Français

Articles écrits en français

La perte de poids n'est pas inéluctable dans la SLA

- Posted in La perte de poids n'est pas inéluctable dans la SLA by Français by

La fonte musculaire est l'un des symptômes les plus frappants de la SLA (maladie de Charcot). Il y a des études par Kasaskies et d'autres, qui ont démontré que les patients SLA doivent ingérer beaucoup plus de calories que les personnes comparables qui sont en bonne santé . Notre site Web a son propre calculateur de calories.

Johannes Dorst et ses collègues de l'université d'Ulm, ont mené une étude contrôlée randomisée (Safety and Tolerability of Ultra-high-caloric Food Supplements in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) ; étude TOLCAL-ALS) chez 64 patients atteints de ou SLA définitive selon les critères d'El Escorial. Les patients ont été randomisés en quatre groupes :

  • un complément lipidique hypercalorique (405 kcal/jour, 100% lipides),
  • un complément lipidique ultra-hypercalorique (810 kcal/jour, 100% lipides),
  • un complément hypercalorique riche en glucides (900 kcal/jour, 49% de glucides)
  • un groupe de contrôle ouvert (OC) sans supplément. Le critère principal était la tolérance. Les patients ont été suivis pendant 4 semaines.

Au cours de l'intervention, les patients ont pris +0,9 kg/mois de poids corporel dans le groupe des suppléments gras hypercaloriques et le groupe des suppléments gras hypercaloriques. Les patients du groupe témoin ont continué à perdre du poids corporel (−0,5 kg/mois).

Les effets secondaires gastro-intestinaux étaient les plus fréquents dans le groupe des suppléments gras ultra-caloriques (75,0 %), tandis que la perte d'appétit était la plus fréquente dans le groupe des suppléments ultra-caloriques riches en glucides (35,3 %).

Les résultats suggèrent que les compléments alimentaires riches en calories provoquent fréquemment des problèmes de tolérance légers à modérés chez les patients atteints de SLA, notamment des symptômes gastro-intestinaux dans les suppléments riches en graisses et une perte d'appétit dans les suppléments riches en glucides. Les trois compléments alimentaires hautement caloriques testés sont adaptés pour augmenter le poids corporel.

Contact the author

Advertisement


Cet ouvrage (en Anglais) retrace les principaux acquis de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années, présente les médicaments en essai clinique, ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles de pouvoir stopper la maladie dans quelques années et d'apporter une guérison complète en une ou deux décennies.

La fonction des ribosomes se dégrade avec l'âge, et entraîne l'agrégation de protéines mal repliés.

- Posted in La fonction des ribosomes se dégrade avec l'âge, et entraîne l'agrégation de protéines mal repliés. by Français by

Décidément en début d'année, nous voyons arriver des publications importantes dans le domaine neurodégénératif. Celle ci concerne un aspect fondamental de la recherche, plutôt qu'un aspect clinique.

De nombreuses maladies liées à l'âge, y compris les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, sont causées par l'agrégation des protéines mal repliées et qui semble parquées dans le cytosol, au lieu d'être expédiées là où elles devraient opérer. Les mécanismes sous-jacents à la façon dont le vieillissement provoque l'agrégation des protéines sont en grande partie inconnus.

La synthèse des protéines étant énergétiquement coûteuse, le ribosome doit équilibrer les coûts de fabrication efficace d'une protéine avec ceux de son repliement correct. enter image description here Lorsqu'elles sont correctement repliées, les protéines remplissent leurs fonctions et restent solubles dans l'environnement de la cellule. Cependant les plus grandes protéines ont naturellement une plus grande variété conformationnelle, aussi le repliement de ces protéines nécessite un controle stricte pour garantir que le repliement ne se fasse pas dans l'une des multiples voies improductives ou mal repliées.Les protéines mal repliées, ne peuvent pas fonctionner correctement et ont tendance à se coller les unes aux autres et à d'autres protéines, obstruant les processus cellulaires et générant des agrégats toxiques.

Des chercheurs de l'Université de Stanford ont particulièrement étudié le fonctionnement des ribosomes et l'influence de leur dysfonctionnement sur la production de protéines mal repliés.

En fait la face externe (cytosolique) du réticulum endoplasmique rugueux est parsemée de ribosomes, mais on en trouve également dans tout le cytoplasme.

Le rôle du ribosome est de fabriquer de nouvelles protéines. Pour ce faire, il se déplace le long d'un brin d'ARN messager et construit une protéine basée sur le code qu'il lit. Faire une protéine de cette façon s'appelle la traduction. Il y a jusqu'à 10 millions de ribosomes dans chaque cellule.

La génération d'un protéome fonctionnel nécessite que le ribosome régule soigneusement les processus de co-traduction disparates qui déterminent le sort des polypeptides naissants. Le taux non uniforme d'allongement de la traduction qui définit la cinétique de la traduction apparaît comme le principal moyen de régulation de ce compromis. enter image description here

Dans une nouvelle recherche publiée le 19 janvier dans Nature, ces chercheurs ont attribué ce problème à une déficience de la machinerie ribosomique, cette déficience étant liée à l'âge. Les chercheurs du laboratoire de Judith Frydman, titulaire de la chaire Donald Kennedy de la faculté des sciences humaines de Stanford, ont utilisé deux modèles bien établis du vieillissement humain, la levure et les vers ronds. Le vieillissement modifie la cinétique d'allongement de la traduction chez Caenorhabditis elegans et Saccharomyces cerevisiae.

La pause des ribosomes a été exacerbée à des positions spécifiques dans la levure et les vers âgés, y compris les étirements polybasiques, entraînant une augmentation des collisions de ribosomes connues pour déclencher le contrôle de la qualité associé aux ribosomes (RQC). Notamment, les cellules de levure âgées présentaient une clairance altérée et une agrégation accrue des substrats RQC.

De très légers changements dans l'efficacité du repliement avec l'âge s'intensifieront dans un cercle vicieux où les défauts de traduction conduisent à une surcharge du système, qui à son tour conduit à une augmentation des agrégats de protéines avec l'âge qui sont eux-mêmes également toxiques.

Activisme entrepreneurial, mannitol et la maladie de Parkinson

- Posted in Activisme entrepreneurial, mannitol et la maladie de Parkinson by Français by

Un nouvel article dans la revue BioSocieties, publié par les Drs. Shlomo Guzmen-Carmeli et David A. Rier, du département de sociologie et d'anthropologie de l'Université Bar-Ilan, raconte l'histoire de CliniCrowd, une société israélienne créée pour tester l'efficacité de suppléments nutritionnels comme le mannitol, la cannelle ou les cerises dans les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.

Le modèle de CliniCrowd met l'accent sur la vitesse, l'efficacité et la créativité pour traiter un type particulier de science inachevée, impliquant des médicaments orphelins potentiels qui, d'origine naturelle, ne peuvent pas être brevetés.

En effet les questions scientifiques n'ont pas toutes les mêmes chances d'être explorées par les scientifiques officiellement accrédités.

Le terme de « science inachevée » fait référence en sociologie aux domaines de recherche identifiés par les mouvements sociétaux comme ayant des impacts sociaux potentiellement importants qui ne sont pourtant pas financés, ou incomplets ou encore complètement ignorés. Ces recherches, bien que souvent initiées ne sont finalement pas réalisées pour des raisons financières, théoriques, idéologiques, ou encore politiques.

Le modèle classique de Parsons (1951) du rôle de malade du patient suppose que toute l'action réside chez le médecin (l'expert), qui agit sur les patients passifs qui restent eux-même passifs, car à priori incompétents.

Cependant cela a évolué vers la fin du XX siècle, en particulier avec la lutte contre le SIDA. En 1987, l'Initiative de recherche communautaire, un partenariat de médecins et de patients communautaires, a commencé un essai clinique de base sur la pentamidine en aérosol comme traitement de la pneumonie à pneumocystis, alors la principale menace pour les patients atteints du SIDA.

L'essai a fourni des données cliniques importantes, a rapidement influencé la pratique clinique et a même été utilisé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis dans le processus d'approbation.

Les militants ont également formé des groupes pour identifier et obtenir (parfois, via la contrebande) des traitements potentiels non disponibles aux États-Unis. Ils ont critiqué les sociétés pharmaceutiques pour leurs prix élevés et leur incapacité à étudier une gamme plus large de composés. Ils ont particulièrement attaqué la dépendance de la FDA à des essais cliniques randomisés très lents et coûteux (le «gold standard» traditionnel).

En 2004, Le site communautaire PatientsLikeMe avait été lancé par deux frères et un ami d'un patient atteint de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Il a ouvert ses portes en 2006 en tant que plate-forme en ligne, permettant aux patients atteints de SLA de mettre en commun leurs données cliniques téléchargées et anonymisées, d'évaluer leurs propres progrès, d'échanger des conseils et de l'assistance, et de contribuer plus généralement aux connaissances cliniques émergentes sur la maladie.

Finalement, PatientsLikeMe est actuellement une entreprise à but lucratif, car rachetée en 2019 par une grande société de gestion des soins. Ils vendent des données agrégées et anonymisées à des clients universitaires et professionnels tels que des sociétés pharmaceutiques et de dispositifs médicaux.

En Israël, les élites de la défense et des start-up high-tech sont souvent considérées parmi les plus brillantes et les plus innovantes de la société, car formées pour penser de manière créative, collaborer et prendre des risques.

Dan Vesely, est un général israélien à la retraite et un entrepreneur en haute technologie. Voici comment il décrit sa réponse à son terrifiant diagnostic de maladie de Parkinson en 2013 : "If there’s a problem, deal with it. No crying over spilled milk or grieving about my misfortune, about what I ‘won’ [said cynically]. Come on, what do we do next? We think of solutions. [interview, January 24, 2018]"

Vesely, évidemment insatisfait des options de traitement qui lui était proposées, a alors demandé de l'aide à des connaissances. Un petit groupe d'entrepreneurs s'est réuni autour de lui pour rechercher les recherches publiées sur la maladie de Parkinson.

Ils ont rapidement remarqué l'étude publiée - et oubliée - sur l'effet possible du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson. Vesely et certains partenaires ont contacté le professeur Dan Segal de l'Université de Tel-Aviv, qui avait co-dirigé l'équipe de recherche, et ont demandé à le rencontrer :

"It had not yet been tested on humans. So I made an appointment....Prof. Segal told us his story, described the experiment, and said it's all simply been shelved, there’s no incentive for the pharmaceutical companies. We looked at each other and said, ’So we’ll take it!’ The professor said, ’Who exactly are you? You brash Israelis, who are you?’ But it was clear to us that if you can’t go through the door, you go through the window. [Vesely interview, Jan. 24, 2018]"

L'histoire navrante de l'étude abandonnée a affecté le groupe d'amis. Vesely a résolu alors de tester le mannitol sur lui-même. Cependant, ses partenaires l'en ont dissuadé comme étant inefficace pour la communauté car totalement inconcluant. Au lieu de cela, ensemble ils ont décidé de tester le mannitol sur un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson.

Faute de l'appui d'une entreprise pharmaceutique prête à investir dans la recherche clinique, ils ont alors cherché à tester le mannitol comme s'il s'agissait d'une opération militaire.

Ils ont adopté un modèle, mariant l'auto-expérimentation du patient avec des techniques de crowdsourcing. Inspiré par des projets de crowdsourcing similaires comme PatientsLikeMe, le groupe a alors projeté de créer un site Web pour les patients atteints de la maladie de Parkinson qui accepteraient de prendre régulièrement du mannitol pendant une période prolongée.

Cette alternative n'est cependant pas un véritable substitut aux essais cliniques « classiques ». La plate-forme d'enquête manquerait en effet d'un groupe de contrôle et la surveillance des patients serait effectuée sur le site de manière volontaire et indépendante, et non par un médecin. Néanmoins, cette plate-forme d'enquête générerait des données préliminaires permettant de justifier la nécessité d'une recherche clinique plus formelle ce qui serait un résultat d'une grande valeur en soi.

Les fondateurs de CliniCrowd ont initialement envisagé de commercialiser directement le mannitol, mais ont décidé de ne pas le faire, pour éviter les conflits avec leurs recherches. Mais les fondateurs de CliniCrowd ont néanmoins choisi de l'enregistrer en tant que société plutôt qu'en tant qu'organisation à but non lucratif. Cela reflétait leur motivation principale de « faire le travail » aussi rapidement et efficacement que possible, via des tactiques entrepreneuriales, plutôt que d'adopter l'identité et les tactiques de l'activisme social. Par ailleurs, les organisations à but non lucratif israéliennes sont davantage réglementées que les sociétés commerciales.

Ils ont donc créé la société en août 2016. Ils ont recruté du personnel qualifié expérimenté dans la planification et la conduite d'essais cliniques pour créer la plate-forme de l'entreprise, puis ont commencé à recruter des patients à l'aide de forums de patients et d'une exposition médiatique.

Début 2021, 2 480 patients s'étaient inscrits sur la plateforme dédiée à la recherche de mannitol pour la maladie de Parkinson. Parmi ceux-ci, 1 364 (55 %) avaient rempli des questionnaires à plusieurs reprises. La plateforme permet aux patients d'enregistrer et de suivre les données liées à leur maladie et (tout en préservant l'anonymat) de comparer ces données avec celles d'autres membres de la communauté. Il est également possible de partager les données stockées avec le médecin traitant.

Les efforts de CliniCrowd se sont déployés en plusieurs étapes. Alors que les patients atteints de la maladie de Parkinson sur la plate-forme commençaient à prendre du mannitol et à remplir régulièrement des questionnaires sur leurs symptômes, l'étape suivante était d'attirer des scientifiques accrédités pour mener des essais plus importants.

Les données initiales de CliniCrowd ont permis de susciter une pression publique, menant à son tour à une étude clinique formelle, lancée en 2018 au centre médical Hadassah à Jérusalem. Cette étude (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03823638), menée avec un financement public, examine les effets du mannitol sur la maladie de Parkinson. En juin 2021, l'étude se poursuivait, mais avait quelque peu ralenti en raison du coronavirus et de son grave impact sur le système médical. Des études supplémentaires, dans des universités et des centres médicaux au Royaume-Uni et aux États-Unis, devraient commencer sous peu. Pour autant que les auteurs de cet article le sachent, au moment de la rédaction, il s'agit cependant d'études limitées.

Néanmoins, il y a déjà eu un revirement important concernant la façon dont les scientifiques considèrent la recherche sur le mannitol. Comme l'a fait remarquer Vesely, le patient-fondateur de CliniCrowd :

"It gives me great satisfaction that the studies we are currently talking about [the clinical research underway in Jerusalem and expected further studies] would not have taken place, nor would they have received funding or the attention of the medical establishment and the public, without the buzz and especially the clinical indications that CliniCrowd achieved in the wake of the surveys. [interview, July 7, 2019"

Les chercheurs impliqués dans la planification de l'essai clinique ont confirmé lors d'entretiens avec les auteurs que, sans la pression exercée par le public, il est peu probable qu'un essai ait été initié.

En fait, la position de CliniCrowd vis-à-vis de l'establishment biomédical a évolué au cours de sa courte histoire. Dans les premiers entretiens, les fondateurs ont vivement critiqué l'industrie pharmaceutique. Par exemple, dans le premier entretien avec le PDG Amir Sadeh, il décrit ainsi la décision de créer l'entreprise :

"The goal is to create something that cannot be ignored and make available to the public what the pharmaceutical companies are trying to hide from us. Because they [such ‘ignored’ compounds] do not generate income, they do not make a profit, so it’s better not to know about them at all. But now we’re exposing them, showing their nakedness in public, telling them it's inexpensive and accessible. It treats the cause rather than the symptoms, and that’s why it’s the worst thing for the pharmaceutical companies to find a solution to Parkinson's disease. Ten million people, five billion dollars a year—as far as they’re concerned, let's just treat the symptoms. It's cynical but that's the way it is…. [T]he benefit of the patients is not the paramount interest of the companies or the doctors, because they are waiting for the next seminar in the Seychelles, courtesy of one company or another. [interview December 3, 2017]"

Pourtant, cette position initiale de « rebelles contre l'industrie pharmaceutique" a été créée par des membres d'élite de l'establishment israélien,

Avec cette approche, CliniCrowd a évidemment éprouvé des difficultés à obtenir la confiance et le soutien de l'establishment médical.

D'après les entretiens que les auteurs ont menés avec des patients qui ont commencé à prendre du mannitol entre 2016 et 2018, il apparaît que ceux qui ont consulté leur médecin ont rencontré une résistance substantielle à l'adoption du mannitol comme remède. Les objections des médecins comprenaient des commentaires tels que : « c'est un remède de bonne femme » et « vous feriez mieux d'obtenir la bénédiction d'un rabbin ».

Lors d'une conférence de neurologues au début de 2017, les délégués de CliniCrowd n'ont eu que quelques minutes pour présenter leur action, et la plupart des participants à la conférence ont ignorés leur discours. Un tel mépris rappelle l'opposition contre la production communautaire de connaissances sur le SIDA il y a plus d'une génération.

Les interviews ont clairement montrés que le choix d'adopter des termes tels que « compléments alimentaires » et « aliments fonctionnels » reflète la décision tactique de CliniCrowd de redéfinir le mannitol comme une nouvelle substance dans l'alimentation marché des suppléments.

Voici comment le PDG Sadeh a décrit le changement, dans une interview de suivi : "We started out thinking we would call the venture Ampha, as opposed to Pharma. But the more we got into it, the more we realized that was not the point. Like Netflix doesn’t mean all movie theatres are closed, and Airbnb hasn’t replaced hotels, and Uber hasn’t replaced taxis, so CliniCrowd won’t replace the pharmaceutical companies. We fill a void and add something extra. If we started out by setting ourselves against the pharmaceutical companies, now we’re not against them, we’ll be in favour. We’ll complement them. Let’s shift the playing field. Instead of acting on the fiery and aggressive pharmaceutical playing field, let’s move the field elsewhere....And as long as the whole world of medicine doesn’t dance according to the interests of the pharmaceutical companies, we’ve done something great. [interview July 7, 2019]"

Le changement d’appellation du mannitol en tant qu'aliment fonctionnel s'est avéré une manœuvre précieuse, permettant à CliniCrowd. Cela a contribué à promouvoir l'acceptation du mannitol parmi les médecins et les patients.

En effet, au second semestre 2018, les auteurs ont constaté un changement d'attitude chez les médecins. Trois médecins interrogés pour l'étude nous ont dit qu'une fois qu'ils ont compris qu'il s'agissait d'un complément alimentaire, ils ont cessé de protester : « *C'est un complément alimentaire. Cela n'aide peut-être pas, mais ce n'est pas nocif » *.

Comme l'explique un neurologue : "I think no doctor likes it when the patient comes and says, ‘Listen, I’ve found a treatment.’ Most of the time I have to make sure his feet are on the ground, and I must explain why, most probably, in his case it won’t work. This was also my initial response to mannitol, complete resistance, not wanting them to take it....The attitude changes when there is already information and a mass of patients who have collated and documented its use in an orderly manner. Moreover, they didn’t come and say this is a magic drug, but rather that it may help with some of the symptoms....I suggest to patients, especially at the beginning, that they should read about mannitol. I definitely don’t exclude it, in fact quite the opposite."

Pour comprendre comment les patients eux-mêmes ont vécu cela, considérons Menachem [pseudonyme], 68 ans, diagnostiqué quatre ans plus tôt. Interrogé sur l'expérience de la prise de mannitol et de sa participation au questionnaire en ligne, il a répondu :

""My participation in the experiment has turned my world around. I come to the doctor and update him, see? I, Menachem, taught the neurologist that there is such a thing as mannitol, and that I am taking part in an experiment with other patients. When I go to see him, he immediately stands up! ‘Welcome’, he says, ‘tell me how you are getting on’. There is a sense that we are colleagues, and that I am doing something incredibly important. There is something in [mannitol] that helps, it’s not a magical cure, or maybe I no longer suffer. But there is an improvement in my sleep, my sense of smell, and also my difficulty in movement. [interview Oct. 30, 2019]"

Notez la facilité que Menachem décrit dans sa relation avec le médecin, son sentiment d'être un expert, son ravissement et l'agence qu'il ressent du fait de sa participation. Ceux-ci sont tous si importants pour lui qu'il les mentionne avant même son amélioration de la santé, qu'il attribue à la prise régulière de mannitol.

En conclusion, CliniCrowd a démontré une nouvelle façon d'aborder de la "science inachevée", en utilisant la recherche participative pour générer la pression et l'influence du public avec lesquelles attirer formellement les scientifiques pour tester des composés à faible potentiel de profit. CliniCrowd représente une intersection de connaissances scientifiques, de technologies, de pratiques,elle est aussi le produit d'un processus soutenu de diffusion et de décentralisation de l'expertise.

La SLA n'est pas seulement une maladie de la zone motrice primaire du cerveau.

- Posted in La SLA n'est pas seulement une maladie de la zone motrice primaire du cerveau. by Français by

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative à progression rapide avec une survie médiane de 26 mois après le diagnostic. Elle affecte généralement les adultes âgés et se caractérise par une faiblesse progressive des muscles des membres et des difficultés d'élocution et de déglutition.

Aussi et pour différencier cette maladie d'autres maladies ayant des symptômes proches, depuis plus d'un siècle la SLA est définie comme une maladie des neurones moteurs supérieurs. Cependant cette définition a un caractère artificiel dans la mesure où pendant la plus grande partie de ces 100 ans il a été impossible de vérifier directement l'état des neurones moteurs supérieurs chez les patients.

La très grande diversité de symptômes a conduit les médecins "théoriciens" à introduire de nouvelles pathologies (PLS, PMA, MMA, PLS, PBP) qui semblent très éloignées de la réalité clinique.

Les scores de tapotement des doigts et des pieds ont longtemps été utilisés comme substituts du dysfonctionnement de l'neurones moteurs supérieurs dans les études sur la SLA. Les études de myographies sont elles aussi très subjectives.

D'ailleurs une minorité de scientifiques ne partagent pas ce point de vue et préfèrent une hypothèse appelée "dying backward" où la maladie commence soit dans un muscle, soit à la jonction muscle/neurone moteur inférieur, qui se trouve dans le système nerveux périphérique.

Depuis une quinzaine d'années, les scientifiques reconnaissent que la démence frontotemporale (DFT) est présente chez environ 10 % des patients au moment du diagnostic, avec jusqu'à 50 % des patients présentant des déficits cognitifs et comportementaux lors de tests neuropsychométriques détaillés. La démence frontotemporale présente d'ailleurs des caractéristiques moléculaires similaire à la majorité des cas de SLA.

Heureusement de plus en plus de médecins et scientifiques utilisent l'imagerie médicale pour examiner les patients atteints de maladies neurodégénératives. Des études d'IRM fonctionnelles ont démontré une activité corticale réduite dans les cortex préfrontaux lors de tâches de mouvement volontaire chez des patients atteints de SLA. Cela indique que la définition classique de la SLA, comme seulement une maladie des neurones moteurs supérieurs, est erronée. Evidemment les nouvelles techniques d'imageries sont mal accueillies par les neurologues classiques. enter image description here La faiblesse motrice liée aux tâches volitives dans la SLA est associée à des échecs et des compensations dans des réseaux plus vastes et non à des dysfonctionnements isolés dans la zone motrice primaire où se trouve le corps des neurones moteurs supérieurs.

Cependant les études d'IRM fonctionnelles précédentes étaient limitées par la petite taille des échantillons (n < 20) et la majorité des études ont soit examiné uniquement la matière grise avec des images pondérées en T1, ou substance blanche avec imagerie du tenseur de diffusion (DTI). Jusqu'à présent, seules quatre études ont inclus plus de 20 patients atteints de SLA avec un protocole d'IRM multimodal pour étudier les changements progressifs du cerveau entier, bien qu'aucune n'ait inclus plus de 35 patients atteints de SLA. Deux de ces études ont démontré des changements progressifs dans le tractus corticospinal et n'ont trouvé aucun changement dans la matière grise après 6 à 8 mois (Cardenas-Blanco et al., 2016 ; de Albuquerque et al., 2017). En revanche, une dégénérescence généralisée de la matière grise a été signalée avec une implication limitée de la matière blanche dans les deux autres études (Bede et Hardiman, 2018 ; Menke et al., 2014). Des analyses plus complètes étaient donc nécessaires

L'analyse de texture est une technique de traitement d'image informatique qui quantifie les variations et les relations entre les intensités de voxels dans une image, variations qui sont difficiles à détecter par une inspection visuelle qualitative et peuvent ne pas être détectables par les méthodes d'analyse d'images courantes

Les méthodes d'analyse de texture bidimensionnelle (2D) ont été largement utilisées dans d'autres affections neurologiques telles que les tumeurs cérébrales, les accidents vasculaires cérébraux, l'épilepsie et la sclérose en plaques pour détecter et classer les lésions. Des scientifiques développé une une analyse des caractéristiques de texture au niveau du cerveau entier (Maani, Yang et Kalra, 2015).

Avec cette technique, les auteurs d'un nouvel article ont montré que l'autocorrélation calculée à partir d'images pondérées en T1 est altérée dans la SLA par rapport aux contrôles dans les régions du cortex moteur, du lobe frontal, du lobe temporal et du membre postérieur de la capsule interne (PLIC).

Une évaluation complète de la dégénérescence cérébrale progressive dans la SLA est essentielle pour approfondir la compréhension de la physiopathologie de la maladie. En tant que tel, les objectifs principaux de cette nouvelle étude étaient (1) d'examiner les changements cérébraux chez les patients atteints de SLA sur une période de 8 mois avec une analyse de texture d'images pondérées en T1, et (2) d'évaluer si les changements progressifs sont différents entre patients à évolution lente et rapide.

La conception de l'étude comprenait des approches basées sur le cerveau entier et la région d'intérêt (ROI) pour étudier les changements dans la texture. Les auteurs ont émis l'hypothèse que (1) des altérations de texture dans les images pondérées en T1 sont présentes dans la matière grise et blanche et associées à la pathologie connue et à l'altération clinique de la SLA ; (2) la dégénérescence cérébrale progressive est évidente sous forme d'altérations de la texture au fil du temps ; (3) les changements cérébraux progressifs chez les patients à progression rapide sont plus importants que les changements chez les patients à progression lente.

Pour tester leurs hypothèses, ils ont mené l'étude dans une large cohorte multicentrique de 256 participants (119 témoins et 137 patients atteints de SLA). L'âge moyen des patients SLA était plus élevé que celui des témoins (p = 0,02) et il y avait proportionnellement plus d'hommes que de femmes dans le groupe SLA que dans le groupe témoin.

Dans la comparaison du groupe cerveau entier, les patients atteints de SLA présentaient une autocorrélation réduite par rapport aux témoins dans les gyri précentraux bilatéraux, la substance blanche sous-corticale, l'aire motrice supplémentaire gauche, les gyri frontaux moyens et supérieurs gauches, la substance blanche frontale bilatérale, le cortex insulaire bilatéral et la substance blanche temporale bilatérale.

Par rapport aux témoins, le groupe SLA à progression lente présentait des altérations de l'autocorrélation dans le gyri précentral bilatéral, le gyrus frontal moyen gauche, la substance blanche frontale bilatérale, le cortex insulaire gauche et les faisceaux pyramidaux bilatéraux. En revanche, le groupe SLA à progression rapide avait moins de régions d'autocorrélation altérée dans le cortex frontal, mais une plus grande implication des faisceaux pyramidaux bilatéraux, de la substance blanche temporale et des régions parahippocampiques

Conclusion: Dans cette étude, les auteurs ont entrepris d'étudier la dégénérescence cérébrale progressive dans la SLA avec une analyse de texture d'images pondérées en T1 dans une grande cohorte multicentrique. ils ont d'abord montré que les anomalies de texture dans la matière grise et blanche au départ étaient spatialement congruentes avec la pathologie cérébrale de la SLA.

Il est important de noter que les altérations de la texture dans le tractus pyramidal se sont également révélées hautement spécifiques du dysfonctionnement clinique de l'neurones moteurs supérieurs. Cela contrastait avec les scores ALSFRS-R et de tapotement des doigts et des pieds qui montraient des associations diffuses avec les structures de la matière grise et blanche. De plus, des analyses longitudinales ont révélé que la progression de la matière grise était caractérisée par la propagation de la pathologie vers les régions frontotemporales.

ils ont observé des modifications progressives des faisceaux pyramidaux après seulement 4 mois et demi. Il s'agit d'une observation nouvelle et importante car le dysfonctionnement clinique de l'neurones moteurs supérieurs n'a pas progressé au cours de cette période. Enfin, ils ont montré que la dégénérescence cérébrale progressive dans la SLA était fondée sur le taux de progression de la maladie au départ. Pris ensemble, ces résultats suggèrent également fortement que l'analyse de la texture des images pondérées en T1 est un marqueur sensible pour la cartographie longitudinale de la dégénérescence cérébrale liée à la maladie dans la SLA.

Contact the author

Advertisement


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Le sommeil profond peut ralentir la progression de la maladie de Parkinson

- Posted in Le sommeil profond peut ralentir la progression de la maladie de Parkinson by Français by

Chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, de démence avec corps de Lewy, et même d'autres maladies neurodégénératives, un sommeil lent plus profond est associé à de meilleures performances cognitives transversalement et à une progression motrice plus lente au fil du temps. Cependant ces malades ont justement de gros problèmes de sommeil. Ils font souvent une sieste par intermittence, ce qui ne permet pas d'aborder la phase de sommeil à ondes lentes plus profond et plus réparateur au cours duquel l'élimination des déchets s'accélère dans le cerveau comme démontré dans plusieurs études précédentes. Plus récemment, les scientifiques ont commencé à comprendre que les anomalies du sommeil à ondes lentes affectent également les personnes atteintes de la maladie de Parkinson (Schreiner et al., 2021). Leur perturbation SWS pourrait-elle être liée de la même manière, au niveau moléculaire, aux principaux agrégats protéiques de la MP et à leur clairance ?

La principale découverte d'une nouvelle étude est que la modulation des ondes lentes du sommeil influence les résultats neuropathologiques dans deux modèles murins différents de synucléinopathie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/34878820

l'étude a montré moins d'accumulation de synucléine après avoir amélioré les ondes lentes avec de l'oxybate de sodium par rapport au placebo, alors que la privation de sommeil a eu un effet opposé. Curieusement, les auteurs ont identifié des changements dans la voie AQP4/glymphatique et plusieurs processus liés à l'homéostasie des protéines comme mécanismes potentiels par lesquels les ondes lentes du sommeil pourraient influencer l'accumulation d'α-synucléine.

Les scientifiques ont utilisés des souris déficientes en transporteur de monoamine vésiculaire de la protéine de transport de la dopamine 2. Sans VMAT2, la dopamine s'accumule et endommage les neurones, provoquant l'agrégation de la -synucléine, une perte de la fonction motrice et des troubles du sommeil. Les chercheurs ont implanté un appareil d'électroencéphalographie/électromyographie dans le crâne de souris âgées de 5 mois pour suivre leur sommeil sur 24 heures. Les animaux déficients en VMAT2 passaient effectivement plus de temps éveillés, avec moins de sommeil paradoxal et non paradoxal, que leurs frères et sœurs de type sauvage.

Et les vieilles souris ? Comme les souris âgées déficientes en VMAT2 n'ont pas toléré la procédure d'implantation EEG/EMG, les scientifiques n'ont donc pas pu analyser leur sommeil. Au lieu de cela, ils l'ont fait sur des souris de type sauvage âgées de 14 mois. Les scientifiques les ont soit sous sédatifs avec l'oxybate de sodium, un médicament contre la narcolepsie, soit maintenus éveillés en les plaçant sur une petite plate-forme au-dessus de l'eau pendant 16 heures. Pendant 24 heures d'enregistrement EEG/EMG dans chaque condition, les souris qui ont pris de l'oxybate de sodium avaient des ondes plus lentes pendant le sommeil non-REM, tandis que les animaux privés de sommeil avaient des ondes moins profondes et un sommeil non-REM plus fragmenté.

Les souris bien reposées avaient moins de synucléine phosphorylée et moins d'agrégats que les témoins, alors que l'inverse était vrai chez les souris sans sommeil.

De même, les chercheurs ont donné de l'oxybate de sodium à des souris A53T âgées de 5,5 mois, qui portent une α-synucléine humaine mutante et développent des agrégats de synucléine de type corps de Lewy. Le médicament a si bien augmenté leur clairance que les taches occidentales de leur tissu mésencéphalique ressemblaient presque à celles de type sauvage. "Je pensais qu'il était fascinant que le sommeil modifie si radicalement la pathologie chez des souris génétiquement destinées à accumuler de la synucléine", a déclaré Schreiner.

Morawska et al. ont également ajouté un bras de privation de sommeil en utilisant la méthode de la plate-forme sur l'eau. Ils ont constaté qu'en général, la privation de sommeil augmente l'agrégation de la synucléine, tandis que l'amélioration du SWS l'atténue. Il est cependant difficile de comparer directement les méthodes de privation et d'amélioration du sommeil, car l'une est pharmacologique (oxybate) et l'autre comportementale, et potentiellement stressante.

Ces résultats correspondent à des études antérieures sur le lien entre le sommeil lent et l'accumulation pathologique de protéines dans la maladie d'Alzheimer et impliquent que des mécanismes similaires pourraient être présents dans les synucléinopathies telles que la maladie de Parkinson.

La présente étude est passionnante, car elle fournit plus de justification pour explorer davantage le rôle et le potentiel thérapeutique du sommeil, en particulier du sommeil à ondes lentes, dans les populations cliniques atteintes de troubles neurodégénératifs, y compris les synucléinopathies. Ceci est intéressant car il existe des méthodes pharmacologiques et émergentes non pharmacologiques hautement spécifiques pour améliorer le sommeil lent chez l'homme. Malgré tout, la modification du sommeil chez la souris peut ne pas se traduire directement chez les humains, car les humains et les rongeurs ont des stades de sommeil différents (Matsumoto et Tsunematsu, 2021). Les scientifiques ne savent pas non plus si l'oxybate de sodium affecte la neuropathologie des personnes atteintes de la malaide de Parkinson.

C'est un papier qui complète pour les synucléinopathies ce que les articles précédents de Kang et ses collègues (Kang et al., 2009) et Holth et ses collègues (Holth et al., 2019) ont fait pour l'amyloïde et la protéine tau, respectivement.

D'un point de vue translationnel, nous aurons besoin d'interventions thérapeutiques appropriées pour le sommeil chez les personnes âgées qui auront un effet similaire sur le sommeil lent comme l'oxybate de sodium, sans les problèmes de sécurité qui entourent l'utilisation de ce médicament chez les patients plus âgés. Il est probable que pour qu'une intervention soit efficace chez les patients, elle devra être administrée à long terme, et éventuellement à des patients neurologiquement asymptomatiques, et il n'est pas certain que l'oxybate de sodium fasse l'affaire étant donné sa propension à provoquer des effets indésirables chez les personnes âgées. adultes.

Cependant, nous manquons d'excellentes lectures de biomarqueurs pour le fardeau de la pathologie de la synucléine chez l'homme.

L'oxybate de sodium est un médicament difficile à prendre, surtout à long terme. Il y a un titrage compliqué pour trouver la bonne dose initiale pour chaque personne, et ils doivent la prendre deux fois par jour - avant de se coucher et au milieu de la nuit - pour une efficacité optimale. Dans leur prochaine étude les chercheurs utiliseront la stimulation auditive en jouant certains tons pendant le sommeil lent pour essayer d'améliorer ou de diminuer spécifiquement ces ondes cérébrales dans les modèles murins de maladie d'Alzheimer et Parkinson.

Résultats décevants de l'étude VALOR sur le Tofersen (BIIB067)

- Posted in Résultats décevants de l'étude VALOR sur le Tofersen (BIIB067) by Français by

Biogen a annoncé les premiers résultats de son étude pivot de phase 3 VALOR sur le tofersen (BIIB067), un oligonucléotide antisens expérimental (ASO) en cours d'évaluation pour les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et porteuse d'une mutation sur le gène SOD1.

Les résultats sont déprimants.

L'étude VALOR a montré qu'il n'y avait aucun ralentissement de la progression de la maladie, tel que la mesure le score global de l'échelle ALSFRS-R.

Cependant des améliorations sont apparues sur des points particuliers ou des aspects techniques.

En particulier la thérapie a bien atteint son but technique, même si cela ne se traduit pas en terme cliniques. La production de protéine SOD1 a bien été réduite, des différences ont été observées entre les groupes Tofersen et placebo de 38 % et 26 % dans les populations à progression plus rapide et plus lente respectivement.

En ce qui concerne la valeur initiale de la chaîne légère des neurofilaments plasmatiques (NfL), un marqueur potentiel de dégénérescence neuronale, des différences ont été observées entre les groupes tofersen et placebo de 67 % et de 48 % dans les populations à progression plus rapide et plus lente respectivement.

Dans la population qui progresse le plus rapidement, la fonction respiratoire a évoluée un peu moins vite que prévu (SVC) ; différence de 7,9 %). C'est aussi le cas pour la force musculaire.

Des événements neurologiques graves ont cependant été rapportés chez un patient sur vingt recevant du Tofersen, dont 2 cas de myélite (2,0 %). Un décès a été signalé dans le groupe traité au Tofersen dans l'étude VALOR, qui a été déterminé comme n'étant pas lié au Tofersen.

Tofersen se lie à l'ARNm de SOD1, permettant sa dégradation par la RNase-H1 pour réduire la synthèse de la production de protéines SOD1 mutantes.

L'idée qu'il faille réduire la production d'un gène muté est très courante chez les biologistes, elle est cependant contre-intuitive sur le plan médical. En effet nos gènes n'auraient pas été sélectionnés s'ils étaient inutiles, et qu'on pouvait les mettre "KO" sans conséquences graves. SOD1 est un gène qui est indispensable à la survie. Il est présent dans la plupart des organismes.

Par ailleurs, un ASO n'est efficace que pour un certain type de mutation, or il y a plus d'une centaine de mutations connues pour SOD1, certaines à progression très rapide, d'autres au contraire quasi inoffensives.

Si le problème était dû à un "gain de fonction" de la protéine mutée, alors il ne suffisait pas de réduire sa production, il fallait la corriger, ou augmenter la production de SOD2.

Tofersen est également à l'étude dans l'étude de phase 3 ATLAS, qui est conçue pour évaluer la capacité de Tofersen à retarder l'apparition clinique lorsqu'elle est initiée chez des individus présymptomatiques présentant une mutation génétique SOD1 et des preuves biomarqueurs de l'activité de la maladie.

Espérons que cet échec va déclencher une réflexion stratégique globale chez Biogen qui a déjà arrêté toute recherche sur la SLA en général, pour ce concentrer sur des segments jugés (à l'époque) moins risqués à travers des licenses avec Ionis Pharmaceuticals.

Cet échec n'est pas seulement celui d'une thérapie de la SLA, c'est globalement l'échec d'une recherche sur les maladies neurodégénérative qui est incapable de produire des résultats malgré des investissements colossaux (plus de 500 essais cliniques infructueux pour la SLA, près de 2500 essais cliniques infructueux pour Alzheimer). Les chiffres sont vertigineux et insensés, un sorcier Vaudou aurait statistiquement de meilleurs résultats.

Il est temps d'arrêter de recruter des "meilleurs élèves" ou des leaders d'opinion comme scientifiques, la société a besoin de personnes innovantes pas de scientifiques courants après leur carrière ou les plateaux de télévision.

Advertisement


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Résultats décevants de l'étude VALOR sur le Tofersen (BIIB067)

- Posted in Résultats décevants de l'étude VALOR sur le Tofersen (BIIB067) by Français by

Voir notre post sur les résultats ici.

Corrélation anatomique pré et post mortem de comorbidités de la maladie d'Alzheimer

- Posted in Corrélation anatomique pré et post mortem de comorbidités de la maladie d'Alzheimer by Français by

Il a déjà été mis en évidence que les personnes diagnostiquées de SLA sont souvent atteintes de plusieurs comorbidités de type neurodégénérescence (Alzheimer, Parkinson). On soupçonne que c’est aussi le cas pour d’autres diagnostics ainsi que chez de nombreuses personnes âgées qui n’ont pas de diagnostic. enter image description here

Évidemment si cela est le cas, cela complique considérablement le travail des équipes qui cherchent des remèdes à ces maladies : Il ne suffirait pas de trouver un remède à une maladie diagnostiquée, tâche déjà considérable, mais il faudrait aussi soulager le malade des autres commorbiditées. Cela ouvre une perspective où les thérapies pour les maladies de types neurodégérescente seraient multi-maladies.

L’imagerie IRM est de plus en plus exploitée pour obtenir des renseignements in-vivo. Dans cette pré-publication Rosaleena Mohanty et ses collègues essayent de vérifier s’il y a une corrélation entre les pathologies diagnostiquées in-vivo grâce à l’IRM d’une part et d’autre part le diagnostic fait après autopsie. Mais les scientifiques différencient aussi ces atteintes sur le plan anatomique, ce qui est un changement rafraîchissant alors que les scientifiques généralisent souvent sans apporter de preuve, la portée de leurs trouvailles qui est limitée au tissu sur lequel ils ont opérés.

Les scientifiques ont sélectionné 31 personnes disposant : - d’une imagerie par résonance magnétique ante mortem évaluant l'atrophie cérébrale disponible dans les deux ans avant leur mort. - d’un diagnostic ante mortem de démence de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie d'Alzheimer prodromique. - d’une confirmation neuropathologique post-mortem de la maladie d'Alzheimer.

Les sous-types basés sur l'atrophie antemortem ont été modélisés comme un phénomène continu en termes de deux dimensions: la typicité (allant de la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique aux sous-types de la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe) et la gravité.

L'évaluation neuropathologique post-mortem comprenait des critères de jugement: - pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer de bêta-amyloïde et de tau. - les co-pathologies non liées à la maladie d'Alzheimer de l'alpha-synucléine corps de Lewy (habituellement associé à la maladie de Parkinson) et du TDP-43 (habituellement associé à la SLA). - et la concomitance globale entre ces quatre (co)-pathologies.

Des modèles de corrélation partielle et de régression linéaire ont ensuite été utilisés pour évaluer l'association entre les sous-types basés sur l'atrophie ante mortem et les résultats neuropathologiques post mortem.

Les scientifiques ont observé des associations globales et régionales (spécifiques à certains tissus) significatives entre la typicité ante mortem et les (co)-pathologies post mortem, notamment les corps tau, alpha-synucléine de Lewy et TDP-43. La typicité ante-mortem a démontré des associations régionales plus fortes avec la concomitance de plusieurs (co)-pathologies post-mortem par rapport à la gravité ante-mortem.

Les résultats des auteurs suggèrent les susceptibilités suivantes des sous-types basés sur l'atrophie : - la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique vers une charge plus élevée de pathologies tau et TDP-43. - la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe vers une charge plus faible. - la maladie d'Alzheimer à prédominance limbique et la maladie d'Alzheimer typique vers un fardeau plus élevé de la pathologie à corps de Lewy à l'alpha-synucléine. -la maladie d'Alzheimer épargnant l'hippocampe et la maladie d'Alzheimer à atrophie minimale vers des fardeaux plus faibles.

L'étude des auteurs met en évidence l'importance de comprendre l'hétérogénéité dans la maladie d'Alzheimer en relation avec la concomitance de la maladie d'Alzheimer et d’autres pathologies.

Les résultats des auteurs permettent de mieux comprendre les vulnérabilités globales et celles affectant spécifiquement certains tissus, des sous-types biologiques du cerveau de la maladie d'Alzheimer vis-à-vis des (co)-pathologies.

L'implication relative à la fois des (co)pathologies caractéristiques de la maladie d'Alzheimer et de la maladie d'Alzheimer améliorera les connaissances actuelles sur l'hétérogénéité biologique dans la maladie d'Alzheimer et pourrait ainsi contribuer au suivi de la progression de la maladie et à la conception d'essais cliniques à l'avenir.

Une réactivité soutenue des astrocytes pourrait aggraver la maladie d'Alzheimer

- Posted in Une réactivité soutenue des astrocytes pourrait aggraver la maladie d'Alzheimer by Français by

Alors que les astrocytes aident normalement à lutter contre le dépôt de plaques de β-amyloïdes, une réactivité soutenue des astrocytes pourrait entraîner une dystrophie des astrocytes, l'atrophie de la substance grise et l'hypométabolisme du glucose.

enter image description here

Dans cette nouvelle étude, les scientifiques Nicholas R Livingston, Paul Edison et leurs collègues de l'Imperial College, Londre, ont utilisé le nouveau traceur TEP du récepteur d'imidazoline 11C-BU99008 pour tester l'hypothèse d'une relation dynamique entre la réactivité des astrocytes et la neurodégénérescence.

Ils ont trouvé des indices d'une réactivité accrue des astrocytes chez les patients ayant un développement pathologique des plaques amyloïdes, principalement dans les régions frontale, pariétale et occipitale. Ces augmentations étaient plus importantes chez les patients atteints de troubles cognitifs légers que chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Des analyses complémentaires ont montré que la réactivité plus faible des astrocytes chez les patients avec un développement pathologique des plaques amyloïdes était associée à la fois à un hypométabolisme du glucose dans les lobes pariétal, temporal et frontal et à une atrophie de la substance grise dans les lobes frontaux et temporaux.

Cependant, un plus grand dépôt de plaques de β-amyloïdes était associé à une réactivité accrue des astrocytes dans les zones corticales primaires motrices et sensorielles primaires, mais une réactivité des astrocytes diminuée dans les régions temporales.

11C-BU99008 est un nouveau traceur PET qui se lie à I2-BS, dont l'expression est associée à la réactivité des astrocytes. Il existe trois classes principales de récepteurs d'imidazoline : I1 est impliqué dans l'inhibition du système nerveux sympathique pour abaisser la tension artérielle, I2 a des fonctions encore incertaines mais est impliqué dans plusieurs troubles psychiatriques, et I3 régule sécrétion d'insuline. La protéine I2-BS localisée dans le cerveau, est régulé positivement avec le vieillissement en bonne santé, et est encore augmenté dans la maladie d'Alzheimer.

Différentes études passées ont renforcé l'hypothèse selon laquelle la réactivité des astrocytes est un événement précoce dans la progression de la pathologie de la maladie d'Alzheimer, se produisant en réponse à un dépôt amyloïde précoce, qui prend généralement naissance dans le lobe frontal. Dans les premiers stades, les astrocytes réactifs ont un rôle neuroprotecteur, aidant à la clairance de plaques de β-amyloïdes.

Dans la cohorte étudiée par les scientifiques, ils ont découvert une liaison plus faible du 11C-BU99008 dans le lobe temporal, qui était associée à une progression relative plus importante de la neuropathologie associée à l'amyloïde, c'est-à-dire l'hypométabolisme du glucose et l'atrophie de la matière grise. Les scientifiques proposent que cette absorption réduite de 11C-BU99008 dans la région du lobe temporal reflète une dystrophie des astrocytes, provoquée par un phénotype d'astrocytes chronique pro-inflammatoire et neurotoxique induit par l'amyloïde et entraînant une capacité glycolytique réduite et une altération secondaire du métabolisme neuronal ou une perte cellulaire.

Il y a des limites évidentes à l'étude des scientifiques. Premièrement, seul un petit nombre de sujets a pu être examiné. Une deuxième limitation était la conception transversale, que les scientifiques reconnaissent ; cependant, la pathologie post mortem a la même limitation. Les résultats des auteurs sont donc mieux interprétés de manière descriptive et suggérant un modèle hypothétique, plutôt qu'un test solide et indépendant. Néanmoins, la cohérence des directions d'effet observées dans cette étude et les études TEP 11C-DED antérieures fournit un soutien convaincant pour le modèle propos, où la réactivité des astrocytes se produit en réponse à un dépôt précoce de plaques de β-amyloïdes, aidant à la clairance de plaques de β-amyloïdes, mais où après un certain temps les astrocytes deviennent neurotoxiques, contribuant à une activité tissulaire réduite et à la mort cellulaire associée à une déficience cognitive.

En conclusion, les scientifiques ont démontré in vivo avec le nouveau traceur TEP 11C-BU99008 que la réactivité des astrocytes est augmentée dans les régions supposées représenter les premiers stades de la progression pathologique avec de faibles charges de dépôt de plaques de β-amyloïdes, et inversement relativement réduite dans les régions qui montrent des signes de progression plus avancée de la maladie avec un plus grand dépôt de plaques de β-amyloïdes et une atrophie.

Advertisement


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Etude d'une réponse protéique non repliée (UPR) dans la maladie d'Alzheimer .

- Posted in Etude d'une réponse protéique non repliée (UPR) dans la maladie d'Alzheimer . by Français by

La longue phase prodromique de la pathologie de la maladie d'Alzheimer suggère que le cerveau sain possède une réserve fonctionnelle (une capacité d’adaptation) considérable.

L'identification de processus pathologiques sans réserve fonctionnelle suffisante, permet d'envisager la priorisation de ces voies comme cibles thérapeutiques, car leur modulation pourrait conduire à des bénéfices cliniques significatifs.

Les auteurs d’un nouvel article sur le serveur de pre-print MedRxiv, ont exploité les marqueurs PET récemment introduits du stress cellulaire, de la densité mitochondriale et synaptique pour explorer la pathologie in vivo dans la maladie d'Alzheimer.

Les scientifiques ont cherché à caractériser les relations entre les réponses au stress des cellules cérébrales, le métabolisme oxydatif et la densité synaptique chez 12 patients atteints de la maladie d'Alzheimer précoce par rapport à 16 témoins sains par imagerie avec trois radiotraceurs TEP.

Le récepteur sigma 1 (S1R) est une protéine transmembranaire exprimée dans de nombreux types de tissus différents. Il est particulièrement concentrée dans certaines régions du système nerveux central. Il a été impliqué dans plusieurs phénomènes, notamment la fonction cardiovasculaire, la schizophrénie, la dépression clinique, les effets de l'abus de cocaïne et le cancer.
S1R est en particulier régulé à la hausse dans le réticulum endoplasmique.

Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont été suivis 12 à 18 mois plus tard pour évaluer l'évolution longitudinale de ces marqueurs. En reliant ces marqueurs de pathologie aux performances cognitives, les auteurs ont pu explorer la réserve fonctionnelle bioénergétique et synaptique chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer par rapport aux témoins cognitifs normaux.

Cette étude suggère que la réserve fonctionnelle présente dans le cerveau sain est perdue au début de la maladie d'Alzheimer, dans laquelle l'activité mitochondriale, les réponses au stress oxydatif et la densité synaptique semblent devenir limitantes pour la cognition.

S'il peut être démontré que ces corrélations reflètent des relations causales, le ciblage thérapeutique des mécanismes responsables pourrait apporter des avantages cliniques et être surveillé à l'aide des mesures ici.

Cette étude illustre la valeur potentielle des études d'imagerie longitudinales multimodales dans la maladie d'Alzheimer, où aucune mesure unique ne décrit une étendue de pathologie suffisante pour caractériser pleinement évolution de la maladie.


Please, help us continue to provide valuable information: