule conditionne la transmission de l'impulsion à travers le synapse. On pense que la majorité des récepteurs AMPA au niveau des synapses excitatrices contiennent du GluA2(R), qui sont des ions calcium imperméables au ca2+.

Des scientifiques Australiens s'efforcent de montrer dans un modèle de souris Alzheimer que l'édition de l'ARN précurseur de la protéine GluA2 serait dérégulée dans la maladie d'Alzheimer. L'édition de l'ARN modifie la perméabilité au Ca2+ et affecte donc le fonctionnement global du cerveau. L'article narre de multiples expériences et est très difficile à lire.

Les scientifiques Australiens ont donc étudié si rendre imperméable le Ca2+ en modifiant les mécanismes d'édition de l'ARN, aurait un effet positif sur des souris modèles de la maladie. Seules des souris males ont été utilisées par les scientifiques, les souris utilisées sont dérivées d'un modèle commercial (J20). Il n'est pas clair combien de souris ont été utilisées.

Les auteurs de l'étude ont codé génétiquement GluA2(R) pour empêcher le flux d'ions calcium ca2+ à travers les récepteurs AMPA contenant la protéine GluA2. Ils suggèrent que l'édition de l'ARN au niveau du site Q/R de GluA2 (un emplacement particulier dans la molécule) pourrait réguler le nombre d'épines dendritiques, à la fois chez les individus en bonne santé et chez ceux atteints de maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques expliquent que ce site de GluA2 rend les récepteurs AMPA perméables aux ions calcium ca2+. Les récepteurs perméables aux ions calcium ca2+, résultant de GluA2(Q) non édité, sont principalement associés à des maladies. Ils ont noté une réduction significative de l’expression d’ADAR2, l’enzyme responsable de l’édition du site GluA2 Q/R, chez les souris J20 modèle de la maladie, ce qui suggère que l’édition réduite était la principale raison de la rectification actuelle modifiée.

Le codage génétique de GluA2(R) chez la souris a conduit à la restauration de la population neuronale et à une augmentation de la densité de la épine dendritique, ce qui suggère que GluA2(Q) non modifié pourrait être un facteur majeur d'anomalies dendritiques, de perte de épine dendritique et de dysfonctionnement neuronal dans les modèles de souris atteints de maladie d'Alzheimer. Les souris J20 modèle de la maladie présentent des déficits de mémoire et l'encodage de GluA2(R) a amélioré leur mémoire de travail spatiale et leur mémoire de référence spatiale.

Quelque chose qui intrigue dans la narration de ce texte est que les souris J20 modèle de la maladie d'Alzheimer ont un phénotype des crises, mais l'abolition de l'expression de GluA2 n'affectait pas le phénotype des crises. Ces crises chez les humains peuvent provoquer des clignements rapides des yeux ou un regard fixe dans le vide pendant quelques instants. Les malades peuvent aussi perdre connaissance et tomber. Ils peuvent ressentir des secousses musculaires ou des spasmes.

Le texte conclut en résumant les implications des résultats : l'édition de l'ARN au site Q/R de GluA2 peut être un mécanisme de perte de synapse et de neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer, le ciblage de l'édition de l'ARN au site Q/R de GluA2 pourrait être une approche thérapeutique, et l’édition de l’ARN peut réguler les épines dendritiques dans les cerveaux sains et dans les maladies.

On pourrait se demander pourquoi le mécanisme décrit n'affecte pas d'autres fonctions du cerveau et aussi d'autres organes, notamment les muscles. De plus ces résultats sont obtenus à partir d'un modèle très spécifique de souris modèle de la maladie et toute étude qui prétend à des résultats extraordinairse mais qui n'est pas testée sur différents animaux modèles de la maladie n'est guère crédible. Après tout ces souris ne coutent pas très cher.

With aging, T cells of the adaptive immune system are often exhausted and/or become senescent. People with dysfunctional T cells are at high risk of infections, cancer, chronic diseases, and possibly death.

A recently published text studies the relationship between inflammation, alterations in the immune system, and Alzheimer's disease (AD). While the common mindset is to wonder what causes diseases (beta-amyloids in the case of Alzheimer's disease), this text takes a more complex view. enter image description here There are many studies showing a link between the immune system and Alzheimer's disease.

Inflammation has been observed in postmortem brain scans of Alzheimer's disease patients, as well as the presence of amyloid plaques and neurofibrillary tangles.

The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been shown to have a lower risk of dementia or Alzheimer's disease in adults who use them periodically, although results from clinical trials with NSAIDs have been mixed.

There is also a link between cognitive changes and acute infections. Likewise, there is a link between chronic infections and long-term cognitive decline.

Human herpesviruses, particularly herpes simplex virus-1 (HSV-1) and human herpesvirus 6 (HHV6), are considered potential contributors to infection-related inflammation causing Alzheimer's disease.

Other pathogens such as Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae, and Toxoplasma gondii have been associated with the development of Alzheimer's disease due to their chronic nature.

Vaccinations against diseases such as influenza, shingles, and BCG have shown associations with decreased risk of Alzheimer's disease in various populations.

To understand how the peripheral immune system is altered, it is interesting to study an aging cohort at different stages of Alzheimer's disease development.

Jason M Grayson, Suzanne Craft, and their colleagues at the Winston-Salem School of Medicine therefore studied an aging cohort that had been evaluated for Alzheimer's disease pathology.

The authors observed major alterations in the peripheral innate immune system in the blood of members of the aging cohort. High-dimensional flow cytometry, amyloid PET imaging, and cognitive testing were used to identify changes in the innate and adaptive immune systems as amyloid pathology and cognitive symptoms developed.

Specific findings include differences in dendritic cell populations, T cell differentiation, and cytokine production in amyloid-positive participants, particularly those with mild cognitive impairment. enter image description here

Mature T cells are considered immunologically naive until they encounter the specific peptide in the context of a human leukocyte antigen (HLA) molecule that their receptor recognizes. Once antigen recognition occurs, cells receive a proliferative signal that leads to a marked expansion of antigen-specific T cells and an inflammatory response.

Although many of these T cells undergo apoptosis after the initial response, others are rescued from immune retraction and persist as memory T cells. Memory T cells can respond rapidly to a novel antigen-specific challenge and persist in blood circulation for a long time.

When the scientists examined the adaptive immune system, amyloid-positive participants, regardless of cognitive status, had an increase in their CD3 T cells. Further analyses of CD4 and CD8 T cells revealed that members of the aging cohort had increased numbers of T cells with a more differentiated phenotype, compared to those with normal cognition. That is to say that there was either or both a lower production of naive T cells and a strong presence of T cells having been in contact with pathogens.

When T cell function was measured, the authors observed that T cells from members of the aging cohort had increased IFN-γ production compared to other participants.

IFN-γ, or type II interferon, is a cytokine essential for innate and adaptive immunity against viral, bacterial, and protozoal infections. This is consistent with anti-microbial activity, which is one of the many roles of β-amyloids.

IFN-γ is an important activator of macrophages and an inducer of the expression of major histocompatibility complex class II molecules (HLA in humans). Aberrant IFN-γ expression is associated with several autoinflammatory and autoimmune diseases.

Several studies have observed an increase in IFNγ associated with slower symptomatic progression in Alzheimer's disease.

The authors explain that members of the aging cohort had a major increase in the number of T cells lacking cytokine production after restimulation and expressed increased levels of PD-1 and Tox, suggesting that these are exhausted cells.

Programmed cell death protein 1 (PD-1) is a protein found on the surface of T and B lymphocytes that plays a role in the immune system's response to cells in the human body by downregulating the immune system and promoting self-tolerance by suppressing the inflammatory activity of T cells.

PD-1 protein prevents autoimmune diseases, but unfortunately it also sometimes prevents the immune system from killing cancer cells. Given the many links between infection, inflammation, and Alzheimer's disease, these results suggest two models in which T cells could be a driving force in Alzheimer's disease.

  • In the first model, amyloid production is a response to latent infections in the periphery and brain by the multiple chronic pathogens that all humans carry. Individuals who have strong T cell functions control the replication of these pathogens and remain cognitively normal. This would explain why members of the aging cohort, who have the most functional T cells, still have high cognitive levels.

However in individuals who lose T cell function, chronic pathogens reactivate and overstimulate innate responses, particularly type I interferon production, potentially leading to cognitive impairment. The authors suggest that T cell rejuvenation by immune checkpoint inhibitors and other therapies could be a plausible ex vivo therapy for Alzheimer's disease. Indeed, testing of immune checkpoint inhibitors in the 5X FAD mouse model of Alzheimer's disease has yielded promising results.

  • An alternative model posits that the production of cytokines by T cells while participants are cognitively normal leads to the development of cognitive impairment. This idea is supported by a recent study by Jorfi and colleagues.

The study suggests that rejuvenating T cell function could be a potential treatment for Alzheimer's disease, particularly cancer therapies may suggest a possibility. For example, the patient's rare and/or dysfunctional T cells could be rejuvenated ex vivo once by pre-selected neurotransmitters and/or neuropeptides, tested, and reinoculated into the patient's body as it is currently administrated to some cancer patients.

Avec le vieillissement les cellules T du système immunitaire adaptatif sont souvent épuisées et/ou deviennent sénescentes. Les personnes atteintes de lymphocytes T dysfonctionnels courent un risque élevé d’infections, de cancer, de maladies chroniques et éventuellement de mortalité.

Un texte récemment publié étudie la relation entre l'inflammation, les altérations du système immunitaire et la maladie d'Alzheimer (maladie d'Alzheimer). Alors que l'état d'esprit commun est de se demander ce qui cause la maladie d'Alzheimer (les bêta-amyloïdes), ce texte adopte une vision plus complexe : le système immunitaire vieillissant étant moins efficace, une deuxième ligne de défense entre en jeu : les bêta-amyloïdes.

Il y a de nombreuses études montrant un lien entre le système immunitaire et la maladie d'Alzheimer. Une inflammation a été observée dans des analyses cérébrales post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ainsi que la présence de plaques amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires.

L'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a montré un risque plus faible de démence ou de maladie d'Alzheimer chez les adultes qui les utilisent périodiquement, bien que les résultats des essais cliniques avec les AINS aient été mitigés.

Il y a aussi un lien entre les changements cognitifs et les infections aiguës telles que la septicémie, la méningite et même le COVID-19. De même il y a un lien entre les infections chroniques et le déclin cognitif à long terme. Les herpès virus humains, en particulier le virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1) et l'herpèsvirus humain 6 (HHV6), sont considérés comme des contributeurs potentiels à l'inflammation liée à l'infection à l'origine de la maladie d'Alzheimer.

D'autres agents pathogènes comme Porphyromonas gingivalis, Chlamydia pneumoniae et Toxoplasma gondii ont été associés au développement de la maladie d'Alzheimer en raison de leur nature chronique. Les vaccinations contre des maladies comme la grippe, le zona et le BCG ont montré des associations avec une diminution du risque de maladie d'Alzheimer dans diverses populations.

Pour comprendre comment le système immunitaire périphérique est altéré, il est intéressant d'étudier une cohorte vieillissante à différents stades de développement de la maladie d'Alzheimer.

Jason M Grayson, Suzanne Craft et leurs collègues de l'école de médecine de Winston-Salem ont donc étudié une cohorte vieillissante qui avait été évaluée pour la pathologie de la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont observé des altérations majeures du système immunitaire inné périphérique, dans le sang des membres de la cohorte vieillissante. La cytométrie en flux haute dimension, l'imagerie TEP amyloïde et les tests cognitifs ont été utilisés pour identifier les changements dans les systèmes immunitaires innés et adaptatifs à mesure que la pathologie amyloïde et les symptômes cognitifs se développaient.

Les résultats spécifiques incluent des différences dans les populations de cellules dendritiques, la différenciation des lymphocytes T et la production de cytokines chez les participants amyloïdes positifs, en particulier ceux présentant une déficience cognitive légère. enter image description here Les lymphocytes T matures sont considérés comme immunologiquement naïfs jusqu'à ce qu'ils rencontrent le peptide spécifique dans le contexte d'une molécule d'antigène leucocytaire humain (HLA) que leur récepteur reconnaît. Une fois la reconnaissance de l’antigène effectuée, les cellules reçoivent un signal prolifératif qui conduit à une expansion marquée des lymphocytes T spécifiques de l’antigène et à une réponse inflammatoire. Bien que beaucoup de ces cellules subissent l’apoptose après la réponse initiale, d’autres sont sauvées de la rétraction immunitaire et persistent sous forme de cellules T mémoire. Les lymphocytes T mémoire peuvent répondre rapidement à une nouvelle provocation spécifique d’un antigène et persister dans la circulation à long terme

Lorsque le système immunitaire adaptatif a été examiné, les participants amyloïdes positifs, quel que soit leur état cognitif, présentaient une augmentation de leurs lymphocytes T CD3. Des analyses plus approfondies des lymphocytes T CD4 et CD8 ont révélé que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation du nombre de lymphocytes T de phénotype plus différenciés, par rapport à ceux ayant une cognition normale. C'est à dire qu'à la fois il y avait une moindre production de cellules T naïves et une forte présence de cellules T ayant été en contact avec des pathogènes.

Lorsque la fonction des lymphocytes T a été mesurée, les auteurs ont observé que les lymphocytes T des membres de la cohorte vieillissante avaient augmenté la production de cellules IFN-γ par rapport aux autres participants. L'IFN-γ, ou interféron de type II, est une cytokine essentielle à l'immunité innée et adaptative contre les infections virales, bactériennes et protozoaires. L'IFN-γ est un activateur important des macrophages et un inducteur de l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II. L’expression aberrante de l’IFN-γ est associée à un certain nombre de maladies auto-inflammatoires et auto-immunes. plusieurs études ont observé une augmentation de l'IFNγ associée à une progression symptomatique plus lente dans la maladie d'Alzheimer.

La protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une protéine présente à la surface des lymphocytes T et B qui joue un rôle dans la réponse du système immunitaire aux cellules du corps humain en régulant à la baisse le système immunitaire et en favorisant l'autotolérance en supprimant l'activité inflammatoire des lymphocytes T. Cela prévient les maladies auto-immunes, mais cela peut également empêcher le système immunitaire de tuer les cellules cancéreuses. Les auteurs expliquent que les membres de la cohorte vieillissante présentaient une augmentation majeure du nombre de lymphocytes T dépourvus de production de cytokines après la restimulation et exprimaient des niveaux accrus de PD-1 et de Tox, ce qui suggère qu’il s’agit de cellules épuisées.

Compte tenu des nombreux liens entre l'infection, l'inflammation et la maladie d'Alzheimer, ces résultats suggèrent deux modèles dans lesquels les lymphocytes T pourraient être un élément déterminant dans la maladie d'Alzheimer.

  • Dans le premier modèle, la production d’amyloïde est une réponse aux infections latentes dans la périphérie et le cerveau par les multiples agents pathogènes chroniques que tous les humains sont porteurs. Les individus qui ont une forte fonction des lymphocytes T contrôlent la réplication de ces agents pathogènes et restent cognitivement normaux. Cela expliquerait pourquoi les membres de la cohorte vieillissante, qui possèdent les lymphocytes T les plus fonctionnels, ont toujours niveau cognitif élevé.

    • Mais chez les individus qui perdent la fonction des lymphocytes T, les agents pathogènes chroniques se réactivent et surstimulent les réponses innées, en particulier la production d’interféron de type I, conduisant potentiellement à des troubles cognitifs. Les auteurs suggèrent que le rajeunissement des cellules T par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et d'autres traitements pourrait constituer une thérapie ex vivo plausible pour la maladie d'Alzheimer. En effet, les tests d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires dans le modèle murin 5X FAD de la maladie d'Alzheimer ont donné des résultats prometteurs.
  • Un modèle alternatif postule que la production de cytokines par les cellules T alors que les participants sont cognitivement normaux entraîne le développement de troubles cognitifs. Cette idée est étayée par une étude récente de Jorfi et ses collègue.

L'étude suggère que le rajeunissement de la fonction des lymphocytes T pourrait constituer un traitement potentiel pour la maladie d'Alzheimer, en particulier les thérapies contre le cancer peuvent suggérer une possibilité. La « neuro-immunothérapie adaptative personnalisée » est une nouvelle méthode permettant de rajeunir et d'améliorer les cellules T de manière sûre et puissante grâce aux neurotransmetteurs et aux neuropeptides, consistant en des protocoles diagnostiques et thérapeutiques personnalisés. Les cellules T rares et/ou dysfonctionnelles du patient sont activées ex vivo une fois par des neurotransmetteurs et/ou neuropeptides présélectionnés, testées et réinoculées au corps du patient.

Those of you who have bought an infrared helmet to attenuate your Alzheimer's disease might be interested in using it at night.

Photobiomodulation is a non-pharmacological approach based on the use of red or near-infrared light that has shown very promising results in the therapy of Alzheimer's disease in pilot clinical and animal studies. The Food and Drug Administration (FDA) recognizes photobiomodulation as safe.

It was recently discovered that photobiomodulation effectively stimulates lymphatic removal of wastes and toxins, including amyloid-β, from the brain.

A lymphatic network of transparent vessels

The Italian anatomist Mascagni discovered the lymphatic network of transparent vessels in the brain meninges of humans in the eighteenth century. The meninges are the three membranes that envelop the brain and spinal cord. However, for two centuries the dogma was that the cerebrovascular basement membrane which envelops blood vessels in the brain, was a key pathway for protein clearance from the central nervous system.

After 2014, when meningeal lymphatic vessels were re-discovered in the meninges of rodents and humans along the main cerebral veins and the middle meningeal artery, a growing number of results clearly showed that meningeal lymphatic vessels are tunnels for clearance of β amyloid protein from the brain. enter image description here

Photobiomodulation during deep sleep

Photobiomodulation during deep sleep may provide a better therapy for Alzheimer's disease than photobiomodulation during wakefulness. In a new publication, scientists studied why photobiomodulation during sleep would be more effective in Alzheimer's disease during sleep. Since the brain lymphatics vessels play an important role in the removal of β amyloid protein from the brain and this system is activated during sleep, the scientists tested their hypothesis that photobiomodulation can stimulate clearance of β amyloid protein from the brain via the lymphatics stronger during sleep vs. wakefulness. enter image description here The authors found the presence of β amyloid protein in meningeal lymphatic vessels after its injection into the hippocampus. As the hippocampus is at the center of the brain, it means the β amyloid protein was moved from the center of the brain to its periphery. These results confirm other data suggesting that meningeal lymphatic vessels are the tunnels for lymphatic transport of β amyloid protein.

To further prove that the injury of lymphatic vessels significantly alters β amyloid protein evacuation from the hippocampus in mice, the scientists photo-ablated meningeal mice's lymphatic vessels with 5-ALA. 5-ALA is usually used to selectively destroy tissues. After this operation, photobiomodulation was used to verify if it could heal mice's lymphatic vessels enter image description here

The evacuation of β amyloid protein from the hippocampus and its subsequent distribution in the meninges after photo-ablation of meningeal lymphatic vessels was higher in mice that received photobiomodulation during deep sleep than mice treated by photobiomodulation during wakefulness. These data clearly demonstrate that photobiomodulation-mediated restoration of brain lymphatic function contributing to the removal of β amyloid protein from the brain is more effective during deep sleep than in the waking state.

The photobiomodulation was performed with 3835 SMD LED (central wavelength 1050 nm and spectrum width of 50 nm). The LED was operated in continuous wave mode with an output power of 50 mW that was distributed over a 3.6 mm spot at the skull surface. The irradiance at the skull surface does not exceed 0.5 W/cm2. The dose for a single 17-minute procedure each day was 500 J/cm2.

Conclusion

Photobiomodulation as a non-invasive and safe approach has high prospects for implementation in clinical practice for the treatment of brain diseases associated with lymphatic disorders, such as Alzheimer's disease or Parkinson’s disease.

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On parle beaucoup actuellement des bienfaits des agonistes des récepteurs GLP-1 comme le semaglutide. Cette revue discute des liens potentiels entre le diabète sucré de type 2 d’une part et la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson d’autre part. L’article explore aussi le rôle des agonistes des récepteurs GLP-1 dans ces maladies. Voici les principaux points:

Caractéristiques physiopathologiques du diabète de type 2 et des maladies neurodégénératives:

Le diabète de type 2 est associé à une inflammation chronique caractérisée par des taux élevés de molécules pro-inflammatoires comme les cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α). Des marqueurs inflammatoires similaires sont retrouvés chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer, à la fois dans le plasma et dans le liquide céphalo-rachidien. La maladie de Parkinson présente également un stress oxydatif et une inflammation précoces. Cela a parfois aussi été évoqué dans la SLA (maladie de Charcot). Le texte suggère une caractéristique commune appelée « résistance cérébrale à l’insuline » dans les maladies neurodégénératives et le diabète, où la signalisation de l’insuline (ou sa réponse) dans le cerveau est perturbée.

Les épisodes répétés d'hypoglycémie et d'hyperglycémie chronique sont des facteurs de risque de maladies neurodégénératives

  • L'hypoglycémie peut provoquer la mort des cellules neuronales, l'agrégation plaquettaire et la formation de fibrinogène, entraînant des événements microvasculaires et des dommages aux régions cérébrales liées à la mémoire.
  • L'hyperglycémie chronique peut conduire à la formation de produits finaux de glycation avancés (AGE), favorisant l'inflammation, le stress oxydatif et le développement d'une pathologie de type maladie d'Alzheimer.

Les complications microvasculaires du diabète sont associées à des troubles cognitifs

Les personnes atteintes de diabète de longue date présentent davantage de lésions vasculaires, de différences dans la structure cérébrale et de changements fonctionnels que celles qui ne sont pas diabétiques. Les lésions vasculaires dans la structure cérébrale sont évidemment la cause de dégradations cognitives, sensorielles et motrices.

Principaux effets des agonistes des récepteurs GLP-1

Les récepteurs GLP-1 se trouvent dans diverses régions du cerveau. Le GLP-1 et ses analogues peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB). Ces médicaments ont été étudiés comme traitements potentiels contre les maladies neurodégénératives en raison de leurs propriétés neuroprotectrices, notamment en réduisant l’inflammation et le stress oxydatif, en favorisant la survie cellulaire et en améliorant la sensibilité à l’insuline dans le cerveau.

Risque cognitif et agonistes des récepteurs GLP-1

Des études cliniques ont examiné si les agonistes des récepteurs GLP-1 pouvaient préventivement réduire l'incidence des maladies neurodégénératives. Elles montrent qu’il y aurait un risque plus faible de développer une maladie neurodégénérative en cas d'utilisation d’un agoniste des récepteurs GLP-1 chez les patients diabétiques. Une étude danoise a également montré une diminution du risque de maladies neurodégénératives avec les agonistes des récepteurs GLP-1 ainsi qu’avec d'autres traitements antidiabétiques. De même, une étude clinique sur la maladie de Parkinson a montré une association inverse entre les mimétiques du GLP-1 et l’apparition de la maladie de Parkinson.

Des recherches en cours examinent les effets cognitifs de divers agonistes des récepteurs du GLP-1, notamment l'exénatide, le liraglutide et le sémaglutide.

Le texte souligne cependant que même si les études des médicaments antidiabétiques dans la gestion d'autres maladies chroniques comme l'insuffisance cardiaque et rénale, montrent des améliorations de certains marqueurs cérébraux, elles n’ont pas démontré de manière concluante une corrélation avec les scores cognitifs.

Bien entendu ce type de médicament souffre aussi d’effets secondaires désagréables et peut même favoriser l’apparition de certains cancers.


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