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Abus liés au fenbendazole en Corée

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En 2019 nous avons posté un article sur le Fenbendazole. Depuis de fausses informations sur les cancers et le Fenbendazole ont été diffusés via les réseaux sociaux et ont donné lieu un trafic frauduleux de ce médicament.

Ce phénomène a été particulièrement aigu en Corée du sud. Après une longue controverse qui a duré plus d'un an, la nécessité d'une réponse au niveau national a été soulevée. Un audit parlementaire du ministère de la Santé et du Bien-être a donc été mené en 2020.

Tout cela avait commencé par un patient cancéreux américain, Joe Tippens qui prétend que ce médicament l'a guéri, cette affirmation a fait sensation en Corée du Sud, malgré l'absence d'essais cliniques ni même de données pré-cliniques sur des animaux modèles. Ce que Joe Tippens ne dit pas, c'est qu'il a aussi participé à l'essai clinique Keytruda au MD Anderson Cancer Center. Cette agitation médiatique a même conduit à la vente de fenbendazole dans les pharmacies en Corée du Sud.

Tippens claironne son histoire par le biais de réseaux sociaux via un groupe fermé, « my cancer story rocks » (33 900 membres), ainsi que sur son blog, "Get Busy Living", et a mentionné au moins 60 histoires de réussite connues de fenbendazole. Le blog a été lu par des milliers de personnes dans 60 pays différents.

Un protocole est également disponible sur son site Web où il recommande le fenbendazole pour différents types de cancer tels que les cancers colorectal, du côlon, du poumon, du pancréas et de la prostate, le mélanome, le lymphome et le glioblastome. Ses liens avec différentes sociétés ne sont toujours très clairs.

A la suite de ces publications, des dizaines de patients Coréens atteints d'un cancer en phase terminale se sont auto-administrés du fenbendazole, téléchargé régulièrement des vidéos sur Internet et signalé les changements positifs survenus dans leur corps.

Les pharmacies vétérinaires de toute la Corée du Sud ont vite signalé des pénuries de fenbendazole et de fréquentes demandes de renseignements sur la disponibilité de cet agent antiparasitaire par des personnes désespérées qui espèraient guérir de leur cancer.

Un groupe directement lié à Joe Tippens sur un réseau social travaillait avec des propriétaires d'animaux qui utilisaient des prescriptions pour traiter le cancer canin/félin sans en informer les vétérinaires. Les patients se vendaient ces médicaments les uns aux autres.

Plus grave encore les vendeurs de ce médicament traitaient directement avec les patients, ce qui est strictement interdit par les lois et réglementations coréennes en matière de santé. On sait que ce type d'abus existe aussi pour d'autres maladies comme la SLA (maladie de Lou Guerig/Charcot)

La controverse s'est encore aggravée lorsqu'un oncologue coréen, Kim Ja-young, a mis en ligne une vidéo YouTube en faveur de fenbendazole intitulée "Le vermifuge pour chien est-il sans danger pour l'homme", décrivant le dosage approprié du médicament. Cette vidéo a atteint 60 000 à 180 000 vues et a reçu plus de 500 commentaires de remerciements en très peu de temps. Cependant, la communauté médicale Coréenne a alors qualifié cette vidéo de source d'informations fausses et exagérées.

Les autorités sanitaires et les experts sud-coréens ont alors mis en garde contre les effets secondaires par le biais d'un communiqué de presse le 23 septembre 2019. Au lieu de suivre cet avis, les gens se sont passionés les déclarations d'un comédien célèbre en Corée. Le comédien coréen populaire Kim Chul Min, atteint d'un cancer du poumon, a en effet déclaré sur un réseau social le 24 septembre 2019 qu'il prenait du Fenbendazole et qu'il se sentait vraiment mieux. Ses douleurs étaient alors réduites de moitié et ses tests biologiques avaient commencé à s'améliorer. Kim Chul Min déclara à cette époque : "Je veux guérir complètement mon cancer avec le Fenbendazole et devenir un "exemple" pour tous les patients atteints de cancer."

Le comédien avait reçu un diagnostic de cancer du poumon de stade IV, début août 2019. Il révéla également ses antécédents médicaux familiaux - ses parents et son frère aîné sont tous morts d'un cancer.

Huit mois plus tard, en septembre 2020, Kim cessa de prendre le fenbendazole, déclarant que ce traitement n'a finalement pas fonctionné et avait plutôt entraîné de graves effets secondaires. En octobre 2020, le comédien est apparu virtuellement lors d'une session d'audit de l'Assemblée nationale pour exhorter le ministère Coréen de la Santé et du Bien-être social à aider les patients atteints de cancer à ne pas se laisser influencer par une telle désinformation. Il est finalement décédé en décembre 2021.

Les problèmes liés à la prise de fenbendazole sont aussi liés au dosage. En effet à forte dose comme préconisé par l'oncologue ci-dessus, le fenbendazole est toxique. Une patiente Coréenne de 80 ans atteinte d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé avait été mise sous pembrolizumab en monothérapie. Le patient avait subi une atteinte hépatique grave 9 mois plus tard.

A la suite de l'hospitalisation de la patiente, une interview avec elle et sa famille a révélé qu'elle prenait du fenbendazole depuis un mois, uniquement sur la base de rapports de médias sociaux suggérant son efficacité contre le cancer.

Après l'arrêt de l'auto-administration de fenbendazole, le dysfonctionnement hépatique du patient s'est résolu spontanément. Bien que les effets inhibiteurs antitumoraux du fenbendazole étaient visibles à travers des analyses biologiques, malgré tout il n'a pas été observé de rétrécissement de la tumeur chez cette patiente.

Twitter, Youtube et Facebook sont des plateformes de médias sociaux en ligne qui sont largement utilisées de pour échanger des informations entre patients atteints de cancer. Cependant, les sources d'informations médicales sur ces plateformes laissent souvent à désirer.

Les médecins doivent interroger les patients sur l'auto-administration de produits ingérés par voie orale, y compris les compléments alimentaires, les herbes ou les composés bioactifs, en cas d'effets indésirables inattendus.

Acides biliaires et maladies neurologiques.

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Le concept de communication bidirectionnelle entre les organes de la cavité abdominale et le cerveau remonte à l'ère hippocratique. Ce n'est cependant qu'au cours du siècle dernier que les mécanismes neuro-endocriniens qui sous-tendent cette connexion ont été décrits et plus récemment encore, leur pertinence pour la physiopathologie de la neurodégénérescence a été appréciée.

Braak et d'autres ont fait l'hypothèse que cette communication se fait par l'intermédiaire du nerf vagal, d'une certaine façon tous les nerfs sont des conduits pouvant véhiculer des microbes, prions et virus. Cet article fait l'hypothèse que l'axe intestin-cerveau influence la production d'acides biliaires par le microbiome intestinal. enter image description here Le catabolisme du cholestérol est la source des acides biliaires.

Le cerveau est l'organe le plus riche en cholestérol car il contient environ un quart du cholestérol total présent dans le corps. Le cholestérol et les molécules lipidiques apparentées sont un constituant crucial des neurones et des celluls nerveuses non neuronales. Il est aussi un composant majeur de la myéline. La myéline est un matériau riche en lipides qui entoure les axones des cellules nerveuses. Étonnamment, les acides biliaires peuvent également être produits dans le cerveau, où ils régulent le métabolisme cellulaire des lipides et du glucose.

Le cerveau contient de nombreux acides biliaires conjugués et non conjugués qui pénètrent dans le cerveau soit par diffusion, soit par transport actif via des transporteurs d'acides biliaires à partir de la circulation systémique, soit par synthèse locale dans les astrocytes et les neurones .

Pratiquement tout le cholestérol cérébral est formé localement, cependant, dans le cerveau adulte, la synthèse du cholestérol est faible en raison d'un recyclage efficace. La demi-vie du cholestérol cérébral est estimée à au moins 5 ans.

La fonction hépatique se détériore cependant avec l'âge et, par conséquent, l'homéostasie des acides biliaires change, avec une synthèse réduite des acides biliaires et une augmentation de l'accumulation de cholestérol périphérique (Bertolotti et al., 2007). Cependant, le métabolisme du cholestérol est différent dans le cerveau par rapport aux organes périphériques (Smiljanic et al., 2013).

Jusqu'à il y a quelques décennies, on pensait que les acides biliaires servaient uniquement de surfactants pour aider le corps à absorber les graisses, les vitamines liposolubles et les stéroïdes dans la circulation sanguine afin que le foie puisse les traiter.

Cependant, il est maintenant entendu que les acides biliaires, en plus d'agir comme agents émulsifiants, ont une biologie complexe qui affecte une variété de processus physiologiques et qu'ils sont des molécules de signalisation de type hormonal (Zangerolamo, Vettorazzi, Rosa, Carneiro et Barbosa, 2021 ).

Les niveaux d'acides biliaires doivent être étroitement surveillés car ils peuvent devenir toxiques. Il est essentiel de comprendre le rôle des acides biliaires dans la physiopathologie des maladies neurodégénératives dont la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la SLA (maladie de Lou Gherig/Charcot) et autres.

Acides biliaires primaires La première étape de la synthèse des acides biliaires est la génération d'acides biliaires primaires, dont la majorité se produit dans le foie pour finalement former des sels biliaires primaires conjugués d'acide cholique (CA) et d'acide chénodésoxycholique (CDCA).

Acides biliaires secondaires Les acides biliaires secondaires sont formés par des modifications enzymatiques des acides biliaires primaires par des bactéries présentes dans le côlon où ils servent de substrats pour le métabolisme microbien. Le microbiome intestinal influence les composants du pool d'acides biliaires et les acides biliaires peuvent réguler la composition des bactéries intestinales par des effets antimicrobiens directs et indirects.

La déconjugaison microbienne des acides biliaires primaires conjugués à la taurine et à la glycine via l'hydrolase des sels biliaires est une fonction hautement conservée dans les phylae et les archées bactériennes et aide à diminuer l'effet microcide des acides biliaires intraluminaux. Les bactéries avec des pompes d'exportation de sels biliaires ont un avantage sélectif supplémentaire dans cet environnement.

Malgré leurs caractéristiques qui en font des troubles distincts, de nombreuses maladies neurologiques partagent des caractéristiques pathologiques communes telles que des dépôts de protéines mal repliées et une neuroinflammation en plus de la perte neuronale et de la fonction cellulaire perturbée comme le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif.

Récemment, les acides biliaires et leurs récepteurs ont été associés à des processus pathologiques dans de nombreuses maladies neurologiques et les acides biliaires se sont révélés prometteurs en tant que traitements putatifs pour un certain nombre de ces troubles.

Le vieillissement Le vieillissement, qui est le plus grand risque de troubles neurodégénératifs, peut également entraîner plusieurs changements dans l'intestin qui peuvent avoir un impact sur l'axe microbiome intestinal-cerveau, notamment une stabilité et une diversité réduites des communautés microbiennes, des niveaux accrus d'inflammation et d'amincissement de la muqueuse et une réduction biodisponibilité des métabolites microbiens avec des actions immunorégulatrices telles que les acides biliaires secondaires et les acides gras à chaîne courte.

La maladie de Parkinson Un certain nombre d'études précliniques chez les rongeurs ont fourni des preuves que les acides biliaires pourraient être impliqués dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson.

Une analyse du métabolome du cerveau de souris recevant des injections intracérébrales de fibrilles d'α-synucléine préformées dans le bulbe olfactif a montré des altérations des voies du métabolisme de la taurine qui pourraient affecter la conjugaison taurine de l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) et de l'acide ursodésoxycholique (UDCA) (Graham et al., 2018 ; Graham et al., 2018).

Les acides biliaires primaires (CA, MCA total et β-MCA) et les acides biliaires secondaires (TUDCA, acide taurohyodésoxycholique (THCDA) et DCA) ont été augmentés dans les échantillons fécaux. Le traitement de rats atteints de la maladie de Parkinson induite par la roténone avec de l'UDCA a restauré les niveaux de dopamine striatale et normalisé les marqueurs d'inflammation et d'apoptose.

Deux essais cliniques sont actuellement en cours (NCT02967250 et NCT03840005) pour évaluer l'efficacité de l'UDCA comme traitement pour les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Cependant, le rôle du taux de cholestérol dans la pathogenèse de la maladie de Parkinson est loin d'être clair. La plupart des études publiées ont révélé qu'un taux de cholestérol élevé était associé à une prévalence réduite de la maladie de Parkinson et que le traitement aux statines pour réduire le cholestérol augmentait le risque de maladie de Parkinson (Liu et al., 2017).

Cela va à l'encontre de l'opinion dominante selon laquelle les statines sont des agents neuroprotecteurs et des études récentes chez des patients atteints de la maladie de Parkinson ont produit des résultats contradictoires.

La raison des résultats différents reste inconnue, mais pourrait être liée à une hydrophobicité différente des statines, les statines hydrophiles mais non lipophiles étant associées à une progression plus rapide de la maladie de Parkinson (Lewis et al., 2022). Un essai récent (NCT02787590) de la simvastatine pour ralentir la progression de la maladie de Parkinson n'a montré aucun avantage (https://cureparkinsons.org.uk/2020/09/simvastatin-results/).

La maladie d'Alzheimer Des rapports modifiés de 23 acides biliaires sériques ont été associés à des biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien de la maladie d'Alzheimer (Nho et al., 2019). De plus, les taux plasmatiques d'ACL (acide lithocholique) ont augmenté chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins et les taux plasmatiques d'acide glycochénodésoxycholique (GCDCA), d'acide glycodésoxycholique (GDCA) et d'acide glycolithocholique (GLCA) étaient significativement élevés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux patients atteints de troubles cognitifs légers. malades en situation de handicap.

Baloni et ses collègues (Baloni, et al., 2020) ont signalé des augmentations similaires des acides biliaires dans les échantillons de cerveau post-mortem de la maladie d'Alzheimer, ainsi qu'un rapport accru de GCDCA: CA et une augmentation des acides biliaires secondaires DCA, LCA, TDCA et GDCA dans la maladie d'Alzheimer. échantillons.

Cela s'est accompagné de niveaux plus élevés de taurine sérique. Comme la synthèse secondaire des acides biliaires ne se produit pas dans le cerveau, cela suggère que les modifications du sérum et des tissus cérébraux peuvent refléter des altérations du microbiome intestinal des patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Des changements dans le métabolisme des androgènes ont été signalés chez des souris sans germes par rapport à des souris avec un microbiome intestinal normal où un intestin sain maintient des niveaux élevés de dihydrotestostérone (Collden et al., 2019). Des niveaux réduits de dihydrotestostérone sont signalés comme un facteur de risque de la maladie d'Alzheimer (Rosario & Pike, 2008) et peuvent réguler l'accumulation de β-amyloïde.

La sclérose latérale amyotrophique On sait qu'AMX0035, un médicament récemment mis sur le marché dans certains pays, associe le sodium phenylbutyrate à l'ursodoxicoltaurine (taurursodiol).

Le cholestérol était élevé dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique et le (25R) 26-hydroxycholestérol (également connu sous le nom de 27-hydroxycholestérol) de la branche acide de la biosynthèse des acides biliaires a été réduit, ce qui a entraîné une incapacité du cerveau à éliminer l'excès de cholestérol (Abdel-Khalik et al., 2017). Cela pourrait indiquer une tentative de l'organisme d'atténuer la toxicité de l'excès de cholestérol par sa conversion en acides biliaires.

Les souris mutantes SOD1 présentent également une dysbiose du microbiote intestinal au stade pré-symptomatique (Figueroa-Romero et al., 2019).

De même, la plus grande étude à ce jour sur des patients humains atteints de sclérose latérale amyotrophique a révélé que la progression de la maladie était corrélée à une réduction de la diversité microbienne (Di Gioia et al., 2020). Dodge et ses collègues (Dodge et al., 2021) ont rapporté que le CDCA, le LCA, le TDCA et le TLCA (acide taurolithocholique) étaient élevés dans les fèces des souris SOD1 en phase terminale par rapport aux types sauvages. Chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique, plusieurs genres de microbiote ont été signalés comme étant plus faibles, notamment des familles Lachnospiraceae et Ruminococcaceae (Martin, Battistini, & Sun, 2022).

Le métabolisme altéré du cholestérol dans la sclérose latérale amyotrophique peut avoir des effets à la fois sur les voies des acides biliaires dans le cerveau et l'intestin, bien que l'on ne sache pas encore lequel peut se produire en premier.

Pour contrer le stress mitochondrial et oxydatif impliqué dans la cause de la sclérose latérale amyotrophique, un essai clinique de phase II utilisant le traitement TUDAC avec le riluzole, un inhibiteur des récepteurs du glutamate, pendant 1 an a été mené pour évaluer l'efficacité du ciblage de la signalisation des acides biliaires comme stratégie thérapeutique. pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique et ont constaté que le traitement ralentissait la détérioration de la fonction et améliorait l'évaluation fonctionnelle de 15 % chez les patients atteints de la maladie (Elia et al., 2016).

Des études examinant les effets de TUDCA et d'autres acides biliaires sur la survie cellulaire et l'inversion des déficits dans des modèles animaux de sclérose latérale amyotrophique ont également montré des résultats encourageants.

Maladie de Huntington Des preuves récentes ont suggéré qu'une dysbiose intestinale peut survenir chez les patients atteints de Huntington et certains genres de microbiote ont été corrélés à des scores cliniques spécifiques, à savoir Intestinimonas avec des scores de capacité fonctionnelle totale et Lactobacillus négativement corrélé avec des scores au mini-examen de l'état mental (Wasser et al., 2020 ).

Une dysbiose intestinale a été rapportée dans des modèles murins atteints de la maladie de Huntington avec une diversité α différentielle. Il est proposé qu'une diversité accrue puisse être associée à une volatilité accrue de la microglie intestinale et à une fonction perturbée du microbiome intestinal (Kong et al., 2021). Aucune étude n'a encore examiné les modifications des acides biliaires chez les patients atteints de la maladie de Huntington, mais étant donné les dysfonctionnements signalés dans la signalisation du cholestérol dans le cerveau et la dysbiose intestinale, il semble probable qu'ils se produisent et des modifications du pool d'acides biliaires pourraient altérer cette régulation. Pourtant, un essai clinique de phase I avec l'UDCA (NCT00514774) chez des patients atteints de la maladie de Huntington a débuté en 2007, mais les résultats de l'essai n'ont jamais été publiés.

Sclérose en plaques Bhargava et ses collègues (Bhargava et al., 2020) ont mené une analyse métabolomique de patients atteints de différents types de sclérose en plaques et ont trouvé des niveaux inférieurs de métabolites primaires des acides biliaires chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire par rapport aux témoins sains et des niveaux inférieurs de métabolites secondaires des acides biliaires dans les groupes de sclérose en plaques progressive primaire et de sclérose en plaques récurrente-rémittente, indiquant des altérations du métabolisme des acides biliaires dans la sclérose en plaques qui étaient les plus importantes chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive primaire.

Des résultats similaires ont été mesurés chez des patients atteints de sclérose en plaques pédiatrique par rapport à des témoins appariés selon l'âge, ce qui suggère que l'âge n'était pas un facteur dans l'altération du métabolisme des acides biliaires survenant dans la sclérose en plaques (Bhargava et al., 2020). Expérimentalement, les mêmes auteurs ont découvert que le traitement avec TUDCA et l'agoniste GPBA INT-577 prévenait la neuroinflammation (astrocytes réactifs et polarisation pro-inflammatoire de la microglie) de manière dose-dépendante dans les astrocytes et la microglie en culture. De plus, TUDCA a réduit les déficits comportementaux et les changements neuropathologiques chez les souris atteintes d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale grâce à ses effets sur le GPBA.

Conclusion Il est de plus en plus évident que la signalisation des acides biliaires est bidirectionnelle dans l'axe intestin-cerveau, signalant l'état métabolique et contribuant à l'homéostasie du cholestérol dans le cerveau.

De multiples cibles pharmacologiques ont déjà été développées pour une application dans les maladies du foie qui peuvent potentiellement être réutilisées pour une application à la neurodégénérescence. Ceux-ci peuvent agir de manière centrale dans le SNC ou exploiter les voies périphériques des acides biliaires pour affecter indirectement un changement.

Des travaux supplémentaires sont donc nécessaires pour déterminer la contribution relative de tous les acides biliaires et des espèces d'oxystérols dans la santé et la maladie neuronales afin d'éclairer les études interventionnelles et de développer une nouvelle catégorie de médicaments pour le traitement de la neurodégénérescence.

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Agir sur le régime alimentaire ou le microbiome, peut aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson.

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Depuis longtemps des patients disent que des régimes alimentaires peuvent soulager des symptomes pour des maladies telles que Alzheimer ou Parkinson. Nombre de malade de la SLA prennent des suppléments en quantité et genre très variés. Ces affirmations ont longtemps été moquées par les scientifiques, pourtant ceux-ci commencent maintenant à changer de point de vue.

Les auteurs d'un nouvel article scientifique ont donc étudié si un régime riche en fibres influence la fonction microgliale chez des souris modèles de la maladie de Parkinson qui surexpriment l'α-synucléine. Ces souris sont appelée souris ASO (α-synuclein overexpressing).

La maladie de Parkinson est une maladie éventuellement caractérisée par une pathologie de l'α-synucléine et/ou un déficit en dopamine résultant de la dégénérescence de la substantia nigra (une région du mésencéphale).

Bien que la maladie de Parkinson soit principalement classée comme un trouble cérébral, 70 à 80 % des patients présentent des symaladie de Parkinsontômes gastro-intestinaux, principalement de la constipation, mais également des douleurs abdominales et une augmentation de la perméabilité intestinale qui se manifestent généralement dans les stades prodromiques (Forsyth et al. 2011 ; Yang et al 2019).

Braak a postulé il y a près de 20 ans que l'agrégation l'α-synucléine peut commencer dans le tractus gastro-intestinal ou le bulbe olfactif, et finalement atteindre le tronc cérébral, la substantia nigra et le néocortex via le nerf vague (Braak et al. 2003). De plus en plus d'éléments corroborent le potentiel de propagation de l'intestin au cerveau de la pathologie l'α-synucléine chez rongeurs (S. Kim et al. 2019 ; B. Liu et al. 2017 ; Svensson et al. 2015).

Le nerf vague, un long nerf sinueux, est une voie majeure de signalisation d'informations bidirectionnelles entre l'intestin et le cerveau. La vagotomie est la section chirurgicale du nerf pneumogastrique, ou nerf vague, au niveau de l'abdomen. La vagotomie été utilisée pendant des décennies et la plupart des patients qui ont subi une telle chirurgie et qui sont encore en vie sont maintenant des personnes âgées. Une étude de registre suédoise a étudié le risque de maladie de Parkinson chez les patients ayant subi une vagotomie et a émis l'hypothèse que la vagotomie tronculaire est associée à un effet protecteur.

Les scientifiques ont constaté que le risque de maladie de Parkinson était en effet diminué chez les patients ayant subi une vagotomie tronculaire complète, alors qu'il n'y avait pas de réduction du risque chez ceux qui avaient subi une vagotomie sélective. Le risque de maladie de Parkinson est également diminué après une vagotomie tronculaire par rapport à la population générale. Ces résultats épidémiologiques sont importants et soutiennent l'hypothèse selon laquelle la maladie de Parkinson commence dans l'intestin et non initialement dans le cerveau. Cela fournit une preuve supplémentaire de l'implication du nerf vague dans le développement de la maladie.

De nombreux composants chimiques (de nos jours, nous disons "moléculaires" pour que cela sonne important) importants sont produits dans l'intestin et se retrouvent dans le cerveau via la circulation sanguine. Beaucoup d'entre eux sont fabriqués ou ont leur production régulée par des microbes intestinaux.

Ceux-ci comprennent les acides gras à chaîne courte, le tryptophane, la leptine et la ghréline. Les acides gras à chaîne courte comprennent le butyrate, le propionate et l'acétate. Le butyrate est un inhibiteur connu des histone désacétylases (HDAC) et, ce faisant, agit comme un régulateur épigénétique. Les cytokines, molécules clés de régulation immunitaire produites au niveau de l'intestin, peuvent voyager via la circulation sanguine et influencer la fonction cérébrale, en particulier dans les régions du cerveau où la barrière hémato-encéphalique est déficiente.

Entre autres effets, les métabolites microbiens alimentaires peuvent moduler l'activation de la microglie, or ces cellules nerveuses qui sont indispensables à la survie des neurones sont impliquées dans la maladie de Parkinson. La microglie répond aux signaux provenant de l'intérieur du cerveau, mais reçoit également des informations de la périphérie, y compris du microbiome intestinal (Abdel88 Haq et al. 2019). La microglie de souris adultes exemptes de germes présente un profil d'expression génique immature et ne répond pas adéquatement aux immunostimulants (Erny et al. 2015 ; Thion et al. 2018). Cependant, si l'on nourrit ces souris exemptes de germes avec un mélange d'acides gras à chaîne courte, la maturation microgliale est restaurée (Erny et al. 2015).

Le microbiote intestinal est un organe virtuel qui produit une myriade de molécules dont le cerveau et d'autres organes ont besoin. Les humains et les microbes sont dans une relation symbiotique, les humains nourrissent les microbes, et à leur tour, les microbes fournissent des molécules essentielles aux humains.

Les phylums Bacteroidetes et Firmicutes représentent environ 80 % du microbiote intestinal humain total. Les genres du phylum Firmicutes comprennent Clostridium, Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus et Ruminicoccus. Le phylum Bacteroidetes comprend principalement les genres Bacteroides et Prevotella. Le phylum Actinobacterium est dominé par le genre Bifidobacterium. Les bifidobactéries et les lactobacilles sont généralement considérés comme des bactéries bénéfiques et sont fréquemment vendus comme suppléments probiotiques. Des souches du genre Clostridium ou des taxons de lipopolysaccharides tels que les Enterobacteriaceae ont été associées à des états pathologiques dans beaucoup de maladies neurodégénératives y compris la SLA (maladie de Charcot).

Bien que ce soit quelque peu controversé, de façon siilaire le ratio Firmicutes/Bacteroidetes, qui explore la relation entre les deux phylums dominants, a été associé à diverses pathologies neurodégénératives.

Or le microbiome intestinal est altéré dans la maladie de Parkinson. On constate chez les souris modèles de la maladie de Parkinson (on a par génie génétique infligé à ces souris une maladie ressemblant à celle de Parkinson) que les niveaux fécaux des acides gras à chaîne courte sont différent chez les souris malades de Parkinson et les souris saines. Or ce sont les bactéries intestinales qui transforment par fermentation les fibres alimentaires en acides gras à chaîne courte.

Les auteurs ont donc conçus des régimes personnalisés riches en fibres, chacun contenant 20 % d'un mélange prébiotique de deux ou trois fibres alimentaires conçu pour favoriser la croissance de 5 taxons bactériens intestinaux distincts et stimuler la production d'acides gras à chaîne courte sur la base d'une fermentation fécale in vitro.

Les chercheurs ont alors observé de vastes changements au niveau du phylum microbien et du genre après l'administration d'un régime prébiotique, affichant une augmentation des Bacteroidetes et une diminution des Firmicutes chez les souris nourries avec un régime prébiotique, entraînant une baisse du rapport Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) qui a été associé à des caractéristiques générales de la santé métabolique.

Curieusement, il a été démontré que les Bacteroidetes sont réduits chez les patients parkinsoniens par rapport aux témoins du même âge, ce qui suggère que le prébiotique peut contrer cet effet (Unger et al. 2016). De plus, ils ont observé une diminution des protéobactéries, un phylum souvent augmenté dans la dysbiose et l'inflammation et élevé dans les échantillons fécaux de patients atteints de maladie de Parkinson (Keshavarzian et al. 2015 ; Shin, Whon et Bae 2015).

Un régime prébiotique riche en fibres atténue les déficits moteurs et réduit l'agrégation de l'α-synucléine dans la substantia nigra des souris.

Parallèlement, le microbiome intestinal des souris ASO adopte un profil corrélé à la santé lors du traitement prébiotique, ce qui réduit également l'activation microgliale.

L'analyse ARN-seq unicellulaire de la microglie de la substantia nigra et du striatum révèle une signalisation pro-inflammatoire accrue et des réponses homéostatiques réduites chez les souris ASO par rapport à leurs homologues de type sauvage suivant un régime standard. L'alimentation prébiotique inverse les états microgliaux pathogènes chez les souris ASO et favorise l'expansion des sous-ensembles de macrophages protecteurs associés à la maladie (DAM) de la microglie.

La microglie dépend de la signalisation du récepteur du facteur 1 stimulant les colonies (CSF1R) pour le développement, le maintien et la prolifération (Elmore et al. 2014).

Pour tester l'effet inverse: Si l'épuisement de la microglie à élimine les effets bénéfiques des prébiotiques, les auteurs ont ajouté PLX5622 au régime alimentaire de souris âgées de 5 à 22 semaines et quantifié le nombre de microglies IBA1+ dans diverses régions du cerveau. PLX5622 est un inhibiteur pénétrant dans le cerveau du CSF1R qui peut épuiser la microglie sans effets observés sur le comportement ou la cognition (Elmore et al. 2014).

L'épuisement de la microglie à l'aide d'un inhibiteur de CSF1R a effectivement éliminé les effets bénéfiques des prébiotiques et rétablit les déficits moteurs des souris ASO malgré un régime prébiotique.

Ces études révèlent une nouvelle interaction dépendante de la microglie entre l'alimentation et les symaladie de Parkinsontômes moteurs chez la souris, des découvertes qui pourraient avoir des imaladie de Parkinsonlications pour la neuroinflammation et la maladie de Parkinson.

Les prébiotiques présentent une approche thérapeutique potentiellement prometteuse, car le régime alimentaire contribue de manière significative à la composition du microbiome et des éléments épidémiologiques ont établi un lien entre les régimes riches en fibres et le risque réduit de développer la maladie de Parkinson (Boulos et al. 2019). Alors qu'une consommation accrue de légumes et l'adhésion à un régime méditerranéen sont associées à un risque plus faible de maladie de Parkinson, les personnes consommant un régime occidental pauvre en fibres et hautement transformé présentent un risque accru de diagnostic de maladie de Parkinson (Alcalay et al. 2012 ; Gao et al. 2007 ; Molsberry et al. 2020). Plusieurs essais cliniques en cours explorent les effets bénéfiques des probiotiques et des prébiotiques sur les résultats liés à la maladie de Parkinson. Agir sur le régime alimentaire ou le microbiome, peut aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson.

AVC et risque de SLA (maladie de Charcot).

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Une étude récente propose que la dérégulation du TDP-43 liée à l'âge exacerbe l'inflammation et les lésions ischémiques post-AVC et puisse contribuer aux processus neurodégénératifs . enter image description here L'AVC est une des principales causes de décès et la principale cause d'invalidité de longue durée. Les patients survivant à un AVC présentent un risque majeur de développer plus tard une démence vasculaire et/ou de type Alzheimer. Ce risque est particulièrement élevé chez les personnes âgées car divers processus cellulaires sont altérés au cours du vieillissement.

En plus des processus associés à la neurodégénérescence chronique, des études de plus en plus nombreuses suggèrent qu'une dérégulation des neurones TDP-43 peut survenir à la suite de lésions cérébrales, y compris des lésions cérébrales traumatiques uniques et répétitives. Des chercheurs ont récemment montré que les processus associés au vieillissement affectent de manière significative les schémas d'activation de la microglie et la signalisation immunitaire innée après un AVC chez des souris femelles et mâles âgées. Cependant, la façon dont le vieillissement affecte la signalisation immunitaire dans les neurones et/ou la diaphonie microglie/neurones en réponse à une lésion ischémique reste incertaine.

Dans un nouvel article, des chercheurs ont concentré leur étude sur la protéine de liaison à l'ADN de la réponse transactive (TAR) 43 (TDP-43). TDP-43 a été identifié comme un constituant majeur des inclusions nucléaires et cytoplasmiques ubiquitinées dans la dégénérescence lobaire frontotemporale, la SLA et la maladie d'Alzheimer. Alors qu'elle est normalement localisée dans le noyau, dans ces maladies TDP-43 forme des inclusions ubiquitinées insolubles dans lesquelles elle est anormalement phosphorylée et clivée en fragments C-terminaux de 35 et 25 kDa dépourvus du signal de localisation nucléaire N-terminal.

Comme des travaux antérieurs, notamment ceux de chercheurs célèbres comme Jean-Pierre Julien, suggéraient que TDP-43 pourrait servir de modulateur de l'inflammation, en agissant comme co-activateur de p65 NF-κB, ces chercheurs ont émis l'hypothèse que l'accumulation progressive liée à l'âge de TDP-43 cytoplasmique pourrait déclencher l'activation des voies pathogènes NF-κB, entraînant une dérégulation de la réponse immunitaire innée et augmentant ainsi la sensibilité des neurones aux lésions ischémiques.

Ils ont donc conçu une étude pour identifier et caractériser les modèles d'expression liés à l'âge de TDP-43 dans les neurones et la microglie et pour évaluer son rôle en tant que modulateur de l'inflammation suite à une lésion ischémique.

L'accumulation observée de TDP-43 cytoplasmique était associée à une augmentation de l'activation microgliale et de la signalisation immunitaire innée observée par imagerie par bioluminescence in vivo et analyse par immunofluorescence. La présence d'agrégats TDP-43 ubiquitinés et de ses fragments TDP-35 et TDP-25 clivés a été nettement augmentée chez les souris âgées de 12 mois, qui ont montré des infarctus plus importants ainsi qu'une augmentation de la mort neuronale.

les chercheurs ont ensuite montré que l'augmentation et/ou la surexpression du TDP-43 cytoplasmique entraîne la réponse NF-κB et augmente encore les niveaux de marqueurs pro-inflammatoires et de lésions ischémiques après un AVC. Dans l'ensemble, leurs résultats suggèrent que TDP-43 pourrait agir comme un modulateur de l'inflammation lié à l'âge après un AVC.

Les chercheurs ont ensuite analysé post-mortem des cerveaux autopsiés à différents moments après un AVC humain, en faisant l'hypothèse d'y trouver des structures immunoréactives TDP-43 localisées dans le cytoplasme des neurones en périphérie et dans la région centrale de la lésion ischémique. Pour étudier ce problème, ils ont effectué des analyses immunohistochimiques du tissu cérébral post-AVC post-mortem autopsié 1 à 5 jours après l'AVC. L'analyse a été réalisée en se concentrant sur deux régions distinctes de la lésion ischémique, la région péri-infarctus et centrale (sections corticales) et comparée aux témoins correspondants. L'analyse a été réalisée à l'aide d'un anticorps anti-TDP-43 humain. Dans les zones saines, l'anticorps a été trouvé présent dans des noyaux bien circonscrits et colorés positivement, tandis que le compartiment cytoplasmique était presque complètement dépourvu d'immunoréactivité TDP-43. Au contraire, les zones présentant de la TDP-43 après L'AVC ischémique aigu ont révélé une immunoréactivité accrue dans le cytoplasme et, dans certains cas, s'étendant aux processus des cellules.

L'augmentation de l'immunoréactivité cytoplasmique du TDP-43 était plus importante au jour 5 après l'AVC. L'AVC chez l'homme est donc associé à une augmentation de l'immunoréactivité du TDP-43 dans le compartiment cytoplasmique.

On remarquera que les conclusions ne sont pas exactement les mêmes dans les expériences chez les souris et l'observation post-mortem de cerveaux. Dans le premier cas les aggrégats mal-localisés de TDP-43 sont un élément favorisant l'arrivée de l'AVC, dans l'autre cas, c'est au contraire l'arrivée de l'AVC qui semble créer la présence de ces aggrégats mal localisés.

La calycosine améliore les changements neurodégénératifs induits par les produits finaux de glycation avancée dans des modèles de la maladie d'Alzheimer liée au diabète.

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De plus en plus d'éléments suggèrent que la maladie d'Alzheimer est liée au diabète de type 2, qui a été décrit comme le « diabète de type 3 ».

Le diabète sucré est caractérisé par une hyperglycémie causée par un manque d'insuline ou une résistance à l'insuline. L'insuline est une hormone chargée d'aider le glucose des aliments à pénétrer dans les cellules pour être utilisé comme source d'énergie. Le diabete est donc familièrement associé à la perte de poids et un appétit vorace. Le diabete est associée au développement de complications secondaires. Des études récentes ont révélé un risque accru de développer un dysfonctionnement cognitif ou une démence chez les patients diabétiques. enter image description here Le diabète sucré est considéré comme un facteur de risque pour de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie d'Alzheimer. Des études ont en effet montré le dysfonctionnement de la signalisation de l'insuline dans le cerveau, c'est à dire que les cellules du cerveau sont affamés par manque de glucose.

Ce stress cellulaire entraîne une augmentation de la phosphorylation de la protéine tau (hyperphosphorylation), ce qui est un biomarqueur de la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Ce stress cellulaire modifierait l'activité de la glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β) et améliorerait la phosphorylation de tau.

Fait intéressant, plusieurs études in vivo avec des médicaments antidiabétiques oraux et un traitement à l'insuline dans le diabète ont amélioré la fonction cognitive et diminué l'hyperphosphorylation de tau.

La glycogène synthase kinase-3 (GSK-3) est une protéine phosphorylant et inactivant la glycogène synthase. Au contraire l'insuline stimule la glycogène synthase.

Les glycations se produisent principalement dans la circulation sanguine pour une petite proportion des sucres simples absorbés : glucose, fructose et galactose. Les produits finaux de glycation avancée (AGE) sont des protéines ou des lipides qui deviennent glyqués à la suite d'une exposition aux sucres. Certains produits de glycation sont impliqués dans de nombreuses maladies chroniques liées à l'âge, notamment les maladies cardiovasculaires (l'endothélium, le fibrinogène et le collagène sont endommagés) et la maladie d'Alzheimer (les protéines amyloïdes sont des sous-produits des réactions évoluant vers les AGE).

Dans cette étude, les auteurs de l'university Minzu en Mongolie intérieure, étudient les effets des produits finaux de glycation avancée sur les neurones comme modèles de la maladie d'Alzheimer. C'est peut-être une influence culturelle qui les a poussé à s'interroger sur l'intérêt de la calycosine dans la maladie d'Alzheimer. En effet un thérapeute de la cour mongole, Hu Sihui, sous le règne de la dynastie mongole Yuan en Chine, est connu pour son livre Yinshan Zhengyao (Principes importants de la nourriture et des boissons), qui est devenu un classique de la médecine chinoise et de la cuisine chinoise. Il a été le premier à découvrir empiriquement et à décrire clairement les maladies de carence.

La calycosine est une isoflavone O-méthylée. Elle peut être isolée de la racine de l'Astragalus membranaceus mongholicus ainsi que du trèfle rouge. L'Astragalus membranaceus, est une plante à fleurs de la famille des Fabacées et fait partie des 50 herbes fondamentales utilisées dans la médecine traditionnelle mongole.

Le trèfle rouge, est une plante à fleurs, elle aussi de la famille Fabaceae.

Les isoflavones sont des dérivés substitués des isoflavones, un type d'isoflavonoïdes naturels, dont beaucoup agissent comme phytoestrogènes chez les mammifères. Les isoflavones sont produites presque exclusivement par les membres de la famille Fabaceae (égumineuses).

Les résultats in-vitro que les scientifiques rapportent ici révélent que la viabilité des cellules PC12 induites par les AGE augmente lorsqu'elles sont traitées avec de la calycosine.

La lignée cellulaire PC12 est souvent utilisée pour obtenir des d'informations sur les maladies du cerveau. Elle a été utilisé dans la recherche sur l'hypoxie et aussi pour trouver quels fragments de protéine prion causent un dysfonctionnement neuronal.

Les scientifiques ont également observé que les capacités d'apprentissage et de mémoire de rats atteints de la maladie d'Alzheimer, liée à la diabète sucré induite par l'AGE, s'amélioraient dans ces conditions.

L'analyse de ces résultats indique donc que la calycosine peut réguler efficacement à la baisse l'activité de GSK-3β, qui inactive la glycogène synthase, ce qui améliore les effets du diabète.

On peut en déduire que la calycosine peut potentiellement présenter d'importantes propriétés thérapeutiques pouvant être exploitées lors du traitement de la maladie d’Alzheimer, notamment quand elle est liée à un diabète sucré.

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Altération métabolique systémique dépendante de l'axe thyroïde-foie au début de la maladie de Parkinson

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Ce blog sur les maladies neurodégénératives assume implicitement que la médecine (classique ou non) est la seule voie qui permettra de guérir un jour de ces maladies. En particulier ce blog estime que la biologie moléculaire est au mieux un outil pour la médecine et au pire une impasse quand elle est uniquement utilisée dans l'optique de concevoir des médicaments. Les publications ayant une optique systémique ont donc un intérêt particulier pour nous.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative courante caractérisée par une atteinte initiale du système nerveux autonome. Cela peut affecter le fonctionnement du cœur, de la vessie, des intestins, des glandes sudoripares, des pupilles et des vaisseaux sanguins. Cette atteinte initiale est suivie d'une dégénérescence nigrale, la substantia nigra est un acteur important du fonctionnement cérébral, en particulier des mouvements oculaires, de la planification motrice, de la recherche de récompenses, de l'apprentissage et de la dépendance.

Bien que l'innervation autonome affecte quasiment tous les organes, la façon dont la dysautonomie dans la maladie de Parkinson affecte le métabolisme des différents organes, n'a pas été identifiée. Dans cette étude, des scientifiques ont essayé d'estimer ce lien par des techniques de médecine nucléaire, une analyse trans-omique d'échantillons de sang et des expériences sur des cellules en culture.

Le rapport thyroïde-médiastin de la scintigraphie au MIBG a été mesuré chez 1 158 patients parkinsoniens. La scintigraphie au MIBG utilise une substance radioactive appelée iode méta-iodobenzylguanidine (MIBG) comme traceur de la circulation sanguine. La scintigraphie myocardique avec MIBG est un outil efficace pour distinguer la maladie de Parkinson des autres maladies accompagnées de parkinsonisme. Contrairement aux autres maladies parkinsoniennes, dans la maladie de Parkinson, l'accumulation de MIBG dans le cœur a tendance à diminuer.

En outre, une analyse du transcriptome des miARN de l'exosome sérique et une analyse du métabolome plasmatique suivie d'une analyse trans-omique ont été effectuées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson de novo et des personnes témoins en bonne santé appariées selon l'âge. De plus, l'hormone thyroïdienne a été administrée à des cellules dérivées du muscle squelettique et du foie pour évaluer l'effet de l'hypothyroïdie sur ces organes.

Les chercheurs ont observé que a dénervation sympathique de la thyroïde corrélée à sa dénervation cardiaque était bien confirmée chez 1158 patients parkinsoniens par scintigraphie MIBG. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson ne prenant pas de médicaments, une analyse complète du métabolome a révélé une diminution des niveaux de thyroxine et une β-oxydation insuffisante des acides gras, qui sont positivement corrélés les uns aux autres.

De même, les données du métabolome plasmatique et les données du transcriptome des miARN exosomaux circulants ont révélé un enrichissement spécifique de l'axe du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα). L'expression de PPAR-α est la plus élevée dans les tissus qui oxydent les acides gras à un rythme rapide. Chez les humains PPAR-α a une expression élevée dans le foie, l'intestin, le cœur, la thyroide et les reins. Enfin, l'association de l'hormone thyroïdienne avec la régulation de la β-oxydation dépendante de PPARα a été confirmée par des expériences in vitro.

Ces résultats suggèrent que les communications inter-organes entre la thyroïde et le foie sont désorganisées au stade précoce de la maladie de Parkinson. Cela pourrait suggérer de nouvelle voies médicamenteuses.

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Thérapie de stimulation de la moelle épinière pour les patients atteints de la maladie de Parkinson et de troubles de la marche (STEP-PD) : protocole d'étude pour un essai de faisabilité exploratoire, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo.

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Cette nouvelle publication traite d'un futur (petit) essai clinique (NCT05110053) sur la thérapie de stimulation de la moelle épinière pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. La stimulation de la moelle épinière n'est pas nouvelle, il existe même sur le marché des dispositifs commercialisés à cet effet. enter image description here Les analyses d'imagerie de cette étude permettront de définir un sous-groupe de patients atteints de maladie de Parkinson qui auront bénéficié du traitement et ainsi de définir des règles quand à l'utilisation de cette thérapie, afin d'éviter des interventions inutiles.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative chronique qui touche près de 8 millions de personnes dans le monde. La maladie de Parkinson se manifestant par la triade classique bradykinésie (Lenteur de l'initiation du mouvement (lenteur de l'initiation du mouvement volontaire), rigidité et tremblement. Ces symptômes peuvent, au moins dans les premiers stades de la maladie, être traités efficacement par une thérapie de remplacement de la dopamine. Cependant, à mesure que la maladie progresse, des symptômes plus débilitants apparaissent, notamment des problèmes de démarche, une instabilité posturale et des chutes.

Malheureusement, la survenue de ces symptômes représente une étape majeure dans la progression de la maladie de Parkinson, entraînant une perte d'autonomie, une détérioration de la qualité de vie et une augmentation marquée de la mortalité. Ces symptômes invalidants répondent souvent mal aux médicaments dopaminergiques et aux thérapies avancées, y compris la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique (DBS). enter image description here La stimulation cérébrale profonde (DBS) est une procédure neurochirurgicale impliquant la mise en place d'un dispositif médical appelé neurostimulateur, qui envoie des impulsions électriques, via des électrodes implantées, à des cibles spécifiques dans le cerveau (le noyau cérébral) pour le traitement des troubles du mouvement, y compris la maladie de Parkinson. maladie, tremblement essentiel, dystonie, et d'autres conditions telles que le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et l'épilepsie. Ses principes et mécanismes sous-jacents ne sont pas entièrement compris. D'autres méthodes de stimulations comme l'utilisation d'infra-rouges, d'ultra-sons (Magnetic resonance-guided focused ultrasound ) ou de sons à basse fréquence, ou de champs magnétiques (Transcranial Current Magnetic Stimulation) ou électriques à courant continue ou alternatif (Transcranial Current Stimulation), ou encore de radio-fréquences ont été considérés.

La stimulation de la moelle épinière est un traitement chirurgical utilisé comme traitement des douleurs neuropathiques chroniques ne répondant pas aux autres traitements conventionnels. Plusieurs études ont montré une amélioration de la fonction de marche chez les patients atteints de maladie de Parkinson suite à une stimulation de la moelle épinière pour douleur dorsale. Plus récemment, un petit nombre de patients atteints de maladie de Parkinson avec un dysfonctionnement de la marche (sans douleur dorsale) ont été traités avec des résultats initiaux encourageants sur la fonction de marche et avec peu de événements indésirables.

La stimulation de la moelle épinière suppose qu'en délivrant un courant électrique à une certaine fréquence, intensité, latence et localisation spécifique, le fonctionnement physiologique des zones ciblées du nerf spinal peut être rétabli grâce à l'action neuromodulatrice. La complication la plus fréquente du stimulation de la moelle épinière est liée à la migration des dérivations, en particulier dans les dérivations quadripolaires, suivie d'infections qui, tôt ou tard, pourraient entraîner des réinterventions. La fuite de LCR et la défaillance du dispositif sont des complications moins courantes.

La méthode consiste à introduire une ou plusieurs électrodes dans l'espace épidural par lesquelles des impulsions électriques sont transmises dans l'espace épidural. Les électrodes sont reliées à un neurostimulateur ou un neuromodulateur, placé sous la peau de l'abdomen. Le contact entre les électrodes et le neurostimulateur entraîne la stimulation des parties postérieures de la moelle épinière et le patient ressent alors une "sensation de picotement", là où il ressentait une douleur intense. Dans cette thérapie, dans laquelle les impulsions électriques empêchent ou soulagent la sensation de douleur, aucun nerf n'est endommagé. En outre, d'un seul mouvement de la main, le patient peut allumer et éteindre l'appareil, ainsi que réguler la force afin d'obtenir la stimulation souhaitée.

L'essai clinique de thérapie de stimulation de la moelle épinière, qui est projeté pour les patients atteints de la maladie de Parkinson (STEP-PD), vise à évaluer l'innocuité et la faisabilité du stimulation de la moelle épinière en rafale comme traitement des troubles de la marche dans la maladie de Parkinson, tels que FoG. Cet essai étudiera les changements possibles après stimulation de la moelle épinière dans l'activité cholinergique et les schémas métaboliques du glucose du cortex et des boucles cortico-sous-corticales associatives avec tomographie par émission de positrons. Un total de 14 patients seront évalués à l'aide d'échelles d'évaluation cliniques et d'évaluations de la marche au départ, ainsi qu'à 6 et 12 mois après l'implantation de la stimulation de la moelle épinière. Ils recevront également des scans en série au 18F-désoxyglucose et au 18FEOBV PET pour évaluer les effets du stimulation de la moelle épinière sur l'activité corticale/sous-corticale et la fonction cholinergique cérébrale. Les deux premiers patients seront inclus dans une étude pilote ouverte tandis que les autres seront randomisés pour recevoir un traitement actif ou un placebo (pas de stimulation) pendant 6 mois. À partir de ce moment, l'ensemble de la cohorte entrera dans une phase de traitement actif en ouvert pendant 6 mois.

Trial registration number: NCT05110053

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Certains cas de maladie d'Alzheimer sont-ils déclenchés par une forme de diabète dans le cerveau ?

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On sait depuis 2017 que certaines personnes atteintes de diabète de type 2 ont un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer.

Une variante de l'un des principaux gènes impliqués dans la maladie d'Alzheimer: APOE4, semble interférer avec la capacité des cellules cérébrales à utiliser l'insuline, ce qui peut éventuellement provoquer le stress (en quelque sorte l'état de famine) et la mort des cellules nerveuses. Officieusement, on appelle parfois cela: Le diabète de type 3.

L'insuline régule le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines en favorisant l'absorption du glucose du sang par le foie, les graisses et les cellules musculaires squelettiques.

Des concentrations élevées d'insuline dans le sang inhibent fortement la production et la sécrétion de glucose par le foie. L'insuline circulante affecte également la synthèse des protéines (augmentation de la masse tissulaire) dans une grande variété de tissus.

A l'inverse, de faibles niveaux d'insuline dans le sang ont l'effet inverse en favorisant un catabolisme (fonte des tissus) généralisé, en particulier de la graisse corporelle de réserve.

On pense que chez personnes diabétiques, l'utilisation ou la signalisation de l'insuline par leur cerveau ne fonctionne pas. Leur risque de développer la maladie d'Alzheimer est environ 10 à 15 fois plus élevé.

Ce nouvel article de Gemma Salvadó et ses collègues apporte davantage d'informations sur ce sujet.

L'activation gliale (les cellules nerveuses autres que les neurones) est l'un des premiers mécanismes à être altérés dans la maladie d'Alzheimer. enter image description here

La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) est une protéine protéine de filament intermédiaire (IF) qui est exprimée par de nombreux types de cellules du système nerveux central (SNC), y compris les astrocytes.

Il existe de multiples troubles associés à une mauvaise régulation de la GFAP, et une blessure peut provoquer une réaction néfaste des cellules gliales. La cicatrisation gliale est une conséquence de plusieurs conditions neurodégénératives, ainsi que des blessures qui sectionnent le matériel neural. La cicatrice est formée par des astrocytes interagissant avec le tissu fibreux pour rétablir les marges gliales autour du noyau central de la lésion et est partiellement causée par une régulation à la hausse de la GFAP.

La protéine acide fibrillaire gliale est liée à l'astrogliose réactive (la destruction des astrocytes, des cellules nerveuses différentes des neurones) et peut être mesurée à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et le sang.

Il a été suggéré que la GFAP plasmatique soit modifiée plus tôt dans la maladie d'Alzheimer que son homologue du liquide céphalo-rachidien.

Bien que les astrocytes consomment environ la moitié de l'énergie dérivée du glucose dans le cerveau, la relation entre l'astrogliose réactive et le métabolisme cérébral du glucose est mal comprise. Le fluorodésoxyglucose (FDG) est un analogue du glucose marqué avec un isotope émetteur de positrons (18F) qui permet de mesurer la consommation cérébrale régionale de glucose à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP).

Les auteurs espagnols visaient à étudier l'association entre l'absorption de fluorodésoxyglucose (FDG) et l'astrogliose réactive, au moyen de GFAP quantifié à la fois dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien pour les mêmes participants. GFAP est une protéine de filament intermédiaire astrocytaire, principalement exprimée dans le cerveau.

La cohorte ALFA a caractérisé la maladie d'Alzheimer préclinique chez 2743 individus sans troubles cognitifs, âgés de 45 à 75 ans, et enrichie pour les antécédents familiaux de maladie d'Alzheimer sporadique. Dans cette cohorte de parents, 419 participants ALFA +  ont été sélectionnés pour être préférentiellement porteurs d'APOE-ε4 et/ou pour être des enfants adultes de patients AD. Ces participants ont subi une évaluation plus complète incluant une ponction lombaire et une TEP Aβ et [18F]FDG.

Pour cette étude, les auteurs ont inclus 314 participants sans troubles cognitifs de la cohorte ALFA+, dont 112 étaient positifs à l'amyloïde-β. Les associations entre les marqueurs GFAP et l'absorption de [18F]FDG ont été étudiées. Les auteurs ont également cherché à savoir si ces associations étaient modifiées par le statut Aβ et tau.

La GFAP plasmatique était positivement associée à la consommation de glucose dans tout le cerveau, tandis que les associations de GFAP du liquide céphalo-rachidien avec l'absorption de [18F]FDG n'ont été observées que dans des zones spécifiques plus petites comme le pôle temporal et le lobe temporal supérieur.

Ces associations ont persisté lors de la prise en compte des biomarqueurs de la pathologie Aβ, mais sont devenues négatives chez les participants Aβ-positifs et tau-positifs dans des domaines similaires de l'hypométabolisme lié à la maladie d'Alzheimer.

Une réactivité astrocytaire plus élevée, probablement en réponse aux changements pathologiques précoces de la maladie d'Alzheimer, est liée à une consommation de glucose plus élevée. Avec l'apparition de la pathologie tau, le découplage observé entre les biomarqueurs astrocytaires et la consommation de glucose pourrait indiquer une incapacité à maintenir les demandes énergétiques plus élevées requises par les astrocytes réactifs.

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Les espoirs d'une conversion directe des astrocytes en neurones sont-ils anéantis ?

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En 2013, Xiang-Dong Fu, de l'Université de Californie à San Diego, et ses collègues ont découvert que la suppression d'un seul gène convertit une variété de cellules, y compris des fibroblastes, directement en neurones. Cette procédure représente l'une des méthodes les plus simples de génération de neurones à ce jour. Puisque celà ne nécessite aucun ADN étranger, celà rapproche l'espoir que la conversion direct, in-vivo, soit réalisée rapidement.

La technologie de reprogrammation cellulaire, y compris la génération de cellules souches pluripotentes induites, avait fait naître l'espoir que les scientifiques pourraient un jour remplacer les cellules mourantes par de nouvelles dérivées des tissus sains d'un patient. De nouvelles présentations en 2019 avait vraiment fait penser qu'une solution clinique pour les maladies neurodégénérescentes comme Parkinson, Alzheimer ou la SLA (maladie de Charcot) était proche.

Le groupe de Fu avait procédé en injectant directement dans la substantia nigra de souris, un virus adéno-associé (AAV) portant un ARN qui inhibait PTBP1. Pour marquer les astrocytes infectés, le vecteur qu'ils ont utilisés comprenait une étiquette fluorescente qui ne pouvait être activée que chez les cellules infectées par le virus (car sous le contrôle du promoteur GFAP). Les chercheurs ont rapporté que des cellules fluorescentes portant des marqueurs neuronaux formaient des connexions avec le striatum voisin et inversaient les déficits moteurs dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Evidemment on pouvait dors et déjà se demander pourquoi les virus AAV n'infecteraient que les astrocytes, et pas les autres cellules et parmi celles-ci, les neurones.

Effectivement plusieurs études récentes suggèrent que les astrocytes apparement convertis auraient en fait été des neurones. Ces études récentes ont utilisé différentes approches de cartographie de lignées cellulaire pour marquer les astrocytes. Ce type de lignée peut être étudié en marquant une cellule (avec des molécules fluorescentes ou d'autres marqueurs traçables) et en suivant sa descendance après division cellulaire. En fait c'est une méthode assez similaire à celle du groupe de San Diego.

Deux des études, publiées dans Cell Reports le 14 juin, ont rapporté que la glie de Müller (une source de cellules souches rétiniennes qui peuvent reconstituer la perte neuronale et restaurer la vision) ne se convertissait pas en neurones lorsque PTBP1 était supprimé (Xie et al., 2022 ; Hoang et al., 2022). Deux autres - l'un publié dans Life le 10 mai et l'autre publié sur bioRxiv le 13 mai - sont arrivés à des conclusions similaires avec des astrocytes dans la substantia nigra et le striatum (Chen et al., 2022 ; Yang et al., 2022).

Leurs conclusions concordent avec un rapport similaire publié l'année dernière (Wang et al., 2021). Certains ont également trouvé une expression du promoteur GFAP dans des neurones, donnant l'impression erronée qu'il s'agissait d'anciens astrocytes.

On peut se poser quelques questions sérieuses, par exemple pourquoi la communauté scientifique n'a pas exprimé dès l'annonce de 2013, le fait assez évident que les astrocytes n'étaient sans doute pas les seuls à être infectés, pourquoi avoir attendu 9 ans pour mette ce point en évidence?

Une autre question concerne les lignées cellulaires, celles ci sont différentes dans les différentes études, et les cellules sont à des stades différents de maturation, leur phénotype est très différent de celui des astrocytes, peut-on réellement en tirer des conclusions générales? De plus les glies de Müller sont dérivées du développement de deux populations distinctes de cellules, dequels parle-t-on dans ces nouvelles études? Enfin ce sont les seules cellules gliales rétiniennes qui partagent une lignée cellulaire commune avec les neurones rétiniens. D'un certain point de vue ce sont des neurones pas des astrocytes, cela diminue fortement la valeur des analyses effectués, mais celà devrait être connu des scientifiques qui ont faient ces études contradictoires?

En réponse à ces études et à d'autres qui remettent en question les données de conversion des astrocytes en neurones, Fu a reconnu qu'une certaine expression du promoteur GFAP se produit dans des neurones infectés par les virus AAV. Pour lui, environ 5 % des cellules exprimant les gènes AAV peu après l'infection étaient des neurones. Ce pourcentage semble très faible.

D'autre part, Fu a déclaré que les expériences de traçage de lignée réalisées dans les études nouvelles, peuvent avoir marqué de manière préférentielle des cellules de Müller matures, laissant ouverte la possibilité que la conversion de cellules plus immatures en neurones ait pu être manquée.

Enfin, l'inactivation de PTBP1 a effectivement restauré les niveaux de dopamine et stimulé la fonction motrice dans un modèle de souris de la maladie de Parkinson. Si ce n'est par la création de nouveaux neurones, qu'est-ce qui pourrait expliquer ces bienfaits ?

La génétique n'a pas été perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.

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La prévalence des maladies neurodégénératives augmente et reste sans traitement modificateur (à défaut de cure) de ces maladie, et la plupart des essais de nouveaux médicaments échouent. Les solutions proposées consistent à viser en amont : cibler les causes profondes moléculaires de la maladie et tester les thérapies plus tôt, même à des stades pré-symptomatiques.

Des scientifiques du Massachusetts General Hospital ont cherché à comprendre à quels stades de leur maladie devenaient éligibles les patients qui désiraient s'inscrire dans des essais cliniques sur les maladies neurodégénératives au cours des dernières années et quelles cibles moléculaires ont été testées dans ces essais.

Ils ont trouvé que les critères d'éligibilité pour les essais se sont progressivement déplacés vers des stades plus précoces et plus bénins de la maladie, mais sont toujours massivement axés sur les patients symptomatiques, en particulier pour les essais de médicaments parrainés par l'industrie. Les médicaments ciblant les gènes associés à la maladie considérée ne représentent qu'une fraction de l'effort de développement de médicaments, et leur succès a peut être entravé par une concentration sur les patients symptomatiques, où la pertinence de la cible par rapport au taux de progression de la maladie est moins claire.

Les scientifiques ont travaillé sur les données de ClinicalTrials.gov pour la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la démence frontotemporale/sclérose latérale amyotrophique et la maladie de Huntington. De 2000 à 2020, 241 essais ont été organisés.

Les essais de médicaments parrainés par l'industrie, bien qu'étant une minorité (34 %) des essais mais représentant cependant la majorité (61 %) des années-patients, étaient plus susceptibles d'être terminés, d'avoir une méthodologie standard et d'avoir des groupes témoins placebo.

Le nombre moyen de critères d'inclusion et d'exclusion a plus que doublé au cours de cette période, et en cons&quence le nombre de patients éligibles a diminué. Les essais se sont déplacés vers des participants moins gravement atteints, mais de façon compréhensible, seulement 2,7 % des essais étaient ouverts aux personnes pré-symptomatiques.

16 nouvelles hypothèses thérapeutiques reposant sur un aspect génétique ont été testées dans des essais de médicaments, avec un décalage moyen de 13 ans entre la recherche fondamentale et le premier essai clinique. De façon extrêmement surprenante, les essais concernant de nouvelles hypothèses thérapeutiques ne représentaient que 18 % des années-patients. Alors que la période concernée (de 2000 à 2020) mettait l'accent sur la génétique et la biologie moléculaire, on voit ainsi que ce n'était pas perçu par l'industrie pharmaceutique comme une voie royale pour élaborer de nouveaux médicaments.


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