Il y a une excellente chronique par Derek Lowe à propos de Relyvrio (ex AMX0035) sur le site science.org.

En bref: Relyvrio est complètement inefficace.

Ni en ce qui concerne le critère d'évaluation principal (amélioration sur une échelle d'évaluation fonctionnelle de la SLA, par rapport au placebo), ni pour les critères secondaires (auto-évaluations du patient, fonction respiratoire, survie globale, etc.).

Ce médicament c'est pourtant très bien vendu, enrichissant Amylyx, mais aussi la très puissante ALS Association (ALSA) qui avait financé une partie du développement contre une rétribution de 150%, jusqu'à concurrence de $3,3M. Un calcul rapide montre que le chiffre d'affaire apporté par Relyvrio durant sa courte existence est pourrait être supérieur à $500M!

Inutile de dire qu'ALSA a été très pressante sur les réseaux sociaux et en lobbying réglementaire et politique pour que ce médicament soit approuvé par la FDA.

L'accord de commercialisation de la FDA incluait un essai de phase III, et un retrait de la commercialisation en cas d'essai infructueux.

Amylyx annonce donc qu'ils pourraient retirer leur médicament du marché, mais ce n'est même pas sûr.

Le seul médicament efficace contre une forme de SLA (maladie de Charcot) est Tofersen de Ionis/Biogen, mais malheureusement il ne concerne que moins de 2% des malades car il est spécifique à un allèle délétère du gène SOD1.

Quelques jours avant que mon père décède, j'ai demandé à son médecin quelles pouvaient être les actions médicales à mener pour améliorer son état. Le médecin m'a répondu "si on arrive à améliorer ses constantes, il ira mieux".

Outre le fait que le médecin ne me répondait pas vraiment en terme d'actions à mener, cette lapalissade enseigne quelque chose de fondamental au sujet de l'approche de la santé par la médecine.

Les médecins sont conscients qu'en fait ils ne peuvent peuvent pas vraiment soigner, ils ne peuvent qu'améliorer un dysfonctionnement d'un corps qui autrement doit être en bonne santé. Ce corps, si on l'aide, va retrouver sa bonne santé.

Au contraire, une personne atteinte de comorbiditées a une chance de survie très faible, c'est de la statistique élémentaire. Si un malade a trois problèmes de santé ayant chacun une chance de survie de l'ordre de 80%, la résultante n'est que de 51%. Il est donc illusoire de penser que quand la physiologie est sévèrement compromise, on pourra restituer la santé avec une pilule ou une injection miracle.

Cette limitation de la médecine actuelle, n'est pas compris par les scientifiques. Ceux-ci s'obstinent à penser qu'en agissant sur une composante infinitésimale de notre physiologie, la santé sera, comme par magie, restituée. Cet aveuglement s'explique par le fait que la quasi totalité des scientifiques oeuvrant dans la recherche médicale, n'ont qu'une notion vague de la physiologie humaine et des interactions entre ses multiples systèmes.

Cela explique pourquoi je ne présente pas les multiples articles qui apparaissent tous les jours et qui annoncent une découverte majeure, alors que le plus souvent il s'agit de travaux mineures sur une souris, ou pire encore sur une lignée de cellules dénaturées immortelles.

Outre le fait qu'un scientifique doit publier pour être crédible, et donc qu'on a une avalanche de papiers au style ampoulé mais sans valeur, beaucoup se demandent pourquoi les souris semblent si bien répondre aux traitements, alors que quand ces traitements sont testés sur des humains, ils échouent à améliorer l'état des malades.

La réponse est complexe, mais un point essentiel est celui-ci: La tenue de l'expérience est soit confiée à des étudiants (masters, doctorants), des salariés (postdocs) ou à un organisme de sous-traitance de la recherche (CRO). Dans ces différents cas de figure, les personnes à qui sont confiées ces souris ont intérêt à ce que l'hypothèse faite par le professeur donneur d'ordre soit avérée. or on sait que la santé d'une souris est fortement dépendante à des caresses ou à un nettoyage de la litière (ce qui d'ailleurs influence le microbiome intestinal)...

La moralité de tout ceci est que pour un patient il faut essayer de faire fonctionner normalement son corps et son esprit autant que possible: Conserver une certaine activité physique, conserver une activité intellectuelle, s'informer à des sources fiables, avoir une sécurité financière, combattre les problèmes cardio-vasculaires, notamment l'hypertension artérielle, et lutter contre le diabète notamment en limitant la plage horaire où l'on ingère de la nourriture, conserver des contact sociaux notamment parce que celà oblige à faire attention à soit-même, combattre le tabagisme et dormir convenablement.

Cela est plus facile à écrire qu'à mettre en oeuvre.

Un article important est publié par Poul F Høilund-Carlsen et des collègues à travers le monde, sur la révision annoncée des critères de diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Nos précédentes publications sur ce site, avertissaient déjà que cette révision aurait pour conséquence principale que les essais cliniques de médicaments seraient majoritairement approuvés, alors que la totalité des essais cliniques (324 de phase III) sur la maladie d’Alzheimer (y compris les médicaments récemment autorisés) se sont soldés par des échecs, et parfois par des effets secondaires dramatiques (ARIA).

Aussi bizarre que cela puisse paraître, les critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer ont subi de nombreux changements depuis 40 ans.

Initialement, elles reposaient principalement sur une évaluation clinique (l’état du malade). En 2011, l'Institut national américain sur le vieillissement et l'Association Alzheimer (NIA-AA) a approuvé, à des fins de recherche, un diagnostic de maladie d’Alzheimer préclinique basé sur l’imagerie médicale quand elle montre la présence de plaques d’amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien. Pourtant on a démontré via des cohortes qu’un tiers des personnes âgées de plus de 75 ans peuvent avoir des plaques (et autres assemblages moléculaires) d’amyloïdes sans avoir de perte cognitive.

Cette proposition de diagnostic de 2011 ne concerne pas les médecins, elle est uniquement destinée aux scientifiques. On peut y voir une nouvelle illustration du principe que les outils distordent la perception du monde. En l’occurrence tester un malade avec un PET-amyloïde nécessite un quart d’heure et la présence d’une zone réagissant à un biomarqueur ainsi que d’une atrophie cervicale à l’imagerie, alors que tester la cognition est compliqué (y compris quand le patient ne veut pas coopérer) et toujours discutable par les proches.

En 2018, une série d'auteurs ont créé un nouveau cadre de recherche NIA-AA mettait un accent crucial sur « A », les biomarqueurs des plaques amyloïde-bêta (Aβ), et « T », les biomarqueurs de la protéine tau. En revanche, les biomarqueurs de la neurodégénérescence « (N) », notamment l’hypométabolisme et l’atrophie étaient indiqués entre parenthèses, indiquant un rôle diagnostique moindre.

La dernière révision (2023) proposée est non seulement dépourvue d’évaluation clinique, mais elle repose uniquement sur des molécules biomarqueurs, dont les rôles pathogènes n’ont jamais été prouvés. Ce qui est très grave c’est que les proposants souhaitent l'approuver non seulement pour la recherche mais également pour la pratique clinique et surtout pour les essais cliniques.

Les auteurs de cet article illustrent un résultat hypothétique de ce scénario: Celui ou un nouveau médicament serait efficace sans pour autant affecter la présence d’amyloïde et de tau dans le cerveau.

Ce médicament hypothétique, bien qu’améliorant l’état des malades, serait considéré comme un « échec » dans les essais cliniques. Pire les personnes qui présentent une amylose cérébrale et aucune démence seraient également identifiées comme des patients atteints de maladie d’Alzheimer.

Ce que les auteurs ne disent pas, ce qui est indicible dans notre société, c’est que les sociétés pharmaceutiques seraient les grandes gagnantes de ce changement. En effet la plupart des médicaments proposés depuis 5 ans sont efficaces contre les plaques amyloïdes, pour autant aucun n’est capable de montrer une amélioration de l’état de santé des malades.

Poul F Høilund-Carlsen et ses collègues proposent une procédure de diagnostic basée sur une évaluation clinique et des preuves in vivo d'une neurodégénérescence accrue qui est essentiellement la façon actuelle de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer par les médecins.

Peut-être que les scientifiques devraient davantage fréquenter les Epahd, la maladie d’Alzheimer est quelque chose de beaucoup plus complexe que ce qu’ils pensent et enseignent.

On pourrait penser que le vieillissement affecte surtout les souvenirs anciens, c’est le contraire qui semble se passer. Pourquoi l’existence d’un conjoint ou d’un enfant est-elle occultée ?

On pourrait aussi penser que le trouble, une fois installé serait persistant. Pourquoi un malade se pense-t-il, se vit-il à une période de son enfance pendant quelques minutes puis sans trouble apparent est capable de se situer dans le temps présent?

On sait bien aussi que beaucoup de malades d’Alzheimer ont des troubles moteurs de type Parkinsonien (freeze). Il ne s’agit sûrement pas seulement d’un problème de mémoire ou de perte de cognition.

Mais le monde de la recherche médicale est, depuis la financiarisation de cette activité dans les années 80, gangrené par l’avidité mercantile. Il lui faut de l’argent rapidement et facilement, on est loin d'un idéal académique.

Il y a peu de publications ces jours-ci sur les sujets qui nous intéressent, aussi voici un commentaire sur une publication un peu particulière: Une nouvelle théorie à propos des maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de la SLA et d'autres.

Normalement il faut fuir les publications ayant un seul auteur comme c'est le cas içi, d'autant qu'il s'agit d'un pré-print. De plus cet auteur ne fait que réinterpréter des données existantes, il n'a pas mené d'expériences nouvelles. Il travaille à la CDC, pas dans un centre de recherche ni un hôpital, mais après tout combien de scientifiques ont parlé avec des malades ou même ont une notion qui ne soit pas vague de l'anatomie et de la physiologie? Bien peu. Combien de médecins spécialistes ont du temps pour élaborer des théories? Peu également.

L'idée de départ de Claudiu I. Bandea, c'est que de nombreuses protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives ont (entre autres) un rôle dans la lutte anti-microbienne (bêta amyloïdes), contre le HIV (TDP-43), ou encore contre le virus Epstein-Barr (alpha synucléine).

Il propose que comme ces protéines ont ce rôle protecteur contre des pathogènes microbiaux ou viraux, il peut arriver que cette activité devienne pathologique: En effet les mécanismes par lequels un hôte est protégé contre les infections, sont souvent relativement brutaux au niveau cellulaire: Quand une cellule est infestée et reconnue comme telle, elle est détruite par une composante du système immunitaire. Si au niveau d'un tissu, suffisamment de cellules sont infestées, ce tissu sera dans l'incapacité d'assurer ses fonctions physiologiques ce qui a des conséquences catastrophiques pour la santé de l'hôte. En quelque sorte Claudiu I. Bandea voit les maladies neurodégénératives comme des maladies auto-immunes.

Mais on ne voit pas très bien pourquoi ces dérèglements immunitaires devraient se limiter aux maladies neurodégénératives, si ce n'est que le système nerveux possède ses propre systèmes immunitaires. Par exemple les bêta amyloïdes se retrouvent dans de multiples organes, il en est de même pour TDP-43.

Comment tester cette théorie? Claudiu I. Bandea ne fournit aucune suggestion spécifique. On sait déjà qu'au-delà d'une certaine dose ces molécules sont généralement toxiques. De plus en biologie, particulièrement des cellules complexes comme celles des mammifères, les protéines ont de multiples rôles, donc il est difficile de tester l'un de ces rôles isolément.

Il y a-t-il des éléments concrets comme par exemple des résultats d'essais cliniques. L'auteur n'en fournit pas, mais c'est facile à vérifier. S'il n'y a eu aucun essai clinique de phase III pour des médicaments affectant le système immunitaire pour la maladie de Parkinson ou la SLA, au contraire il y en a eu de nombreux pour la maladie d'Alzheimer, dont certains semblent prometteurs. Ces résultats ne ferme donc pas la porte à cette théorie.

Cette théorie permet-elle de prédire de nouvelles thérapies? Claudiu I. Bandea n'en suggère aucune. On pourrait imaginer que cela pourrait inclure des médicaments qui suppriment une réponse immunitaire hyperactive ou des médicaments anti-inflammatoires.

Ce papier semble finalement assez décevant, on aurait aimé plus de résultats statistiques, des prédictions nouvelles et des suggestions de thérapies.

Il est couramment admis que la maladie de Parkinson, résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans le mésencéphale, mais la cause sous-jacente de cette perte est largement inconnue. La maladie de Parkinson est le plus souvent traités avec le précurseur de la dopamine. la lévodopa (L-Dopa) ou encore un agoniste des récepteurs de la dopamine.

Cependant, ces médicaments manquent de spécificité en raison de la large distribution des récepteurs de la dopamine dans le cerveau et les organes périphériques ce qui contribuent à la perturbation d'autres systèmes dopaminergiques. Ainsi, de nouvelles thérapies de précision pour la maladie de Parkinson permettant une modulation sélective des circuits affectés par la maladie de Parkinson sont très recherchées.

Dans cette étude, des scientifiques ont développé une thérapie génique pour traiter les principaux symptômes de la maladie de Parkinson chez des primates non-humain. Comme les humains sont des primates, il existe une probabilité importante que cette approche puisse être appliquée aux humains alors que les recherches utilisant des animaux plus éloignés de l'humain comme les souris, sont très souvent non-transposables chez l'humain.

L'approche qu'ils ont développée tire parti des propriétés distinctes de ciblage axonal de différents sous-types de neurones de projection, qui sont couramment observés dans de nombreuses régions et sous-régions du cerveau.

Les scientifiques ont utilisé une stratégie très novatrice qui ne nécessite pas de modification génétique importante et présente donc un potentiel d'applications cliniques chez l'homme. (Source: university of Toronto via Wikipedia)

Les récepteurs cellulaires sont des sortes de vannes moléculaires à la surface des cellules qui sont commandés par certains signaux (par exemple l'insuline pour faire pénétrer du glucose dans les cellules). Une façon de modifier le comportement d'une cellule, plus naturelle que modifier son génome, consiste donc à agir sur le signal commandant le récepteur.

Les chercheurs en effet utilisent dans cette étude une technique très particulière: Ils utilisent des récepteurs de cellules activé uniquement par un ligand synthétique (RASSL) ou un récepteur de synthèse activé exclusivement par des drogues de synthèse (DREADD). Cette technologie à la pointe de l'art actuellement, est utilisés dans la recherche biomédicale, notamment en neurosciences pour manipuler l'activité des neurones.

Les RASSL et DREADD sont des familles de récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces récepteurs modifiés par une thérapie génétique ne répondent pas aux ligands endogènes, mais peuvent être activés par des concentrations nanomolaires de petites molécules pharmacologiquement inertes. Il existe plusieurs types de ces récepteurs, dérivés des récepteurs muscariniques ou κ-opioïdes. L'un des premiers DREADD était basé sur le récepteur muscarinique M3 humain (hM3).

L'administration systémique de L-Dopa est la principale méthode de traitement pour les patients parkinsoniens. L'action de la L-Dopa sur les systèmes dopaminergiques centraux non glycémiques et périphériques contribue à l'apparition de nombreux effets secondaires. l'approche innovante décrite dans cet article peut moduler avec précision la voie directe de la glycémie sans affecter les autres voies de la dopamine et peut probablement prévenir l'apparition de nombreux effets secondaires induits par la L-Dopa.

De plus, pour que l'administration de L-Dopa soit efficace, elle nécessite la survie d'au moins certains neurones dopaminergiques nigraux pour la convertir en dopamine, ce qui contribue au déclin de son efficacité après une utilisation à long terme chez les patients parkinsoniens. La méthode décrite ici, en revanche, ne nécessite pas la survie des neurones dopaminergiques nigraux et peut constituer une option de traitement pour les patients atteints de primates non-humain à un stade avancé qui ont perdu la plupart ou la totalité de leurs neurones dopaminergiques nigraux.

L'article est très complet et le point essentiel pour les patients de la maladie de Parkinson est probablement que cette approche a permis d'inverser les symptômes parkinsoniens chez les primates de la maladie de Parkinson après un traitement de 8 mois.

Une autre caractéristique essentielle de cette approche est sa fenêtre d'efficacité considérablement étendue par rapport à une fenêtre standard de 6 heures pour la L-Dopa. Cette nouvelle méthode est efficace 24 heures après l'administration du médicament chez les singes parkinsoniens et ne montre aucun signe de temps d'arrêt pendant la fenêtre thérapeutique étendue.

De plus des bénéfices sont à attendre en terme d'amélioration de la dépression qui atteint souvent les malades. Dans l’ensemble, l’approche de thérapie génique de précision que les scientifiques ont développé a le potentiel de transformer le paysage du traitement de la maladie de Parkinson et peut être adaptée à d’autres troubles cérébraux.

A propos du mannitol

Un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson prennent du mannitol en dehors de toute prescription médicale. Ces patients semblent vraiment bénéficier de l’ingestion de mannitol. Pourtant il y a des inconvénients sérieux comme les diarrhées intenses à doses excessives et tant que la flore intestinale ne s’est pas adaptée.

Il y a eu une étude de phase II sur l’impact du mannitol sur la maladie de Parkinson, la publication à ce sujet indique que l’étude n’a pas été satisfaisante mais l’échantillon était très petit et donc non significatif. Peut-être que le mannitol bénéficie seulement à un sous-ensemble de patients.

Il est intéressant d’examiner pourquoi le mannitol ou un médicament qui en serait dérivé, ne fait pas l’objet d’une recherche intense depuis que des études pré-cliniques ont montré son intérêt pour lutter contre la maladie de Parkinson. Les malades de la SLA trouveront des parallèles avec le TUDCA. C’est ce qu’on appelle en sociologie, un exemple de science (en tant que système de production de connaissances) inachevée.

Frustration face à une science inachevée

Le mannitol est une substance naturelle en poudre utilisée dans l’industrie alimentaire comme édulcorant. Les hôpitaux utilisent du mannitol par voie intraveineuse pour réduire la pression intracrânienne.

Entre 2012 et 2014, plusieurs études précliniques menées par une équipe de chercheurs de l'Université de Tel-Aviv, dirigée par les professeurs Dan Segal et Ehud Gazit, ont indiqué le potentiel thérapeutique du mannitol contre les amas de protéine alpha-synucléine.

Les chercheurs recherchaient une substance capable de décomposer ces amas de protéines in vitro, puis in-vivo sur les mouches des fruits (drosophiles). Ensuite, ils ont étudié des souris modèles de la maladie, là aussi, l'injection de mannitol a nettement réduit la formation d’amas de protéine alpha-synucléine . Après quelques semaines, les souris recevant du mannitol ont recommencé à courir et à grimper dans leurs cages. Suite à ces résultats encourageants, la prochaine étape évidente était l’expérimentation humaine… mais là, les choses se sont compliquées.

Le mannitol et les produits dérivés ne peuvent être brevetés facilement, car on en connaît de nombreuses variations naturelles. De plus, la valeur marchande des médicaments contre la maladie de Parkinson est énorme et devrait connaître un taux de croissance annuel important à l’avenir. Tout cela a rendu le mannitol peu attrayant pour tous les acteurs qui désirent activement breveter les résultats de leur recherche. Cela comprend évidemment les sociétés pharmaceutiques mais davantage encore les instituts gouvernementaux et les universités. En effet il n’y a pas besoin de brevet pour faire du profit en vendant un produit, c’est simplement un moyen de lutter contre les concurrents. Pour les acteurs de la recherche institutionnelle, breveter est le seul moyen de rentabiliser leurs travaux.

Une publication scientifique ayant étudié l’aspect social de l’abandon du mannitol par la recherche institutionnelle et sa continuation par le groupe CliniCrowd, rapporte les propos suivants:enter link description here

Mes recherches se sont arrêtées, l'argent s'est épuisé et j'ai constaté, à mon grand regret, que les projets sont tout simplement au point mort et qu'il y a encore des questions. Ce n’est pas que le projet soit inefficace ; souvent, j'ai vu de bons projets qui ont été abandonnés pour des raisons financières. À mesure que l’on gravit les échelons, cela devient de plus en plus évident, et je l’ai découvert moi-même… dans une société pharmaceutique israélienne, mais aussi au sein d’entreprises internationales comptant des dizaines de milliers de travailleurs. Vous vous rendez compte que le bien-être du patient dans ces lieux devient secondaire : l’argent, les investisseurs passent avant tout…. Je ne suis pas contre le fait de gagner de l'argent, c'est bien de gagner de l'argent, à condition de protéger avant tout le bien-être du patient. [Mais] lorsque le bien du patient est négligé pour des raisons financières – je veux dire, nous avons un très bon projet, mais nous ne l'avons pas encore breveté, et [le nouveau projet] est un meilleur traitement, mais nous ne le divulguerons pas au monde jusqu’à ce que nous le brevetions, et nous renouvellerons le brevet [de l'ancien médicament], même si nous savons que nous avons déjà quelque chose de mieux. Et ma conscience a eu du mal à accepter ce comportement.

De nouvelles formes d'activisme

La conjonction de chercheurs frustrés, de malades très bien informés et l’existence de réseaux sociaux permet la naissance de structures qui iront plus loin que le simple activisme ayant pour but de « financer la recherche » puisque la recherche de toute façon ne se fera que sur des résultats brevetables.

Les traitements peuvent également être abandonnés, notamment quand un concurrent propose une version générique ou quand le processus de fabrication devient trop coûteux alors que la plupart des médicaments sont aujourd’hui déjà sous-traités en particulier en Inde.

Ainsi, les premiers militants du sida étaient motivés en partie par leur conviction que les acteurs traditionnels de la recherche ne se soucieraient pas d’une maladie frappant principalement les groupes marginalisés et stigmatisés (Indyk et Rier, 1993). De même, les militants français de la dystrophie musculaire, ont pensé à une époque qu’ils étaient abandonnés par le corps médical et les scientifiques (Callon et Rabeharisoa 2003, p. 197). Dans les deux cas, les militants ont conclu que leur sort était entre leurs mains.

Le problème principal auquel se heurtent ces groupes n’est pas de trouver un médicament plus efficace que les médicaments existants, les systèmes de criblage automatisés (high throughput assay) et aujourd’hui les analyses in-silico, permettent d’obtenir de bons candidats rapidement. Le problème principal est plutôt de démontrer aux autorités de régulation, aux médecins et aux patients l’efficacité de ce médicament chez l’homme. C’est là que se situe l’essentiel des coûts d’introduction d’un nouveau médicament.

Quand un militaire s’empare du problème Insatisfait de ses options de traitement, un patient et ancien général Israélien, Dan Vesely, a demandé a regroupé autour de lui, un petit groupe d’entrepreneurs et de chercheurs pour rechercher les recherches publiées sur la maladie de Parkinson. Ils ont vite remarqué l’étude intéressante de 2013, publiée et oubliée, sur l'effet possible du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson.

Dan Vesely et certains partenaires ont contacté le professeur Dan Segal de l'Université de Tel-Aviv, qui avait codirigé l'équipe de recherche, et ont demandé à se rencontrer. Vesely raconte que le professeur Segal déclare au cours de la rencontre que tout sa recherche avait simplement été mis de côté, car il n’y avait aucune incitation financière pour les sociétés pharmaceutiques.

Dan Vesely veut alors de tester le mannitol sur lui-même, mais ses partenaires l’en dissuadent. Leur argument est que cela serait inefficace, et qu’il vaudrait mieux organiser un ensemble d’essais cliniques classiques. Au lieu de cela, ils ont accepté de tester le mannitol sur un certain nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson.

Faute d’une société pharmaceutique disposée à investir dans la recherche clinique, ils cherchent alors à lancer leur propre société : CliniCrowd.

Inspiré par des projets de crowdsourcing similaires comme PatientsLikeMe, ou d’autres plus informels, le groupe créé un site Web destiné aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui acceptent de prendre du mannitol régulièrement pendant une période prolongée. La société demande aux patients s'inscrivant sur le site de répondre à une enquête mensuelle détaillée sur leur santé, les symptômes de la maladie de Parkinson et la façon dont ils prenaient du mannitol.

Cette alternative ne constitue pas un véritable substitut aux essais cliniques « appropriés ». La plateforme d'enquête ne dispose pas d'un groupe témoin et la surveillance des patients est effectuée via le site de manière volontaire et indépendante, et non par un médecin. Néanmoins, ils génèrent des données préliminaires permettant de justifier la nécessité d’une recherche clinique plus formelle. Les fondateurs de CliniCrowd ont initialement envisagé de commercialiser directement le mannitol, mais ont décidé de ne pas le faire, pour éviter des conflits avec leurs recherches.

En fait, même si les perspectives de rentabilité de CliniCrowd sont relativement limitées, ils ont néanmoins choisi de l’enregistrer en tant que société plutôt qu’en tant qu’organisation à but non lucratif. En effet, les organisations à but non lucratif israéliennes sont strictement réglementées notamment dans le processus d’obtention d’un financement.

Ils ont créé la société en août 2016 et en début 2021, 2 480 patients s'étaient inscrits sur la plateforme dédiée à la recherche sur le mannitol pour la maladie de Parkinson. Parmi eux, 1 364 (55 %) avaient rempli des questionnaires à plusieurs reprises. Il était également possible de partager les données stockées avec le médecin traitant.

La principale valeur de cette action consistait à attirer des scientifiques accrédités pour mener des essais à plus grande échelle. Les données initiales de CliniCrowd ont suscité la pression du public, conduisant à leur tour à une étude clinique formelle, lancée en 2018 au centre médical Hadassah de Jérusalem. Cette étude (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03823638), menée grâce à un financement public, examine les effets du mannitol sur la maladie de Parkinson. Même si l’étude de phase II ne montre pas, pour des raisons statistiques, une amélioration des patients recevant du mannitol par rapport au groupe de contrôle, c’est un premier effort. Après tout si les effets du mannitol sont manifestes à très court terme, il ne s’agit pas d’un essai en double aveugle.

Sans la pression exercée par le public, il est peu probable qu’un essai ait été lancé. Les résultats des travaux de CliniCrowd, n'ont pas remplacé la recherche clinique, mais contrairement à l'étude initiale sur le mannitol sur les mouches des fruits et les souris, ils ont créé un ensemble de données sur les patients difficiles à ignorer.

Evolution du discours de CliniCrowd

La position de CliniCrowd vis-à-vis de l’establishment biomédical a évolué au cours de sa courte histoire. Dans les premiers entretiens, les fondateurs ont vivement critiqué l’industrie pharmaceutique. Les premiers supports promotionnels de CliniCrowd, destinés au grand public, soulignaient à plusieurs reprises la réticence de l'industrie pharmaceutique à examiner l'effet du mannitol sur les patients atteints de la maladie de Parkinson. Lors d’une conférence de neurologues début 2017, les délégués de CliniCrowd n’ont eu que quelques minutes pour présenter, et la plupart des participants à la conférence ont ignoré leur discours.

Cependant, au fur et à mesure que le travail de terrain avançait, il y a eu un changement dans l’attitude des employés de CliniCrowd, dans le discours de l’entreprise et dans l’attitude des médias. Le choix des termes « compléments alimentaires » et « aliments fonctionnels » plutôt que « médicament » reflétait la décision tactique de CliniCrowd de cesser de résister aux sociétés pharmaceutiques, en faveur de la création d'un canal d'influence et d'une action complémentaire, en recadrant le mannitol comme une nouvelle substance dans le marché des compléments alimentaires.

Cette tendance conforte l’analyse de Hess (2016, pp. 46-47) selon laquelle les challengers déplacent leur attention du remplacement des acteurs industriels vers la complémentarité. En cela, cela fait également écho à la recherche sur le sida, où des militants initialement profondément hostiles aux institutions scientifiques et pharmaceutiques ont finalement choisi de coopérer avec eux (Petersen et al. 2019 ; Harrington 1997 ; Maguire et al. 2004).

Présenter le mannitol en aliment fonctionnel s'est avéré une manœuvre payante. En effet, des chercheurs ont noté quelques années plus tard un changement d’attitude parmi les médecins « C'est un complément alimentaire. Cela n'aide peut-être pas, mais ce n'est pas nocif » .

Comme un médecin l'a expliqué :

Je pense qu'aucun médecin n'aime que le patient vienne et dise : « Écoutez, j'ai trouvé un traitement. » La plupart du temps, je dois m'assurer qu'il a les pieds sur terre et je dois lui expliquer pourquoi, très probablement, en son cas, ça ne marchera pas. C'était aussi ma première réponse au mannitol, une résistance totale, ne pas vouloir qu'ils le prennent... L'attitude change quand il y a déjà des informations et une masse de patients qui ont rassemblé et documenté leur utilisation de manière ordonnée. De plus, ils ne sont pas venus dire que c'était un médicament magique, mais plutôt qu'il pouvait aider à soulager certains symptômes... Je suggère aux patients, surtout au début, de se renseigner sur le mannitol. Je ne l’exclus certainement pas, bien au contraire.

les cas de science inachevée abondent.

Cependant il ne s’agit là que d’un exemple plutôt réussi, même si l’on se limite à la maladie de Parkinson, les cas de science inachevée abondent. Il serait intéressant d’étudier les polyphénols tels l’Acide protocatéchique que l’on trouve dans divers produits naturels, la baicaléine, epigallocatechin-3-gallate. Les ingrédients actifs du ginseng, en particulier le Rb1, peuvent agir pour stabiliser les oligomères αSN non toxiques avec une teneur négligeable en feuilles β.

Des composés de pyrazole peuvent moduler les oligomères αSN. Cela conduit à l’efficacité confirmée de l’Anle138b dans différentes études in vitro et in vivo, qui corroborent également sa capacité à stopper la progression de la maladie et à prévenir la neurodégénérescence. Actuellement, Anle138b est en essai clinique de phase I.

Il est intéressant de noter que la β-synucléine, la protéine de 134 résidus de la famille des synucléines, a montré sa capacité intrinsèque à prévenir la fibrillation de l'αSN par liaison compétitive pour interférer avec les étapes de nucléation et d'agrégation.

Conclusion CliniCrowd ou PatientsLikeMe ne sont pas forcément les seuls possibilitées d’activisme de malades, mais ce sont des exemples intéressants qui montrent qu’il ne suffit pas de « financer la recherche » il faut aller plus loin.

Discutez en sur le forum maladie de Parkinson

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé sont souvent confrontées à des problèmes de mobilité qui peuvent avoir un impact important sur leur qualité de vie et diminuer leur autonomie. Ce problème comprend la raideur musculaire, la lenteur des mouvements, le gel de la démarche (freezing), les problèmes de démarrage et d'arrêt des mouvements et l'instabilité posturale. Ces troubles répondent souvent mal aux thérapies standards qui se concentrent principalement sur les zones du cerveau directement touchées par la perte de neurones producteurs de dopamine. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pouvant aider à résoudre ces problèmes.

Bien qu'il existe déjà un certain nombre d'approches pharmacologiques (par exemple dopaminergiques et au-delà de la dopamine), non pharmacologiques (physiothérapie et signalement, entraînement cognitif et stimulation cérébrale non invasive) et chirurgicales du gel de la marche (c'est-à-dire stimulation cérébrale profonde à deux sites, programmation en boucle fermée), une approche collaborative intégrée des recherches futures dans ce domaine complexe sera nécessaire pour étudier systématiquement de nouvelles avenues thérapeutiques. Les traitements classiques de la maladie de Parkinson ciblent des régions du cerveau directement touchées.

Une notion évoquée depuis quelques années et déjà testée sur quelques patients, au contraire, cible la zone de la moelle épinière responsable de l'activation des muscles des jambes lors de la marche. Or, la moelle épinière est sous le contrôle volontaire du cortex moteur, dont l’activité est affectée par la perte des neurones dopaminergiques. Il y a différentes théories, mais essentiellement ces théories disent que les signaux reçus par la moelle épinière sont perturbés et/ou affaiblis par la perte des neurones producteurs de dopamine.

Mais transformer cette théorie en pratique n’est pas été facile. Les études antérieures de stimulation de la moelle épinière ont été souvent vantées comme ayant produit une amélioration spectaculaire chez les patients, mais des études ultérieures portant sur des groupes de patients plus importants n'ont pas montré de tels résultats.

Des équipes de recherche françaises et suisses ont d'abord développé et testé une neuroprothèse chez un modèle de primate non humain reproduisant les déficits locomoteurs dus à la maladie de Parkinson. Le dispositif a permis non seulement de réduire les déficits locomoteurs, mais aussi de restaurer la capacité de marche dans ce modèle en réduisant les phénomènes dits de « gel ».

Ce qui diffère les tentatives précédentes des travaux actuels, c’est que la nouvelle technologie stimule les six principaux nerfs entrant dans la moelle épinière selon un schéma qui correspond à celui de l’activation des motoneurones actifs au cours de la marche.

Les tentatives précédentes de stimulation de la moelle épinière ont échoué car elles stimulaient les centres locomoteurs dans leur ensemble sans tenir compte de la physiologie. Dans le cas présent, il s'agit d'une stimulation qui se superpose au fonctionnement naturel des neurones de la moelle épinière en stimulant de manière spatio-temporelle coordonnée les différents groupes musculaires responsables de la marche.

Les résultats suggèrent qu’avec la bonne technologie, il est possible de détecter l’intention de mouvement d’une personne et d’établir une communication bidirectionnelle avec le système nerveux. enter link description here Un patient Bordelais, Marc, est touché depuis plus de 30 ans par la maladie de Parkinson. Marc s'est porté volontaire il y a deux ans pour recevoir une neuroprothèse, composée d'un champ d'électrodes placé contre la région de sa moelle épinière qui contrôle la marche et d'un générateur d'impulsions électriques implanté sous la peau de son abdomen. La neuroprothèse, doit détecter ce qu’il essaye de faire et stimule ces signaux nerveux. La neuroprothèse cible la région lombo-sacrée de la moelle épinière, qui est impliquée dans le contrôle des muscles des jambes et dans la génération de l'acte de marche. Le dispositif a nécessité des ajustements considérables (plusieurs mois à temps plein) avant de pouvoir être utilisable. Bien entendu la presse est beaucoup plus optimiste et annonce seulement quelques semaines de rééducation. Marc, comme de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson, était déjà équipé d'un dispositif de stimulation cervical profond (DBS). Aussi les chercheurs ont utilisé à la fois la stimulation cérébrale profonde, et la modulation de l’activité des motoneurones situés dans cette zone lombo-sacrée de la moelle épinière. Mais les chercheurs peuvent aussi traiter des patients non-équipé de ce dispositif. Dans les études sur les primates non humains, la neuroprothèse était reliée au cerveau des animaux pour provoquer une boucle de contre-réaction. Lorsque ces électrodes vertébrales étaient allumées, le gel de la démarche normalement observé chez Marc disparaisse presque, et ces effets positifs étaient observés que son simulateur DBS soit allumé ou éteint.

Notamment ils devront maintenant tester chez beaucoup plus de personnes atteintes de la maladie, y compris celles sans DBS, dans le cadre d'essais cliniques afin d'explorer davantage les avantages potentiels et les effets secondaires/risques de cette nouvelle thérapie expérimentale.

Comme il s’agit d’une procédure très invasive, elle ne pourra sans doute pas être opérée sur tous les malades, mais elle pourrait aider à restaurer le mouvement chez les personnes en bonne santé, atteintes de la maladie de Parkinson à un stade avancé, dont les médicaments ne fonctionnent plus bien.

D'autres chercheurs préviennent cependant que s'il s’agit d’une approche attractive, davantage de données sur les patients sont cependant nécessaires, et ils s’inquiètent du fait que les patients atteints de la maladie de Parkinson réagissent très bien aux placebos. Au-delà de la possibilité d’un effet placebo, des experts extérieurs ont également exprimé leurs inquiétudes quant au fait que le spectre d'atteintes physiologiques lors de la maladie de Parkinson est large et que différentes personnes peuvent réagir très différemment à un traitement, inquiétudes reconnues par les chercheurs.

Les scientifiques travaillent maintenant au développement d'une version commerciale de la neuroprothèse intégrant toutes les fonctionnalités essentielles pour une utilisation quotidienne optimale. Des essais cliniques sur un plus grand nombre de patients devraient également démarrer l'année prochaine. « Notre ambition est de généraliser l'accès à cette technologie innovante afin d'améliorer significativement la qualité de vie des patients souffrant de la maladie de Parkinson, partout dans le monde », concluent-ils.

Courtine et Bloch ont cofondé une société, Onward Medical, basée aux Pays-Bas, qui travaille à commercialiser ce travail. Onward a levé un total de 168 millions de dollars.

Courtine a déclaré que en ce qui concerne des essais cliniques de taille plus importante en double aveugle, la Food and Drug Administration voudrait au moins discuter de l'utilisation d'un placebo ou d'un contrôle fictif, et pourrait en exiger un. Les essais cliniques en double aveugle pose un problème éthique: Celui qui est que l'on fait espérer à des dizaines ou centaines de personnes que leur état va s'améliorer, mais en fait leur traitement est délibérément ineffectif. C'est pour cela que l'on réalise maintenant des essais multiples simultanés où les patients reçoivent tous un traitement qui n'est jamais un placebo. Cela nécessite un traitement statistique un peu plus compliqué mais qui tout aussi rigoureux que celui effectué dans les inhumains essais en double aveugle.

Courtine espère que la FDA sera peut-être disposée à ne pas inclure de branche de contrôle fictif dans les études cliniques futures, étant donné la difficulté de le faire. Un patient peut ressentir l’activation de l’appareil, ce qui rend difficile les essais cliniques en double aveugle.

La prochaine étape consistera à essayer d’implanter le dispositif chez six autres volontaires atteints de la maladie de Parkinson, ce qui, selon Courtine, se produira au cours de la prochaine année. Le travail est financé par la Fondation Michael J. Fox dans le cadre d'une subvention de plus d'un million de dollars.

Comme pour tous les programmes de développement de médicaments, il ne suffit pas d'avoir un essai clinique de phase III réussi, il faut aussi que de très nombreux praticiens soient capable de le maîtriser et de comprendre les implications et disposent d'une l'infrastructure adaptée. Cela nécessite des campagnes massives d'information à travers des articles didactiques dans des revues spécialisées, des ateliers lors des conférences et des séances de formation in-situ. C'est la partie du développement de nouveaux médicaments dont on ne parle jamais et qui est pourtant la plus coûteuse.

"L'idée est vraiment, après cette première phase, de lancer un essai pivot à grande échelle pour réellement valider la sécurité et l'efficacité de la thérapie et la rendre disponible pour les personnes qui en ont besoin", a déclaré Courtine. « Bien sûr, ce n’est pas demain. Nous parlons d’au moins cinq ans de développement et de tests. Mais nous sommes certainement déterminés, avec Onward Medical, à franchir cette prochaine étape.

« Cette recherche en est encore à ses débuts et nécessite beaucoup plus de développement et de tests avant de pouvoir être mise à la disposition des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Il s’agit cependant d’un pas en avant important et passionnant et nous espérons voir cette recherche progresser rapidement. »

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Normalement, je n'envisagerais pas d'inclure des articles qui n'impliquent pas de traitements humains ou qui utilisent une méthodologie médiocre telle que l'enrichissement GO, mais cet article est intéressant car les mouvements y sont restaurés dans un modèle animal de SLA.

Si nous suivons le consensus scientifique actuel, cela serait impossible car les neurones moteurs meurent et ils ne sont pas remplacables, mais certains patients SLA prétendent avoir, au moins en partie, récupéré une certaine capacité. Moins du quart des publications scientifiques sur la SLA discutent de l'apparition des défauts dans les muscles squelettiques avant même l'apparition d'anomalies des motoneurones. Il s'agit de l'hypothèse dite du «dépérissement» qui énonce que les problèmes apparaissent au niveau musculaire et se transmettent aux neurones, alors que l'hypothèse majoritaire est calquée depuis 150 ans sur le modèle de l'AVC et où les neurones moteurs supérieures meurent (leur corps est dans la zone motrice du cerveau), puis faute d'activation les moteurs neurones inférieurs meurent et à leur tour les muscles meurent. Cette hypothèse pourtant consensuelle est cependant difficile à concilier avec les formes de SLA où seuls les neurones moteurs inférieurs seraient touchés. En particulier un neurone moteur dont les synapses seraient non fonctionnels ou inhibés serait indiscernable d'un neurone moteur mort, dans la mesure où les techniques d'observation utilisées sont toutes indirectes.

Je discute également içi de cet article parce que des essais cliniques sur la SLA portant sur des médicaments proches de ceux suggérés dans cet article ont montré un léger ralentissement de la progression de la maladie. Hélas de nombreux essais cliniques ont montrés des effets similaires mais insuffisants pour obtenir un agrément de mise sur le marché.

Les inclusions de TDP-43 dans les cellules cérébrales sont une caractéristique commune de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la SLA et la FTD. Le texte souligne avec justesse que si les mutations de TDP-43 expliquent une petite partie des cas, divers facteurs peuvent conduire à l'agrégation de granules de TDP-43 dans le cytosol, au lieu du noyau des cellules, qui est censée provoquer une neurodégénérescence.

Les auteurs mentionnent plusieurs processus pathogènes liés à cela, tels que l'excitotoxicité induite par le glutamate, la dérégulation du métabolisme de l'ARN, l'altération de la dégradation des protéines et le dysfonctionnement mitochondrial.

Le texte discute de la nécessité d'élargir le champ de la recherche qui est actuellement concentrée sur les facteurs intrinsèques aux cellules et de la nécessité de considérer l'impact sur les réseaux synaptiques. C'est un point de vue que je défends aussi. Le système nerveux est un réseau complexe et interconnecté et que la fonction d’un neurone dépend de ses interactions avec d’autres neurones et aussi avec les systèmes musculaire et sensoriel. Si le réseau est perturbé, les interventions axées uniquement sur des neurones individuels pourraient ne pas suffire à rétablir leur bon fonctionnement. Au lieu de cela, rétablir l’équilibre et une connectivité adéquate au sein du réseau pourrait conduire à de meilleurs résultats en termes de fonction motrice.

Pour étudier le rôle des neurones malades dans un ensemble de réseaux nerveux et musculaires, les auteurs se sont tourné vers le nématode Caenorhabditis elegans. Le nématode Caenorhabditis elegans, possède un système nerveux de seulement 302 cellules, un connectome entièrement établi et des systèmes de neurotransmetteurs comparables à ceux des humains, fournit un modèle simplifié pour une approche systémique. Ils décrivent comment la surexpression du TDP-43 humain dans ce modèle conduit à une toxicité cellulaire et à une paralysie, imitant les caractéristiques de la SLA.

La section des résultats se penche sur le profilage comportemental et identifie la transmission du GABA et de l'acétylcholine comme les processus clés responsables des phénotypes induits par le TDP-43. Cette approche est utilisée pour évaluer comment les gènes, les facteurs environnementaux et les mécanismes neuronaux influencent le comportement d'un organisme. Le phénotypage comportemental implique généralement l'observation, la mesure et la quantification d'un large éventail de comportements, tels que l'activité locomotrice, les interactions sociales, l'apprentissage, la mémoire et les réponses aux facteurs de stress. Cette empreinte digitale a été comparée à celle de 294 mutants de C. elegans, dans lesquels ont été mutés un large spectre de gènes importants pour le fonctionnement du système nerveux et des muscles. En utilisant une approche de regroupement informatique, les auteurs ont constaté que la libération d’acétylcholine et de GABA était le principal défaut des nématodes modèle de la SLA. Il faut cependant bien garder à l'esprit que tous les modèles sont imparfaits, et que les animaux modèles de la SLA sont des modèles très imparfaits.

Le texte explore les dommages différentiels causés aux neurones GABAergiques et cholinergiques, le rôle de l'hypoexcitabilité intrinsèque et la modification du connectome. Les scientifiques proposent un modèle suggérant que la toxicité du TDP-43 provoque des modifications du rapport E/I du muscle, ce qui affecte la fonction motrice. Les neurones coordonnent leurs entrées excitatrices et inhibitrices pour établir et maintenir un rapport excitation/inhibition (E/I) constant, considéré comme essentiel au fonctionnement et à la stabilité de la fonction. Les preuves expérimentales soutiennent l'idée selon laquelle une excitation et une inhibition équilibrées au sein des circuits neuronaux facilitent leur fonctionnement et que le manque de maintien de l'équilibre E/I est à l'origine du dysfonctionnement des circuits observé dans de nombreuses maladies neurologiques. Les muscles de la paroi corporelle de C. elegans reçoivent des entrées de motoneurones GABAergiques excitateurs et cholinergiques au niveau des jonctions neuromusculaires (NMJ), ce qui en fait un excellent modèle pour étudier les mécanismes génétiques et moléculaires nécessaires au maintien de l'équilibre E-I au niveau du NMJ.

Les auteurs du texte ont pu restaurer les mouvements dans le modèle de C. elegans pour la toxicité induite par le TDP-43 grâce à plusieurs interventions visant à rééquilibrer le rapport excitation/inhibition (E/I) dans le circuit moteur. Ils ont exploré différents scénarios et voici comment ils ont réussi à restaurer le mouvement :

Inhibition de la signalisation cholinergique : ils ont partiellement inhibé la signalisation cholinergique de manière post-synaptique. Cette approche a déplacé l’équilibre E/I vers l’inhibition. Cela a été fait en traitant les vers avec le dTBC, un antagoniste de l'AChR, ce qui a entraîné une augmentation significative de la fréquence des raclées.

Amélioration de la signalisation cholinergique : Ils ont émis l’hypothèse que l’amélioration de la signalisation cholinergique, ainsi que l’inhibition post-synaptique, pourraient encore augmenter la capacité de mouvement des vers. Ils ont utilisé l'inhibition pharmacologique des gènes post-synaptiques ou l'inhibition transcriptionnelle et ont traité les vers avec l'arécoline, un activateur de Gq, qui a considérablement augmenté la capacité de mouvement.

Stimulation directe de la signalisation GABAergique : Ils ont directement stimulé les GABAR (récepteurs GABA) avec du muscimol.

Approche combinée : Ils ont combiné l'amélioration de la signalisation cholinergique et GABAergique simultanément mais à des ampleurs différentes, ce qui a permis de maximiser la capacité de mouvement des vers hTDP-43.

Ces interventions ont été conçues pour rééquilibrer le rapport E/I perturbé dans le circuit moteur provoqué par la toxicité du TDP-43. Les résultats suggèrent que le rétablissement de l’équilibre des circuits neuronaux, plutôt que la simple amélioration des systèmes de neurotransmetteurs individuels, sont cruciaux pour restaurer la fonction motrice dans les maladies neurodégénératives.

il existe plusieurs médicaments qui modulent les récepteurs cholinergiques et GABAergiques, et nombre d'entre eux sont utilisés pour diverses conditions médicales. Voici quelques exemples:

Médicaments cholinergiques : Inhibiteurs de la cholinestérase, agonistes muscariniques, agonistes nicotiniques. Médicaments GABAergiques : Benzodiazépines, barbituriques, gabapentine et prégabaline, agonistes des récepteurs GABA.

Bien qu'il n'existe aucun essai clinique sur une intervention combinant des médicaments cholinergiques et GABAergiques, des interventions cholinergiques ont été testées dans des essais cliniques : une supplémentation orale en um-PEA (Palmitoyléthanolamide), chez un patient atteint de SLA, a conduit à une amélioration du tableau clinique, du tonus musculaire. , respiratoires et motrices, grâce au contrôle PEA de la neuroinflammation [51]. Plus récemment, un vaste essai clinique sur des patients atteints de SLA a démontré que l'administration pendant 6 mois d'um-PEA, en plus du traitement standard (riluzole), ralentissait le déclin de la fonctionnalité pulmonaire et l'aggravation des symptômes de la SLA.

Il y a eu au cours des années précédentes un essai clinique sur la mexilétine dans la sclérose latérale amyotrophique sporadique qui a montré certains effets.

Il serait intéressant de faire ce type de recherche sur des primates modèles de la maladie. Mais il sera difficile de trouver un financement pour ce type de recherche qui contredit le dogme fondamentale de la recherche dans la SLA qui veut que sur le modèle de l'AVC, ce soit les neurones moteurs supérieurs qui meurent d'abord.