Primary Tau Pathology, Not Copathology, Correlates With Clinical Symptoms in Corticobasal degeneration.

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Proteopathies include diseases such as Creutzfeldt-Jakob disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and a wide range of other disorders. A particular class of proteopathies concerns tauopathies. Tauopathies are characterized by the aggregation of the tau protein into neurofibrillary or gliofibrillary tangles (NFT) in the human brain.

Corticobasal degeneration (CBD) is a rare neurodegenerative disease. Symptoms of CBD usually start in people 50 to 70 years old, and the average duration of the disease is six years. It is characterized by marked disturbances in movement and cognition. Diagnosis is difficult because symptoms are often similar to those of other disorders, such as Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, and dementia with Lewy bodies.

Distinct tau neuronal and glial pathologies define corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy, but copathologies of Alzheimer's disease, TDP-43 and Lewy bodies are common.

A hyperphosphorylated, ubiquitinated and cleaved form of TDP-43 is the main protein responsible for frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Lewy bodies are abnormal aggregations of proteins that develop inside nerve cells, contributing to Parkinson's disease (PD), dementia with Lewy bodies, multi-system atrophy, and other disorders.

The interaction of these copathologies with clinical symptoms remains uncertain because individuals may have corticobasal syndrome, frontotemporal dementia, progressive supranuclear palsy or atypical parkinsonism and may have additional secondary impairments.

The authors of this article report clinical, pathological and genetic interactions in a cohort of corticobasal degeneration and progressive supranuclear palsy. Neurofibrillary tangles and plaques were common. Carriers of apolipoprotein E (APOE) ε4 had more plaques while carriers of progressive supranuclear palsy APOEε2 had fewer plaques.

Two of the authors are Virginia Man-Yee Lee and her husband, John Q. Trojanowski. enter image description here Both are known in particular for challenging the theory that Alzheimer's disease is caused by protein plaques called beta-amyloid, arguing that a key culprit may be the Tau protein aggregates, they have also discovered the significance of TDP-43 in ALS and FTD.

The copathology of TDP-43 was present and associated with age in 14% of progressive supranuclear palsy, and independent of age in 33% of corticobasal degeneration. Lewy's body copathology ranged from 9% to 15% and was not associated with age. The primary FTD-Tau burden - a sum of neural, astrocytic and oligodendrocyte tau - was not related to age, APOE or MAPT.

In progressive supranuclear palsy, FTD-Tau, independent of copathology, associated with executive, language, motor and visuospatial impairments, while progressive supranuclear palsy with Parkinsonism had a lower FTD-Tau load, but it was not the case in corticobasal degeneration.

Overall, the researchers' results indicate that the burden of primary tauopathy is the strongest correlate of clinical progressive supranuclear palsy, while copathologies are mainly determined by age and genetic risk factors.

Association of Insulin-like Growth Factor 1 Concentrations with Risk for and Prognosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis - Results from the ALS Registry Swabia.

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Scientists in South-West of Germany, have investigated the associations of serum concentration of insulin-like growth factor 1 (IGF1) with prognosis of ALS in their region ALS registry in a case-control and cohort study, respectively.

Their study showed a clear association of low serum IGF-1 concentration with the prognosis of ALS, suggesting that higher IGF-1 concentration could increase survival.

There is growing evidence that a disturbed energy metabolism in ALS could play a pathogenic role. Data from Swabia's ALS registry showed a possible positive association of body mass index (BMI) with ALS decades before the clinical manifestation of ALS. In the ALS cases, there was a sharp kink in BMI trajectories shortly before onset of ALS, and greater weight loss was associated with a worse prognosis.

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is a pluripotent growth factor with multiple functions in the peripheral and central nervous system. It supports neuronal survival and axon growth. IGF-1 led to increased survival of ALS patients in most but not all studies. It has also been the subject of several positive clinical trials, but it has undesired side effects. However results of a recent trial on IGF-1 in the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), a rare motoneuron disease of the peripheral muscle with slow progression, did not improve muscle strength or function20.

The objective of this study was to analyze the associations of serum IGF-1 concentrations with the risk of ALS in a population-based case-control study. Furthermore, they investigated the association of IGF-1 serum concentration with prognosis of ALS in a cohort-design in ALS-cases only.

The ALS registry Swabia is a population-based clinical-epidemiological registry with the aim to collect data on all newly diag-nosed ALS cases in Swabia, a defined geographic region with approximately 8.4 million inhabitants in the South-West of Germany.

In this population-based case-control study in Southern Germany, serum IGF-1 concentrations were not associated with risk of ALS. In the cohort of ALS patients, however, they found evidence for an inverse association between high serum IGF-1 concentrations and overall survival. their results in the ALS cohort concerning prognosis are in line with observations of others.

Their observation that higher IGF-1 concentration is associated with longer survival is consistent with experimental research, showing that IGF-1 acts as a mitochondrial protector in the ALS cell and mouse model.

Multiple mechanisms elicited by IGF-1 might account for the observed increased survival in patients with higher circulating IGF-1. IGF-1 displays high neurotrophic properties, which could protect motor neurons and increase survival in ALS25. IGF-1 has also anabolic actions on skeletal muscle, especially upon denerva-tion26, which might be beneficial in ALS. Since IGF-1 is also related to energy metabolism and body weight, their current findings are consistent with former observations concerning BMI and adipokines as well as the findings on retinol binding protein (RBP)4 and the prognosis of ALS.

However, the observed protective effect of higher IGF-1 was observed upon adjustment of BMI, suggesting that it is not fully mediated by BMI as marker for fat mass. Thus, the longer survival of patients with higher IGF-1 levels could be related to direct biological actions of IGF-1, to an overactivation of a protective GH-IGF-1 pathway or to altered IGF-1 levels in patients with a favorable metabolic status.

So very high values IGF-1 are associated with a better prognosis of ALS suggesting that biological functions related to IGF-1 could be involved in ALS survival.

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A cellular program modifies the proteome of neutrophils and causes the progressive reduction of NETs.

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Neutrophils are the immune system's first line of defense against infection and are generally thought to kill invading pathogens using two strategies: engulfing microbes and secreting antimicrobials. In 2004, a new function was identified: the formation of NET NETs are very fine filaments visible in scanning electron microscopy. The fibers are decorated with globular particles and grouped together to form more complex structures.

enter image description here Source: Max Planck institute for infection biology

NETs allow a high local concentration of antimicrobial components and bind, disarm and kill not only bacteria but also pathogenic fungi. In addition to their antimicrobial properties, NETs can serve as a physical barrier that prevents the further spread of pathogens.

NETs have been shown to form in blood vessels, particularly in the pulmonary capillaries and hepatic sinusoids. Intravascular NET formation is tightly controlled and regulated by platelets, which detect severe infection and then bind to neutrophils and activate them to form NET. Platelet-induced NET formation occurs within minutes and NET can then intercept circulating bacteria as they pass through the vessels.

NETs could however have a deleterious effect on the host, since the extracellular exposure of histone complexes could play a role during the development of many diseases.

The authors of a study published in Nature Immunology, have identified an intrinsic cellular program which modifies the proteome of neutrophils and causes the progressive loss of the granule content and the reduction of the formation capacity of NET.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31932813

It has long been recognized that multiple inflammatory processes in humans exhibit circadian periodicity, and experimental models have supported that not only the onset of inflammation, but also the severity of inflammatory events manifest diurnal oscillations. These events are often caused by activation of neutrophils and thrombosis, which in turn can be exacerbated in the presence of neutrophils or NET. Thus, the authors' results, which are obtained in the context of acute pulmonary inflammation, may extend to other inflammatory and thrombotic conditions.

Proteome changes are driven by CXCR2 and Bmal1. The diurnal changes in neutrophil transcription and migration are controlled by an intrinsic cellular mechanism, in which the expression of the chemokine Cxcl2 is regulated by the molecular clock protein Bmal1 and leads to the autonomic diurnal activation of neutrophil cells by signaling via CXCR2.

The intrinsic cellular program which modifies the proteome of neutrophils in the bloodstream, also causes the gradual loss of the granule content and the reduction of the NET formation capacity.

Changes in the proteome, granule content, and NET formation thus indicate a possible strategy for "disarming" neutrophils.

Un programme cellulaire modifie le protéome des neutrophiles et provoque la réduction progressive de la capacité des NET.

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Les neutrophiles sont la première ligne de défense du système immunitaire contre l'infection et on pense généralement qu'ils tuent les agents pathogènes envahisseurs grâce à deux stratégies: l'engloutissement des microbes et la sécrétion d'antimicrobiens. En 2004, une nouvelle fonction a été identifiée: la formation de NET Les NET sont des filaments très fins visibles en microscopie électronique à balayage. Les fibres sont décorées de particules globulaires et regroupées pour former des structures plus complexes.

enter image description here Source: Max Planck institute for infection biology

Les NET permettent une concentration locale élevée de composants antimicrobiens et lient, désarment et tuent non seulement les bactéries mais aussi les champignons pathogènes. En plus de leurs propriétés antimicrobiennes, les NET peuvent servir de barrière physique qui empêche la propagation ultérieure des agents pathogènes.

Il a été démontré que les NET se forment dans les vaisseaux sanguins, en particulier dans les capillaires pulmonaires et les sinusoïdes hépatiques. La formation intra-vasculaire de NET est étroitement contrôlée et est régulée par les plaquettes, qui détectent une infection sévère puis se lient aux neutrophiles et les activent pour former des NET. La formation de NET induite par les plaquettes, se produit en quelques minutes et le NET peut alors intercepter les bactéries en circulation lorsqu'elles traversent les vaisseaux.

Les NET pourraient cependant avoir un effet délétère sur l'hôte, car l'exposition extracellulaire des complexes d'histones pourrait jouer un rôle lors du développement de nombreuses maladies.

Les auteurs d'une étude publiée dans Nature Immunology, ont identifié un programme intrinsèque cellulaire qui modifie le protéome des neutrophiles et provoque la perte progressive de la teneur en granules et la réduction de la capacité de formation de NET.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31932813

Il est reconnu depuis longtemps que de multiples processus inflammatoires chez l'homme présentent une périodicité circadienne, et des modèles expérimentaux ont corroboré que non seulement le début de l'inflammation, mais aussi la gravité des événements inflammatoires manifestent des oscillations diurnes. Ces événements sont souvent causés par l'activation des neutrophiles et par la thrombose, qui à son tour peut être exacerbée en présence de neutrophiles ou de NET. Ainsi, les résultats des auteurs, qui sont obtenus dans le contexte d'une inflammation pulmonaire aiguë, peuvent s'étendre à d'autres conditions inflammatoires et thrombotiques.

Les changements de protéome sont entraînés par CXCR2 et Bmal1. Les changements diurnes dans la transcription et la migration des neutrophiles sont contrôlés par un mécanisme intrinsèque cellulaire, dans lequel l'expression de la chimiokine Cxcl2 est régulée par la protéine d'horloge moléculaire Bmal1 et conduit à l'activation diurne autonome des cellules des neutrophiles par signalisation via CXCR2.

Le programme cellulaire intrinsèque qui modifie le protéome des neutrophiles dans la circulation sanguine, entraîne également la perte progressive de la teneur en granulés et la réduction de la capacité de formation NET.

Les changements dans le protéome, le contenu des granules et la formation de NET indiquent donc une stratégie possible pour "désarmer" les neutrophiles.

Saving neurons in Parkinson's disease

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In recent years, researchers have speculated that certain neurons believed to be dead during neurodegenerative diseases are actually in a dormant state. Researchers led by Dr. C. Justin Lee, Dr. Hoon Ryu, and Dr. Sang Ryong Jeon, have reported that symptoms of Parkinson's disease appear when dopaminergic neurons become "nonfunctional" , long before they die.

Although neuronal death has so far been considered the obvious cause of Parkinson's disease, the study found that motor abnormalities begin at the earlier stage when dopaminergic neurons begin to be unable to synthesize dopamine.

"Everyone agrees with the conventional idea that neuronal death is the sole cause of Parkinson's disease. This hampers efforts to investigate other neuronal states, such as the influence that surrounding astrocytes can have "said Dr. C. Justin Lee.

He adds: "Neuronal death has ruled out any possibility of reversing the course of Parkinson's disease. But as it is now shown that dormant neurons can be awakened to resume their productive capacity, this discovery gives patients with Parkinson's disease hope for a cure. "

The appearance of reactive astrocytes is an important characteristic not only of Parkinson's disease, but also of many other brain diseases, including AD, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, brain damage traumatic and stroke. However, it was recognized that the role of these reactive astrocytes was limited to neuroinflammation or metabolic support. The study by Korean researchers suggests that the interaction between astrocytes and neurons via the powerful inhibitory gliotransmitter GABA, is a critical factor in the progression of Parkinson's disease. They confirmed that dormant dopaminergic neurons are alive and can be awakened by treatment with inhibitors of Monoamine oxidase B, which block the astrocytic synthesis of GABA.

Monoamine oxidase B (MAO-B) is an enzyme located in the outer mitochondrial membrane. It plays an important role in the catabolism of neuroactive and vasoactive amines in the central nervous system and peripheral tissues. This protein preferentially degrades benzylamine and phenylethylamine, and also dopamine

However, the results of several clinical trials have questioned the therapeutic efficacy of traditional irreversible MAO-B inhibitors such as selegiline and rasagiline. Long-term use of irreversible MAO-B inhibitors undesirably activates the compensatory mechanisms of GABA production.

Korean researchers recently developed a new class of Monoamine oxidase inhibitor, KDS2010, which effectively inhibits the astrocytic synthesis of GABA to completely save neurons, with minimal side effects in animal models of Alzheimer's disease. They believe that this new compound will also be effective in relieving parkinsonian motor symptoms in animal models as well as in patients with Parkinson's disease.

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Sauver les neurones dans la maladie de Parkinson

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Depuis quelques années des chercheurs supputent que certains neurones que l’on croyait mort au cours de maladies neurodégénérescentes, sont en fait dans un état dormant. Des chercheurs sous la direction du Dr C. Justin Lee, du Dr Hoon Ryu et du Dr Sang Ryong Jeon, ont rapporté que les symptômes de la maladie de Parkinson apparaissent lorsque les neurones dopaminergiques deviennent "non fonctionnels", bien avant qu'ils ne meurent.

Bien que la mort neuronale ait jusqu'à présent été considérée comme la cause évidente de la maladie de Parkinson, l'étude a révélé que les anomalies motrices commencent au stade antérieur lorsque les neurones dopaminergiques, commencent à ne plus pouvoir synthétiser la dopamine.

"Tout le monde est acquis à l'idée conventionnelle que la mort neuronale est la cause unique de la maladie de Parkinson. Cela entrave les efforts pour enquêter sur d'autres états neuronaux, tels l’influence que peuvent avoir les astrocytes environnants", a déclaré le Dr C. Justin Lee.

Il ajoute: "La mort neuronale a exclu toute possibilité d'inverser le cours de la maladie de Parkinson. Mais comme il est maintenant démontré que les neurones dormants peuvent être réveillés pour reprendre leur capacité de production, cette découverte donne aux patients atteints de maladie de Parkinson l'espoir d’une guérison."

L'apparition d'astrocytes réactifs est une caractéristique importante non seulement de la maladie de Parkinson, mais aussi de nombreuses autres maladies du cerveau, notamment la MA, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et les accidents vasculaires cérébraux. Cependant, il était admis que le rôle de ces astrocytes réactifs était limité à la neuroinflammation ou au soutien métabolique. L’étude des chercheurs Coréens suggère que l'interaction entre les astrocytes et les neurones via le puissant gliotransmetteur inhibiteur GABA, est un facteur critique dans la progression de la maladie de Parkinson. Ils ont confirmé que les neurones dopaminergiques dormants sont bien vivants, et qu’ils pouvaient être réveillés par un traitement avec des inhibiteurs de Monoamine oxidase B, qui bloquent la synthèse astrocytaire du GABA.

La Monoamine oxidase B (MAO-B) est une enzyme située dans la membrane mitochondriale externe. Elle joue un rôle important dans le catabolisme des amines neuroactives et vasoactives dans le système nerveux central et les tissus périphériques. Cette protéine dégrade préférentiellement la benzylamine et la phényléthylamine, et aussi la dopamine

Cependant, les résultats de plusieurs essais cliniques ont mis en doute l'efficacité thérapeutique des inhibiteurs traditionnels irréversibles de MAO-B tels que la sélégiline et la rasagiline. L'utilisation à long terme des inhibiteurs irréversibles de MAO-B active de manière indésirable les mécanismes compensatoires de la production de GABA.

Les chercheurs Coréens ont récemment développé une nouvelle classe d'inhibiteur de la Monoamine oxidase, KDS2010, qui inhibe efficacement la synthèse astrocytaire du GABA afin de sauver complètement les neurones, avec des effets indésirables minimes dans les modèles animaux de la maladie d'Alzheimer. Ils pensent que ce nouveau composé sera également efficace pour soulager les symptômes moteurs parkinsoniens des modèles animaux ainsi que des patients atteints de la maladie de Parkinson.

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Chélation du fer pour les maladies neurodégénératives

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L'accumulation de fer associée au déséquilibre du système d'homéostasie cérébral du fer est une caractéristique pathologique de diverses maladies neurodégénératives. La résonance magnétique a fourni un outil utile pour identifier les maladies neurodégénératives sous-jacente à une concentration anormale du fer dans l'organisme.

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FairPark II est un important projet de recherche financé par l'UE qui a étudié principalement les effets d'une thérapie par chélation du fer sur la progression du handicap dans la maladie de Parkinson. Le projet s'est déroulé de 2015 à 2020 et a réuni 15 partenaires dans un essai clinique multicentrique de la thérapie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. FAIR-ALS-II est un projet français similaire à FairPark II, mais pour la sclérose latérale amyotrophique.

Dans les trois principaux maladies neurodégénératives, la dégénérescence se produit dans les régions du système nerveux central (SNC) associées à la mémoire (maladie d'Alzheimer), à l'automaticité (maladie de Parkinson) et à la fonction motrice (sclérose latérale amyotrophique, sclérose latérale amyotrophique), qui nécessitent toutes une demande en oxygène pour exploiter les besoins importants en énergie de ces neurones.

Dans la maladie de Parkinson, une dégénérescence progressive de la substantia nigra pars compacta (SNc) est associée à l'apparition de foyers sidérotiques [21], en grande partie causée par une augmentation instable des niveaux de fer résultant d'un déséquilibre entre l'importation, le stockage et l'exportation de fer cellulaire. Au niveau moléculaire, l'α-synucléine régule le transport de la dopamine et du fer avec des mutations associées à la maladie de Parkinson dans cette protéine, provoquant une perturbation fonctionnelle de ces processus.

De même, dans la sclérose latérale amyotrophique, une accumulation précoce de fer est présente dans les neurones de la voie motrice cortico-spinale avant l'apparition de la maladie et avant l'accumulation secondaire de fer dans la microglie. Un taux élevé de ferritine dans le sérum est un indicateur de mauvais pronostic pour les malades de la sclérose latérale amyotrophique et l'application de séquences sensibles au fer en imagerie par résonance magnétique est devenue un outil utile pour identifier cette maladie.

Les voies moléculaires qui découlent d'un tel déséquilibre du système d'homéostasie restent encore à élucider, mais des percées importantes ont été réalisées ces dernières années. Loin d'être une simple cause ou conséquence, il a été récemment découvert que ces altérations peuvent déclencher une sensibilité à une voie de mort cellulaire dépendante du fer qui est appelée ferroptose. À son tour, cela a entrainé un intérêt pour certains modulateurs clés de cette voie de mort cellulaire qui pourraient être des cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives.

Il est intéressant de remarquer que l'accumulation de fer et la ferroptose sont très sensibles à la chélation du fer. Cependant, bien que les chélateurs qui récupèrent le fer intracellulaire, protègent contre les dommages neuronaux oxydatifs dans les modèles mammifères et se sont révélés efficaces pour traiter la sidérose systémique, ces composés ne sont pas appropriés en raison du risque élevé de développer une déplétion en fer et une anémie. Au lieu de cela, une chélation modérée du fer offre une nouvelle stratégie thérapeutique pour la neuroprotection. Comme le démontre le défériprone, le fer peut être récupéré des complexes de fer instable dans le cerveau et transféré (de façon conservatrice) vers des accepteurs d'affinité plus élevée dans les cellules ou la transferrine extracellulaire. Des essais de preuve de concept précliniques et cliniques prometteurs ont conduit à plusieurs essais cliniques de grande envergure.

[21] "sidérotique" signifie: Lié au fer ou à l'acier, comme dans la sidérose (fibrose causée par des dépôts de fer)

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La combinaison d'un inhibiteur HDAC et d'Arimoclomol pourrait bénéficier aux patients atteints de la SLA avec mutation FUS.

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Les inhibiteurs de HDAC sont proposés depuis un certain temps pour la SLA. Ils ont une longue histoire d'utilisation en psychiatrie et en neurologie comme stabilisateurs de l'humeur et anti-épileptiques. Plus récemment, ils ont été étudiés comme traitements possibles pour les cancers, les maladies parasitaires et inflammatoires.

Le valproate de sodium, un inhibiteur de l'HDAC, avait été testé pour la SLA dans des essais cliniques, il était assez efficace mais il y avait des effets secondaires graves. Un autre essai le combinera bientôt avec du lithium.

Une équipe [0] a testé in vitro plusieurs autres inhibiteurs de l'HDAC et a constaté que deux d'entre eux, SAHA, RGFP109, lorsqu'ils étaient combinés avec de l'arimoclomol, réduisaient la perte de FUS nucléaire (dans ALS-FUS, FUS se localise dans le cytosol cellulaire au lieu du noyau, d'une manière similaire au comportement de TDP-43). Ils ont également constaté que l'inhibition de HDAC a sauvé la réponse de réparation de l'ADN dans les motoneurones dérivés d'iPSC portant la mutation FUS P525L.

Ils ont évalué la capacité de différentes classes d'inhibiteurs d'histone deacétylase à permettre la réponse au choc thermique dans les neurones moteurs, à la fois seuls et en combinaison avec des médicaments qui induisent l'expression de HSP de manière constitutive ou amplifient l'induction dans les cellules stressées (co-inducteurs).

On ne sait toujours pas si des composés ayant une activité inhibitrice de HDAC plus importante, amélioreront la réponse au choc thermique ou les mécanismes régulant l'expression de HSP.

[0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31900865

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Combining an HDAC inhibitor and arimoclomol might benefit pALS with FUS mutation.

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HDAC inhibitors has been proposed since some time for ALS. They have a long history of use in psychiatry and neurology as mood stabilizers and anti-epileptics. More recently they were being investigated as possible treatments for cancers, parasitic and inflammatory diseases.

Sodium valproate an HDAC inhibitor, had been tested for ALS in clinical trial, it was quite effective but there were severe side effects. Another trial will soon combine it with lithium.

A team tested in-vitro several other HDAC inhibitor and found that two of them, SAHA, RGFP109, when combined with arimoclomol did reduce the loss of nuclear FUS (In ALS-FUS, FUS localizes in cell's cytosol instead of the nucleus, in a similar manner to TDP-43's behavior). They also found that HDAC inhibition rescued the DNA repair response in iPSC-derived motor neurons carrying the FUS P525L mutation.

They evaluated the ability of different classes of histonedeacetylase inhibitors to enable the heat shock response inmotor neurons, both alone and in combination with drugs that induce HSP expression constitutively or magnify induction in stressed cells (co-inducers)

It is still unknown if compounds with more substantial HDAC inhibitory activity will enhance the heat shock response, or the mechanisms regulating HSP expression.

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Metastable assembly of stress-induced TDP-43 in the form of amyloid fibrils.

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The formation of stress granules, which are large assemblies composed mainly of proteins and mRNA, have been reported under various stress conditions, such as starvation, osmotic, thermal and oxidative stresses, and are believed to be one of the means that cells use to adapt to cellular stress.

In addition, many neurodegenerative diseases are characterized by protein aggregates very similar to stress granules. This is the case for example for Alzheimer's disease but also for Parkinson's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis and others.

Indeed stress granules protect the cell from environmental stress, but under prolonged stress, they turn into abnormal aggregates, but the underlying molecular mechanism of the self-assembly process is poorly understood.

Cell starvation stress is common in cases of ALS, it can be found in situations like mutations (eg C9orf73) which require special efforts from the cellular protein quality system or when faced with insulin resistance which reduces the cellular supply of glucose. Acidification of the cellular extracellular medium (low pH) and concomitant intracellular alkalinization of the cytoplasm (high pH) are characteristics of cancer.

In this study, the authors show that under low pH conditions, imitating starvation cellular stress, the central part of TDP-43 which includes the two RRM motifs (TDP-43tRRM), undergoes a conformational change linked to the protonation of buried ionizable residues and develops into a metastable oligomeric assembly called low pH form '' or the L form ''.

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The authors have thus shown that in the presence of acidification, even very weak, TDP-43tRRM folds completely and oligomerizes to form a "β form" rich in β sheets. The β form has an ordered and stable structure that resembles the amyloid fibrils that are found in Alzheimer's disease!

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