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La génétique n'a pas été perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.

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La prévalence des maladies neurodégénératives augmente et reste sans traitement modificateur (à défaut de cure) de ces maladie, et la plupart des essais de nouveaux médicaments échouent. Les solutions proposées consistent à viser en amont : cibler les causes profondes moléculaires de la maladie et tester les thérapies plus tôt, même à des stades pré-symptomatiques.

Des scientifiques du Massachusetts General Hospital ont cherché à comprendre à quels stades de leur maladie devenaient éligibles les patients qui désiraient s'inscrire dans des essais cliniques sur les maladies neurodégénératives au cours des dernières années et quelles cibles moléculaires ont été testées dans ces essais.

Ils ont trouvé que les critères d'éligibilité pour les essais se sont progressivement déplacés vers des stades plus précoces et plus bénins de la maladie, mais sont toujours massivement axés sur les patients symptomatiques, en particulier pour les essais de médicaments parrainés par l'industrie. Les médicaments ciblant les gènes associés à la maladie considérée ne représentent qu'une fraction de l'effort de développement de médicaments, et leur succès a peut être entravé par une concentration sur les patients symptomatiques, où la pertinence de la cible par rapport au taux de progression de la maladie est moins claire.

Les scientifiques ont travaillé sur les données de ClinicalTrials.gov pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale/sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington. De 2000 à 2020, 241 essais ont été organisés.

Les essais de médicaments parrainés par l'industrie, bien qu'étant une minorité (34 %) des essais mais représentant cependant la majorité (61 %) des années-patients, étaient plus susceptibles d'être terminés, d'avoir une méthodologie standard et d'avoir des groupes témoins placebo.

Le nombre moyen de critères d'inclusion et d'exclusion a plus que doublé au cours de cette période, et en cons&quence le nombre de patients éligibles a diminué. Les essais se sont déplacés vers des participants moins gravement atteints, mais de façon compréhensible, seulement 2,7 % des essais étaient ouverts aux personnes pré-symptomatiques.

16 nouvelles hypothèses thérapeutiques reposant sur un aspect génétique ont été testées dans des essais de médicaments, avec un décalage moyen de 13 ans entre la recherche fondamentale et le premier essai clinique. De façon extrêmement surprenante, les essais concernant de nouvelles hypothèses thérapeutiques ne représentaient que 18 % des années-patients. Alors que la période concernée (de 2000 à 2020) mettait l'accent sur la génétique et la biologie moléculaire, on voit ainsi que ce n'était pas perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.

Conséquences neurophysiologiques de la perte de synapse dans la paralysie supranucléaire progressive.

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La perte synaptique survient tôt dans de nombreuses maladies neurodégénératives et contribue à une déficience cognitive même en l'absence d'atrophie macroscopique. Actuellement, pour les maladies humaines, il existe peu de modèles formels pour expliquer comment les réseaux corticaux sous-jacents à la cognition sont affectés par la perte synaptique.

Des scientifiques de l'université de Cambrige, préconisent que les modèles biophysiques de neurophysiologie offrent d'une part un pont entre les modèles cliniques et précliniques de pathologie, et d'autre part des tests quantitatifs pour la médecine expérimentale. De tels modèles biophysiques peuvent également révéler des dynamiques neuronales cachées pouvant être alors mises en évidence au moyen d'observations neurophysiologiques telles que l'électro- et la magnéto-encéphalographie (MEG).

Dans un nouvel article, les auteurs présentent un modèle amélioré de la fonction corticale humaine qui inclue des estimations de densité synaptique capturées par la tomographie par émission de positrons, et donnent un aperçu de la façon dont la perte de synapse régionale affecte la neurophysiologie.

Les scientifiques étudient en particulier la tauopathie primaire de la paralysie supranucléaire progressive (syndrome de Richardson), avec des corrélations clinicopathologiques élevées.

La paralysie supranucléaire progressive (PSP) est une maladie dégénérative d'apparition tardive impliquant la détérioration progressive et la mort de volumes spécifiques du cerveau. La maladie entraîne des symptômes tels qu'une perte d'équilibre, un ralentissement des mouvements, une difficulté à bouger les yeux et une déficience cognitive. La PSP peut être confondue avec d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale et la maladie d'Alzheimer. La cause de la maladie est incertaine, mais implique une accumulation de protéine tau dans le cerveau.

La paralysie supranucléaire progressive provoque une modification marquée de la neurophysiologie corticale en présence d'une atrophie légère et est associée à un déclin des fonctions cognitives associées au lobe frontal.

Les auteurs montrent que l'incorporation de la densité synaptique régionale dans leur modèle, suggère qu'une réduction de la densité synaptique dans le cortex frontal inférieur affecte l'excitation glutamatergique de la couche superficielle et granulaire.

Les différences individuelles de comportement ainsi prédites, démontrent le lien entre la perte synaptique, la neurophysiologie et les déficits cognitifs.

La méthode que les auteurs démontrent ne se limite pas à la paralysie supranucléaire progressive ou aux effets de la perte synaptique : de tels modèles causals dynamiques enrichis en pathologie peuvent être utilisés pour évaluer les mécanismes d'autres troubles neurologiques, avec diverses mesures non invasives de la pathologie, et conviennent tester les effets de la pharmacologie expérimentale.

Les altérations de protéines observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques

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Le vieillissement est un facteur de risque important pour les troubles neurodégénératifs (troubles neurodégénératifs), y compris la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie de Huntington (HD).

La synthèse des protéines a été historiquement décrite comme diminuant avec l'âge, bien que toutes les études ne soient pas d'accord et indiquent souvent une forte variabilité des organes et des tissus. La dégradation des protéines est également communément décrite comme compromise dans le vieillissement

L'analyse des niveaux de protéines cérébrales dans le cerveau physiologiquement âgé n'a pourtant montré que des modifications mineures de l'abondance des protéines dans le cerveau de l'adulte âgé par rapport au cerveau du jeune adulte. Cependant une théorie récente indique que les altérations observées dans les troubles neurodégénératifs pourraient être liées à la minimisation des coûts protéomiques, reflétant une nouvelle priorisation des coûts bioénergétiques, qui préserverait les protéines les plus "couteuses" en énergie du cerveau âgé tout en remplaçant plus facilement les protéines métaboliquement moins couteuses.

Pour tester cette théorie, il est intéressant d'étudier le renouvellement des protéines, qui régule l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, car il pourrait être particulièrement affecté par le vieillissement et pourrait conduire à des changements prélude à la neuropathologie. Le renouvellement des protéines commence par leur destruction, le catabolisme des protéines est une fonction clé du processus de digestion. Les acides aminé issus de ces protéines ainsi dégradés peuvent être transformés en carburant pour le cycle de Krebs/acide citrique (TCA).

Des chercheurs dirigés par Anja Schneider du Centre allemand pour les maladies neurodégénératives de Bonn et Eugenio Fornasiero du Centre médical universitaire de Göttingen, tous deux en Allemagne, ont mesuré les demi-vies de plus de 3 500 protéines dans le cerveau de souris. Ils ont trouvé une augmentation moyenne de 20 pour cent avec l'âge. **enter image description here**

Pour la maladie d'Alzheimer, ces protéines à vie allongées comprenaient:

  • le groupe des protéines Tau (MAPT)
  • ADAM10 qui est corrélée à l'apparition de différents types de synaptopathies, allant des troubles neurodéveloppementaux, c'est-à-dire les troubles du spectre autistique, aux maladies neurodégénératives, c'est-à-dire la maladie d'Alzheimer.
  • DBN1 Une diminution de la quantité de cette protéine dans le cerveau a été impliquée comme facteur contributif possible dans la pathogenèse des troubles de la mémoire dans la maladie d'Alzheimer.
  • CTSD qui sont impliqués dans la pathogenèse de plusieurs maladies, dont le cancer du sein et éventuellement la maladie d'Alzheimer.

Pour la maladie de Parkinson, ils comprenaient:

  • L'alpha-synucléine, une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène SNCA. L'alpha-synucléine est une protéine neuronale qui régule le trafic des vésicules synaptiques et la libération ultérieure de neurotransmetteurs. Elle est abondante dans le cerveau, tandis que de plus petites quantités se trouvent dans le cœur, les muscles et d'autres tissus. Dans le cerveau, l'alpha-synucléine se trouve principalement dans les terminaisons axonales des neurones présynaptiques.

    L'alpha-synucléine s'agrège pour former des fibrilles insolubles dans des conditions pathologiques caractérisées par des corps de Lewy, telles que la maladie de Parkinson, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystématisée. Ces troubles sont connus sous le nom de synucléinopathies.

  • PARK7, Dans des conditions oxydatives, la protéine déglycase DJ-1 inhibe l'agrégation de l'α-synucléine via son activité chaperonne, fonctionnant ainsi comme chaperon sensible à l'oxydoréduction et comme capteur de stress oxydatif. Il a été démontré que la protéine fonctionnelle DJ-1 se lie aux métaux et protège contre la cytotoxicité induite par les métaux du cuivre et du mercure. Les défauts de ce gène sont à l'origine de la maladie de Parkinson autosomique récessive à début précoce

Pour la SLA, ils comprenaient:

  • TUBA4A, La chaîne alpha-4A de la tubuline est une protéine qui chez l'homme, est codée par le gène TUBA4A. Ce gène a été seulement rarement associé à la SLA. Dans l'ensemble, les gènes liés à la SLA peuvent être classés en quatre groupes selon les voies cellulaires dans lesquelles ils sont impliqués : (1) homéostasie des protéines ; (2) homéostasie et trafic d'ARN; (3) dynamique du cytosquelette ; et (4) fonction mitochondriale.

    La raison pour laquelle TUBA4A pourrait être associé à la SLA est que les motoneurones et les cellules des muscles squelettiques sont connus pour être les plus grandes cellules du corps humain. La longueur importante de ces cellules les rend fortement dépendants de la bonne architecture du cytosquelette, dont l'intégrité est essentielle pour le transport axonal nécessaire au maintien de l'intégrité des synapses. Plusieurs mutations du gène de la tubuline bêta-4A (TUBA4A) déstabilisent les microtubules en altérant la repolymérisation, contribuant probablement à la dégénérescence axonale du MN.

  • SOD1, dont le rôle protecteur contre le stress oxidatif a été bien étudié, mais dont les mutations étaient auparavant seulement associé à 25% cas de SLA familiale.

Conclusion Les auteurs de cet article ont observé une altération jusque-là inconnue de la protéostase qui est corrélée au renouvellement parcimonieux des protéines avec des coûts biosynthétiques élevés, révélant une adaptation métabolique globale qui prélude à la neurodégénérescence.

Cependant rien dans cette étude n'explique comment les protéines malformés, mal localisés pourraient apparaître. Cette étude ne montre qu'une corrélation entre la demi-vie de protéines et certaines maladies neurodégénératives.

Leurs résultats suggèrent que les futurs paradigmes thérapeutiques, visant à répondre à ces adaptations métaboliques, pourraient être en mesure de retarder l'apparition du troubles neurodégénératifs.

Parmi ceux-ci on pourrait évoquer certains facteurs liés au métabolisme qui déterminent la demi-vie des protéines comme le pH et la température. Il est bien connu que les cellules vieillissantes ont un pH qui augmente: Elles deviennent basiques. lorsque les cellules filles proviennent d'une cellule mère vieillissante, l'âge de la fille est « remis à zéro ». Une cellule mère devient moins acide à mesure que la cellule mère vieillit. Les cellules filles, en revanche, ont des vacuoles très acides.

Efficacité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de SLA

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L'efficacité des médicaments actuellement approuvés pour la sclérose latérale amyotrophique est très limitée.

Plusieurs études (1) ont montré que la méthylcobalamine, une forme de vitamine B12, à ultra-haute dose était capable de ralentir la progression de la SLA.

La carence en vitamine B12, une voie biologique commune à la SLA, la maladie d'alzheimer, de Parkinson et la sclérose en plaque, est connue pour provoquer une toxicité mitochondriale en raison de l'inhibition du cycle de l'acide citrique (Toyoshima et al. 1996) et prédit une aggravation de la mobilité chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (Christine et al. 2018 ).

Le cycle de Krebs (aussi appelé TCA ou cycle de l'acide citrique) est utilisé par les organismes qui respirent par opposition aux organismes qui fermentent pour générer de l'énergie, soit par respiration anaérobie, soit par respiration aérobie. De plus, le cycle fournit des précurseurs de certains acides aminés, ainsi que l'agent réducteur NADH, qui sont utilisés dans de nombreuses autres réactions. Dans les cellules eucaryotes, le cycle de l'acide citrique se produit dans la matrice de la mitochondrie.

Dans le but de valider l'efficacité et l'innocuité de la méthylcobalamine à ultra-haute dose pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique inscrits dans l'année suivant leur apparition, [des scientifiques Japonais on mené un essai clinique][1] de phase III multicentrique, contrôlé par placebo, en double aveugle et randomisé avec une période d'observation de 12 semaines et une période randomisée de 16 semaines, menée du 17 octobre 2017 au 30 septembre 2019. Les patients ont été recrutés dans 25 centres de neurologie au Japon .

Le nombre cible de participants était de 64 dans les groupes méthylcobalamine et placebo. Les interventions ont consistées en l'injection intramusculaire de méthylcobalamine ou de placebo deux fois par semaine pendant 16 semaines (ce qui est une courte durée). Le critère d'évaluation principal de l'étude clinique était la modification du score total de la ALSFRS-R entre le départ et la semaine 16 dans l'ensemble d'analyse complet.

Au total, 129 patients étaient éligibles pour l'ensemble complet d'analyses et 126 ont terminé l'étape en double aveugle. Parmi ceux-ci, 124 patients sont passés à la période d'accès ouvert. La différence du score total de l'ALSFRS-R sur ces 4 mois de la période randomisée était supérieure de 1,97 point avec la méthylcobalamine par rapport au placebo. C'est réellement une différence importante qui est comparable aux meilleurs médicaments utilisés actuellement dans le cadre de la SLA.

L'incidence des événements indésirables était similaire entre les 2 groupes.

Il ne s'agit toujours pas d'un remêde miracle, mais certainement et comme plusieurs produits similaires, d'un médicament capable d'atténuer les effets de la SLA.

Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03548311.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Beaucoup de bruit autour d'AMX0035

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On se souvient qu'un essai clinique CENTAUR avait montré que le traitement par AMX0035 entraînait un ralentissement significatif du déclin fonctionnel. Les résultats semblaient au moins comparable à ceux de l'Edaravone ou du Riluzole: La survie globale médiane annoncée était de 6,5 mois.

La recherche sur AMX0035 est en partie soutenue par des fonds fournis par la puissante "ALS association" ainsi que par le groupe "I AM ALS" et est soutenu par des personnalitées scientifiques.

A la suite de la publication des résultats de CENTAUR, deux lettres de médecins ont contesté l'interprétation des résultats, l'une attribuant à TUDCA l'ensemble des gains (minimaux de toute façon) et l'autre interpellant sur la méthodologie car contrairement à ce qui était publié, les patients des deux branches avaient aussi recu de l'édaravone en cours d'essai et ceci de façon assymétrique.

Apparemment la FDA n'a pas été convaincu de l'excellence de ce médicament puisqu'elle a demandé un nouvel essai clinique plus large avant de permettre sa commercialisation.

Depuis comme d'habitude dans le cas d'essais infructueux, les initiateurs de l'essai retravaillent les résultats pour les présenter sous un meilleur jour. C'est de nouveau le cas pour l'étude CENTAUR. La durée de survie médiane serait maintenant de 18,8 mois.

Le refus de la FDA avait déclenché des campagnes féroces sur les réseaux sociaux de l'ALS association et de I AM ALS.

Cependant ces organisations ne sont pas toujours très transparentes sur leur intérêt financier. Par exemple l'ALS association ne finance des projets que contre participation à la propriété intellectuelle.

"the grants to Amylyx and for the clinical trial of AMX0035 included repayment provisions allowing the Association to recover up to 150 percent of its support, or up to $3.3 million."

En fait rare sont les organisations non lucratives n'ayant pas in-fine un but lucratif, Target ALS elle ne demande pas à posséder de la propriété intellectuelle.

Essai clinique en double aveugle randomisé

  • Un essai clinique en double aveugle randomisé semble être très formel, et les résultats sont souvent présentés comme indiscutables. La réalité est très différente. Quand l'essai est de petite taille comme c'est souvent le cas avec la SLA, les fluctuations statistiques (surtout quand le critère de succès est l'ALSFRS) sont importantes. Quand les essais sont de grande taille, il est difficile de controller la qualité des interventions, nombre de patients rapportent des anomalies de qualité.

Méthode d'analyse des résultats

Dans tous les cas, la méthode utilisée pour analyser les résultats influe sur ceux-ci.

  • Depuis ses débuts dans les années 1960, le principe de l'ITT ( intention de traiter) est devenu largement accepté pour l'analyse des essais cliniques contrôlés.

    L'analyse ITT fournit des informations sur les effets potentiels de la politique de traitement plutôt que sur les effets potentiels d'un traitement spécifique.

    Les analyses en intention de traiter sont effectuées pour éviter les effets de croisement et d'abandon, qui peuvent rompre l'assignation aléatoire aux groupes de traitement dans une étude.

    Les enquêteurs médicaux ont souvent des difficultés à effectuer une analyse ITT en raison de problèmes d'essais cliniques tels que des données manquantes ou une mauvaise adhésion au protocole de traitement.

  • Pour résoudre certains de ces problèmes, de nombreux essais cliniques exclus à postériori certains participants dans leur analyse en isolant des sous-groupes de patients. Les essais utilisant cette méthode sont souvent associés à des conflits d'intérêts des auteurs.

  • Une troisième méthode d'analyse, est l'analyse crossover. Elle procède de l'observation que dans les essais classiques, il n'y a souvent qu'une seule administration de traitement, et qu'en tout cas la dose ne varie jamais. Par ailleurs il n'y a souvent que deux points de contrôle, l'un avant l'essai, l'autre à sa fin.

    L'analyse crossover est une étude longitudinale dans laquelle les sujets reçoivent une séquence de différents traitements (ou expositions).

    Les mêmes mesures sont collectées plusieurs fois pour chaque sujet. Un essai croisé a une conception à mesures répétées dans laquelle chaque patient est affecté à une séquence de deux traitements ou plus, dont l'un peut être un traitement standard ou un placebo.

  • Il y a encore d'autres méthodes, par exemple la randomisation Mendelienne.

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Utilisation de suppléments dans le cadre de la SLA

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Une récente étude Norvégienne sur la SLA porte sur l'utilisation de suppléments nutritifs ou médicaments non-prescrit par un médecin.

On sait qu'il y a de nombreuses propositions sur le Web de soit-disant cures de la SLA, le plus souvent basées sur des dizaines de suppléments, aussi il est intéressant que des spécialistes propose une information sérieuse sur l'éventuel impact de cette auto-prescription dans le cadre de la SLA. La dernière publication sur ce sujet datant de 2001!

Les médecins Norvégiens ont adressé un questionnaire à plusieurs dizaines de patients et obtenus 36 réponses complètes (la Norvège est un pays de la taille d'une région Française). Le questionnaire qui ressemble à ALSFRS, se nomme RAND-12.

La naltrexone à faible dose était le médicament le plus couramment utilisé, et l'utilisation de naltrexone à faible dose (3 à 4,5 mg) était associée à une meilleur condition physique.

La vitamine B était le deuxième complément nutritionnel le plus utilisé, et l'utilisation de la vitamine B était associée à un meilleur score RAND-12. Un essai clinique récent au Japon sur 51 sites et 373 patients a indiqué que la méthylcobalamine (vitamine B12) à dose ultra-élevée (25 mg et 50 mg) avait un effet positif sur la progression de la maladie chez un sous-ensemble de patients SLA.

De façon intéressante 7 patients participaient à l'étude clinique NO-ALS : un essai de supplément de nicotinamide/ptérostilbène (Elysium Health) dans la SLA. L'analyse ne montre pas un effet perceptible de ce supplément sur l'état des malades.

De même la vitamine D qui est souvent citée dans les pseudo-cures, ne semble pas être associée à un effet perceptible.

Cependant les très faible nombre de réponses ne permet pas de tirer des conclusions définitives.

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Anomalies d'imagerie liées à l'aducanumab : Que conclure ?

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il a été proposé dans les années 80, que la neurodégénérescence dans la maladie d'Alzheimer puisse être causée par le dépôt d’amyloïde-β dans les plaques du tissu cérébral. Peu de temps après, sur la base d'études post-mortem quelque peu discutables de patients atteints de maladie d'Alzheimer, l'imagerie amyloïde a été rapidement adoptée comme caractéristique de la maladie.

Pourtant de nombreux médicaments ciblant l'amyloïde-β (Aβ) dans la maladie d'Alzheimer n'ont pas réussi à démontrer leur efficacité clinique. Cependant, la FDA a récemment accordé une approbation accélérée à l'un d'entre eux, l'aducanumab de Biogen, en utilisant la réduction de la plaque amyloïde comme critère de substitution. La justification de l'approbation par la FDA et l'étendue des avantages cliniques de ces anticorps font toujours l'objet d'intenses débats.

Des scientifiques du département de radiologie, de l’hôpital de l'Université de Pennsylvanie, pensent que l'approbation de l'anticorps de Biogen est injustifiée.

Sur la base de leur évaluation des images publiées, une absorption réduite du traceur dans le cerveau pourrait être due à la mort cellulaire dans le cortex et la substance blanche dans cette population, ce qui est très susceptible de se produire après ce traitement.

Ils pensent que les résultats après le traitement par l'aducanumab suggèrent une mort cellulaire et des lésions tissulaires importantes représentées par l'absorption du traceur décédé plutôt que par l'élimination des plaques amyloïdes chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer.

Pour eux les futures études contrôlées par placebo avec un traitement anti-maladie d'Alzheimer devraient être suivies de l'imagerie FDG PET comme méthodologie bien établie pour évaluer la fonction cérébrale, au lieu de l'imagerie amyloïde.

Reprogrammation cellulaire et rajeunissement épigénétique

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Le vieillissement est un processus complexe qui affecte tous les humains, et qui s'accompagne d'une susceptibilité accrue à une gamme large de maladies, notamment neurodégénératives.

Aussi dans le cadre de ces maladies neurodégénératives, plutôt que de viser une cible thérapeuthique moléculaire comme TDP-43 pour la SLA ou alpha-synucléine pour la maladie de Parkinson, pourquoi ne peut vouloir rajeunir les cellules et les tissus qu'elles composent?

De nombreuses études indiquent que le processus de vieillissement n'est peut-être pas aussi inévitable qu'on le pensait auparavant.

Parmi les interventions connues qui aboutissent à un vieillisssement ralenti, on trouve la parabiose. Il en effet été démontré que le sang de sujets jeunes a des propriétés rajeunissantes. La parabiose est une technique dans laquelle les systèmes circulatoires deux organismes, l'un jeune et l'autre âgé sont connectés.

Une autre technique élimine des cellules sénescentes, retarde l'apparition de pathologies liées à l'âge et peut prolonger la durée de vie. Par conséquent, les médicaments appelés sénolytiques qui induisent sélectivement l'apoptose dans les cellules sénescentes font l'objet de recherche intenses dans le domaine du vieillissement moléculaire. Bien sûr il est hors de question d'appliquer cette technique à des cellules qui se renouvellent lentement (comme les muscles) voire pas du tout comme les neurones moteurs ce qui serait catastrophique pour des malades de la SLA.

La manipulation de l'apport alimentaire est également l'une des interventions de vieillissement les plus étudiées. Divers régimes (par exemple restriction calorique, jeûne intermittent, régime cétogène) manipulent les voies de détection des nutriments, en particulier celles impliquant mTOR et l'insuline/facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF), pour prolonger la durée de vie et réduire les facteurs de risque métaboliques. Divers médicaments, tels que la rapamycine, semblent imiter les effets de la restriction calorique et induisent l'autophagie. Là encore il semble impossible d'appliquer de telles techniques à des maladies dont on sait qu'elles sont caractérisées pour des anomalies métaboliques graves.

Un apport récent aux stratégies anti-âge en cours de développement, vient des approches de reprogrammation cellulaire. Contrairement à des affirmations dogmatiques faites au cours du siècle précédent, que les phénotypes cellulaires des cellules matures, ne sont pas irréversibles, elles peuvent êtres manipulées vient des interventions chimiques. C'est ce qu'on appelle la reprogrammation cellulaire.

Les cellules souches embryonnaires sont les cellules centrales du développement, puisqu'elles vont générer progressivement toutes les autres cellules de l'organisme, grâce à des étapes de différenciation et de prolifération finement orchestrées pour créer, finalement, un individu pluricellulaire viable. Cependant chez l'adulte des cellules souches sont toujours actives et permettent la création continue de muqueuses, de peau, de sang. En général la création de cellules matures passe par différentes étapes. Par exemple au cours du processus de maturation des globules rouges, un hémocytoblaste, une cellule souche hématopoïétique multipotente, génère des progéniteurs myéloïdes commun ou cellule souche multipotente, puis une cellule souche unipotente, puis un basophile, aussi communément appelé érythroblaste, puis un réticulocyte (un globule rouge immature) qui va quitter la moëlle osseuse pour intégrer la circulation sanguine.

Cependant, la reprogrammation cellulaire transforme une cellule en un état pluripotent, où elle a le potentiel de générer n'importe quel type de cellule somatique. Ce procédé n'est pas approprié pour une thérapie anti-âge in vivo car il nécessite non seulement la perte de l'identité cellulaire originelle, ce qui reviendrait à tuer l'hôte biologique par arrêt des différents organes. De plus, l'induction de la pluripotence ou l'injection directe de cellules pluripotentes in vivo conduisent invariablement au cancer chez la souris. Pour qu'une intervention basée sur la reprogrammation cellulaire soit considérée comme rajeunissante (transformation d'une vieille cellule en une cellule plus jeune), l'identité des cellules somatiques doit être impérativement conservée.

Cellules souches pluripotentes induites: Les travaux révolutionnaires de Takahashi et Yamanaka en 2006 ont montré que la surexpression de quatre facteurs de transcription (Oct3/4, Sox2, Klf4 et c-Myc, désormais appelés « facteurs Yamanaka » ou facteurs « OSKM ») réorganise le paysage épigénétique et convertit les cellules somatiques en un état pluripotent. Depuis la création de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) in vitro, il est devenu clair que l'identité cellulaire est dictée par des changements épigénétiques, plutôt que par la perte ou les altérations de l'ADN génomique. Les conséquences de cette découverte n'ont probablement pas encore été complètement assimilées tant est encore forte l'idée que le génome contient toutes les informations qui définissent la cellule.

Les iPSC offrent la promesse d'une thérapie régénérative dirigée et personnalisée (c'est-à-dire les iPSC cultivés à partir de cellules de patients, minimisant l'incompatibilité) pour des maladies actuellement incurables, telles que les maladies neurodégénératives du système nerveux central, l'infarctus du cœur, le diabète sucré, ainsi que le foie, les poumons, et variétés de maladies rénales. Il s'agit là véritablement de la nouvelle frontière en matière de médecine, car ces maladies sont pour l'instant réfractaires à tout traitement qui ne serait pas seulement symptomatique.

Rajeunissement épigénétique induit par la reprogrammation La reprogrammation des cellules vers la pluripotence a montré qu'en principe, les phénotypes cellulaires liés à l'âge peuvent être inversés, y compris dans les cellules différenciées en phase terminale qui ne se divisent pas. Cependant, cela est basé sur la dédifférenciation, transformant les cellules en un état semblable à celui des cellules souches, en tant que processus sous-jacent. La dédifférenciation est également un processus observé dans l'oncogenèse (le début du processus de cancérisation). Pour éviter le risque d'induction de cancer, une autre stratégie a été proposée : le rajeunissement épigénétique - où une vieille cellule est rajeunie sans changement d'identité cellulaire.

Si, par exemple, l'inversion de l'âge lors de la reprogrammation cellulaire pouvait être découplée de la dédifférenciation, une stratégie de rajeunissement viable à l'abri du risque de cancer pourrait exister. Pour obtenir un rajeunissement épigénétique via des facteurs de reprogrammation, il est nécessaire d'interompre le processus à un stade intermédiaire, où les cellules ont commencé à changer épigénétiquement, mais ne se sont pas encore complètement dédifférenciées.

Les cellules sont ainsi isolées entre les jours 3 et 15 au cours de la dédifférenciation induite par l'OSKM humain classique alors qu'elles n'ont pas encore perdu leur identité somatique. Une tentative pilote de test conceptuel du rajeunissement épigénétique a été faite par Manukyan et al. où OSKM + LIN28 a été exprimé dans des fibroblastes sénescents humains et la mobilité de la protéine d'hétérochromatine 1β (HP1β) a été restaurée à des niveaux non sénescents, mais pas aux niveaux de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh).

De plus, Ocampo et al. ont démontré qu'une reprogrammation partielle, obtenue par induction transitoire et périodique d'OSKM (2 jours de traitement, puis 5 jours de repos, répétée plusieurs fois), améliore les signes du vieillissement sans perte d'identité cellulaire. Ils ont d'abord effectué une reprogrammation partielle sur des fibroblastes de souris progéroïdes (a viellissement accéléré) et atténué les caractéristiques associées à l'âge, telles que les dommages à l'ADN, les dommages à l'enveloppe nucléaire, la dérégulation des modifications des histones, les facteurs associés au stress et à la sénescence et les espèces réactives de l'oxygène (ROS ).

Un rajeunissement similaire des modifications d'histones dérégulées a également été observé lorsqu'une reprogrammation transitoire a été effectuée sur des fibroblastes humains à passage élevé (dérivés d'iPSC). Une reprogrammation partielle a également été appliquée in vivo à des souris progéroïdes, ce qui a prolongé leur durée de vie en l'absence de formation de tératome. Lorsqu'il est répété chez des souris d'âge mûr naturellement âgées, la capacité de régénération des muscles et du pancréas après une blessure a été améliorée, ainsi que la tolérance au glucose.

Depuis l'OSKM exprimé de manière transitoire chez la souris par Ocampo et al., la reprogrammation partielle est devenue une avenue passionnante pour la recherche sur le rajeunissement. Ce qui restait également peu clair était la nature du rajeunissement qui se produisait.

Pour tester ces scénarios, deux biomarqueurs sont nécessaires pour suivre: (i) le vieillissement biologique (ii) l'état de dédifférenciation.

enter image description here Les chercheurs ont appliqué divers prédicteurs d'âge à une reprogrammation bien étudiée de 49 jours sur des fibroblastes dermiques humains (HDF) qui contenaient à la fois des données de méthylation (pour suivre l'âge comme indicateur de l'âge biologique) et des données d'expression génique (pour suivre les marqueurs cellulaires comme un proxy pour l'identité somatique).

Le rajeunissement de l'âge commence après le jour 3 et diminué régulièrement jusqu'à atteindre l'age zéro au jour 20, bien avant la fin de la chronologie de reprogrammation. Pendant ce temps, l'expression du gène marqueur des fibroblastes diminuée et reste à des niveaux relativement stables jusqu'au jour 15, après quoi elle a chuté de façon spectaculaire.

Ainsi, la majorité des cellules du jour 15 sont au-delà du "point de non-retour" et dans la phase de maturation de la reprogrammation, où la mémoire de leur identité cellulaire d'origine est perdue. Il y a une fenêtre où la réjuvénation semble possible et sans danger entre les jours 3 et 13. Cette technique est-elle réellement applicable à des sujets agées, la réjuvénaton éventuelle est-elle permanente, quel est le risque de cancer?

Une prépublication récente de Gill et al. ont abordé ces questions en utilisant un système de reprogrammation in vitro similaire avec des fibroblastes de donneurs d'âge moyen et en arrêtant l'expression d'OSKM après les jours 10, 13, 15 ou 17. L'étude a confirmé un phénotype rajeuni des cellules reprogrammées de manière transitoire, qui est maintenu lors du retour à l'état somatique au moins quatre semaines après le retrait de l'OSKM. Ces cellules ont conservé leur phénotype plus juvénile et ont montré un âge transcriptionnel moins dégradé que celui de leur âge biologique, une expression génique associée à l'âge régulée à la baisse et une expression régulée à la hausse des gènes caractéristiques des cellules plus jeunes telles que les collagènes.

Les auteurs ont défini le jour 13 comme un "sweet spot" pour le rajeunissement, où l'âge a été réduit d'environ 30 ans après le retrait de l'OSKM. Cette observation est cohérente avec les données d'Ohnuki et al pour le jour 13 avant le retrait de l'OSKM, qui coïncide également avec la limite de « fenêtre de sécurité » partiellement reprogrammée définie dans Olova et al. De plus, Gill et al. montrent que les activateurs spécifiques aux fibroblastes sont restés déméthylés pendant l'exposition transitoire à l'OSKM, agissant ainsi comme un support de mémoire épigénétique pour l'identité des fibroblastes et facilitant le retour à l'état somatique.

Pendant la fenêtre de reprogrammation partielle, les gènes somatiques maintiendraient une expression plus faible mais stable, pointant vers un programme de transcription qui est "en attente" et pas encore perdu.

D'autres études ont confirmé et étendu les observations précédentes. Sarkar et al. ont exprimés par thérapie mARN, OSKM + LIN28 + NANOG (OSKMLN) de manière transitoire dans des fibroblastes dermiques humains adultes et des cellules endothéliales pendant quatre jours et ont analysé l'expression et la méthylation des gènes deux jours après l'interruption (Ocampo et al., en comparaison, ont utilisé un système inductible par la doxycycline et une expression forcée 2–4 jours dans des cultures cellulaires). Une caractéristique importante de ce système est que l'OSKMLN est introduit de manière non intégrative sous la forme d'un cocktail de molécules d'ARNm, ce qui signifie qu'il n'y a pas d'intégration aléatoire d'OSMKLN dans le génome, ce qui minimise le risque oncogénique.

Ils ont comparé l'âge et l'expression de l'ARN d'échantillons âgés (60 à 90 ans) avant et après traitement, avec des échantillons jeunes (15 à 35 ans). Selon l'horloge de Horvath, le traitement OSKMNL a significativement réduit l'âge des fibroblastes et des cellules endothéliales, bien que l'effet ait été plus prononcé dans ces dernières.

Sarkar et al. ont ensuite testé l'effet de la reprogrammation partielle sur les cellules souches en transplantant des cellules souches musculaires squelettiques (MuSC) âgées, jeunes, âgées et transitoires, traitées à l'OSKMNL, dans les muscles blessés de souris immunodéprimées. Ils ont observé une capacité de régénération améliorée dans les anciens MuSC traités à l'OSKMNL, comparable à celle des jeunes MuSC, et aucun tératome ou lésion néoplasique ne s'est développé. Une amélioration de la fonction musculaire a également été observée dans les muscles greffés avec les anciens MuSC traités à l'OSKMNL par rapport aux anciens MuSC non traités. Sarkar et al. ont répété l'expérience avec des MuSC humains âgés (60 à 80 ans) et ont constaté qu'ils avaient également une capacité de prolifération supérieure à celle des cellules non traitées, comparable aux jeunes MuSC humains. Cela semble de bonne augure pour les malade de la SLA.

Une autre approche de reprogrammation cellulaire a récemment été testée dans les troubles de la vision liés à l'âge et aux blessures chez la souris. Lu et al. ont montré que l'expression ectopique d' Oct4, Sox2 et Klf4 (OSK) stimulait la régénération des axones dans un modèle murin de lésion par écrasement du nerf optique. La même stratégie a conduit à une vision améliorée dans un modèle murin de glaucome. Le traitement OSK chez des souris saines âgées de 12 mois a amélioré l'acuité visuelle et l'expression des gènes liés à l'âge.

Conclusion La reprogrammation cellulaire a démontré son potentiel non seulement en médecine régénérative, mais aussi dans le domaine du vieillissement grâce à l'amélioration des caractéristiques physiologiques et cellulaires du vieillissement. Cependant, la nature précise de la réjuvénation doit être pleinement comprise avant de pouvoir être mise en œuvre en toute sécurité en tant que traitement anti-âge. Par exemple, le suivi de toute trace de pluripotence dans des cellules partiellement reprogrammées (en particulier in vivo) est une précaution nécessaire pour minimiser le risque de cancer à long terme. De plus, ce phénotype reste-t-il stable ou finit-il par se détériorer à un rythme plus rapide que le vieillissement normal ?

D'autres préoccupations importantes en matière de sécurité réjuvénation incluent la façon dont les facteurs de reprogrammation sont introduits in vivo. Les rétrovirus sont couramment utilisés pour intégrer des facteurs de reprogrammation dans le génome. Cependant, cette méthode comporte des risques. Les méthodes de délivrance telles que la transfection d'ARN sont des alternatives plus sûres. Une autre alternative sûre est la reprogrammation chimique, qui implique la conversion directe d'une cellule somatique en un état pluripotent en utilisant de petites molécules et des facteurs de croissance. Il évite également l'utilisation de c-Myc, qui est un oncogène.

Une analyse plus approfondie est également nécessaire concernant les cellules pré-malignes, qui ont une propension plus élevée à se transformer en un état malin, après la réjuvénation.

Il reste également à explorer plus avant si et comment réjuvénation fonctionnerait sur les cellules différenciées en phase terminale post-mitotiques, telles que les neurones, les cardiomyocytes ou les adipocytes, mais également sur d'autres cellules ne se divisant pas telles que les cellules quiescentes ou sénescentes. Cette question est particulièrement importante dans la cadre de la SLA car les motoneurones sont des cellules quiescentes. Des travaux pilotes ont été réalisés dans ces deux derniers états, démontrant qu'un phénotype rajeuni est réalisable après restauration de la division cellulaire. Ces résultats pourraient indiquer un scénario où la prolifération est une exigence essentielle pour le rajeunissement. En effet, la pluripotence induite des neurones postnatals n'est possible qu'après une prolifération cellulaire forcée via l'expression de p53.

Cet article est adapté à partir de cette publication doi: 10.1186/s13148-021-01158-7 Cellular reprogramming and epigenetic rejuvenation Daniel J. Simpson, Nelly N. Olova, et Tamir Chandra

Le déficit de sommeil et les troubles neurologiques

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Les troubles neurologiques sont fortement comorbides avec des anomalies du sommeil.

Les grands singes, construisent des plate-formes de couchage qui non seulement les aident à échapper aux prédateurs pendant leur sommeil, mais permettent également d'améliorer la qualité de leur sommeil.

Les humains sont les primates qui dorment le moins longtemps. La privation chronique de sommeil est un problème de santé majeur dans le monde moderne. Des rapports antérieurs ont montré qu'elle a des effets négatifs profonds sur la vascularisation cérébrale aux niveaux cellulaire et moléculaire, et qu'il s'agit d'une cause majeure de dysfonctionnement cognitif et de vieillissement vasculaire précoce. enter image description here

Une nouvelle publication par Rochelle L Coulson et Gordon X Wang de Stanford University et Philippe Mourrain de l'Ecole Normale Supérieure, étudie le déficit de sommeil sous l'angle du stress cellulaire dans les troubles neurologiques.

Le cerveau est soumis à des contraintes uniques. Le réseau neuronal central est un système extrêmement exigeant sur le plan métabolique, nécessitant environ 20 % de la consommation basale totale d'oxygène chez l'homme adulte et jusqu'à 50 % chez l'enfant. La phosphorylation oxydative mitochondriale fournit une grande partie de l'énergie. Ainsi, les cellules nerveuses possèdent un réseau mitochondrial très développé. Cette activité métabolique élevée produit également des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et d'espèces réactives de l'azote (RNS) en tant que sous-produit de la synthèse d'ATP.

Dans les cellules post-mitotiques telles que les neurones, une réparation constante est nécessaire car le remplacement cellulaire n'est pas une option pour maintenir la fonction cellulaire dans le cerveau. Le sommeil joue probablement un rôle essentiel au cours du développement et du vieillissement en réduisant la demande métabolique du cerveau et en réparant les dommages cellulaires induits pendant la phase d'éveil. De plus, le sommeil augmente l'élimination des métabolites accumulés pendant l'éveil, y compris les protéines mal repliées et les sous-produits protéolytiques tels que la bêta-amyloïde (Aβ). Cela a été mis en évidence sur du personnel travaillant de nuit.

Ce stress oxydatif persistant conduit à l'accumulation de dommages aux protéines et à l'ADN, ce qui peut induire un stress cellulaire. Les cellules réagissent au stress par l'invocation de plusieurs mécanismes dont l'un est appelé "la réponse intégrée au stress" (ISR). L'ISR est un réseau de signalisation présent dans toutes les cellules eucaryotes, grâce à l'ISR, les cellules activent des programmes de réponse pour atténuer le stress induit par les protéines mal repliées, les dommages à l'ADN et la pression métabolique. La question de savoir si l'ISR est fonctionnellement impliquée dans la fonction réparatrice du sommeil est encore discutée, mais la signalisation PERK, une caractéristique essentielle de l'activation de l'ISR et de l'UPR, favorise le sommeil. Le stress métabolique et les dommages aux biomolécules sont augmentés dans des conditions de fragmentation du sommeil, et un sommeil inefficace et insuffisant sont des caractéristiques sous-jacentes courantes de nombreux troubles neurologiques.

Biogen et Ionis sont déçus par les résultats de l'étude de phase 1 de BIIB078 pour la SLA

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Moins de six mois après l'échec de Tofersen, une thérapie antisens contre l'une des mutations délétères de SOD1, Biogen et Ionis subissent une nouvelle déception après que BIIB078 (IONIS-C9Rx), un autre ASO, n'ait pas réussi à démontrer un bénéfice clinique dans un essai de phase I.

Biogen et Ionis ont confirmé que le programme de développement clinique BIIB078 sera interrompu.

Les principaux résultats de l'essai ont montré que, bien que BIIB078 ait été généralement bien toléré par les participants, BIIB078 n'a pas démontré de bénéfice clinique et n'a atteint aucun critère d'efficacité secondaire.

En effet, l'étude n'a rapporté aucune différence constante entre la cohorte recevant jusqu'à 60 mg de BIIB078 et le groupe placebo. Cependant, le médicament a bien fonctionné comme prévu puisque les participants de la cohorte de la dose de 90 mg ont montré une baisse plus importante que ceux du groupe placebo sur les critères d'évaluation secondaires.

C'est donc la notion même qu'un ASO puisse avoir un effet bénéfique dans le cadre de la SLA qui est en cause et c'est assez dramatique pour Biogen qui depuis une décennie mise tout sur ce genre de thérapie, ciblant des populations spécifiques de malades, après avoir abandonné les thérapies plus généralistes.

Biogen et Ionis ont cependant réaffirmé leur engagement à faire progresser la recherche sur la SLA et à développer des thérapies innovantes pour lutter contre la maladie.

Toby Ferguson, M.D., Ph.D., vice-président et chef de l'unité de développement neuromusculaire chez Biogen le dit lui-même: "We designed BIIB078 to test the prevailing hypothesis that the mechanisms of disease for C9orf72-associated ALS were caused by toxicity associated with the repeat containing RNA and corresponding dipeptides. Unfortunately, this Phase 1 study did not support the hypothesis, suggesting that the disease mechanism is much more complex. While these results do not support further development of BIIB078, we anticipate they will provide valuable learnings that lead to a deeper understanding of this form of ALS”.

Personnellement je crois que ce type d'approche (knock-out, ASO) sera toujours infructueux. Il me semble que depuis l'échec d'Arimoclomol, il est clair que le problème n'est pas la présence de protéine mal-repliées dans le cytosol (probablement pas plus que β-amyloïde pour la maladie d'Alzheimer), le problème c'est un état de stress des cellules du système nerveux.

D'ailleurs le seul médicament qui semble avoir récemment montré une certaine efficacité (AMX0035) incorpore un effet sur le stress cellulaire.

C'est donc dans cette direction qu'il faudrait chercher de nouveaux médicaments. Une société Nantaise propose Sephin 1. Cependant il n'est pas clair s'il faut prolonger l'état de stress, ou au contraire le raccourcir.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.


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