Inversion d'endotype comme nouvelle stratégie de dépistage de médicaments ciblant la maladie d'Alzheimer familiale

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L'étude présentée dans ce post, caractérise la maladie d'Alzheimer de façon différente et plus complexe que traditionnellement. De plus elle postule que les neurones de patients atteints de la maladie Alzheimer, peuvent ré-rentrer dans le cycle cellulaire.

Les résultats, rapportés dans un article publié le 27 janvier dans Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, pourraient aider à ouvrir la voie à des approches thérapeutiques radicalement nouvelles pour traiter la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est une forme neurodégénérative de démence. Alors que la maladie d'Alzheimer familiale d'apparition précoce ne représente au plus que 5 % de tous les cas de maladie d'Alzheimer, elle partage la pathologie et les symptômes caractéristiques avec la maladie d'Alzheimer sporadique : accumulation de β-amyloïde (Aβ) mal repliées sous forme de plaques neuritiques et de tau hyperphosphorylé s'agrégeant sous forme d'enchevêtrements.

Les composés thérapeutiques conçus pour traiter la maladie d'Alzheimer ont réduit avec succès les peptides Aβ chez les souris et les humains, mais n'ont pas arrêté la progression de la maladie et, chez certains patients, ont même aggravé les symptômes. Cela questionne si l'accumulation de β-amyloïde (Aβ) mal repliée est une cause de la maladie ou une conséquence, mais l'approche des auteurs de cette nouvelle étude est différente. Ils postulent que la maladie d'Alzheimer est caractérisée de façon beaucoup plus complexe au niveau cellulaire et moléculaire et pensent que les médicaments testés précédemment, ne traitent que certains aspects.

Récemment, des cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients et différenciées en neurones ont été utilisées comme systèmes modèles, permettant de cartographier des endotypes cellulaires qui reflètent la pathologie de la maladie d'Alzheimer in vivo.

L'introduction du terme « endotype » peut être largement attribuée aux développements dans le domaine de l'asthme lorsqu'il est devenu évident à la fin des années 1990 que différents mécanismes pathogènes induisent un groupe de symptômes similaires.

L'endotype d'Alzheimer le plus largement étudié est la formation de plaques amyloïdes. Mais Subramaniam et ses collègues pensent qu'il existe d'autres endotypes, signalés par eux dans une étude précédente, qui méritent également l'attention.

Les auteurs citent la perte de la fonction synaptique, l'inflammation, la perte de l'état de la lignée neuronale, à la rentrée du cycle cellulaire et à la différenciation. Il est extrêmement étrange de parler de la rentrée du cycle cellulaire pour les neurones, alors que ceux-ci sont réputés être sortis du cycle cellulaire, à l'exception de certaines populations de neurones des ventricules latéraux et du gyrus denté de l'hippocampe.

Les auteurs de cette étude pensent que le mécanisme pathogène déterminant de la maladie d'Alzheimer familiale est la dédifférenciation, ce qui amène les neurones vers un état cellulaire de lignée mixte avec des profils de signature génétique indiquant des lignées ectodermiques et non ectodermiques.

En effet la chromatine a déjà été impliquée dans la genèse de la maladie d'Alzheimer. La fonction principale de la chromatine est d'emballer de longues molécules d'ADN dans des structures plus compactes et plus denses. Cela empêche les brins de s'emmêler et joue également un rôle important dans le renforcement de l'ADN pendant la division cellulaire, la prévention des dommages à l'ADN et la régulation de l'expression des gènes et de la réplication de l'ADN.

L'inversion d'endotype comme nouvelle stratégie de dépistage de médicaments, consiste à prélever des cellules souches pluripotentes humaines induites provenant de patients atteints de la maladie d'Alzheimer familiale, qui est une forme héréditaire de la maladie d'Alzheimer, et à les transformer en neurones. Les chercheurs traitent ces neurones avec des médicaments et utilisent des techniques de séquençage de nouvelle génération pour évaluer ce que les endotypes changent avant et après le traitement. Les chercheurs effectuent également ce criblage de médicaments sur des neurones dérivés d'individus en bonne santé à titre d'expérience de contrôle.

Les chercheurs ont découvert que les deux médicaments qu'ils ont utilisés n'étaient efficaces que sur certains endotypes, comme la formation de plaques amyloïdes ou partiellement sur l'endotype de dédifférenciation. Pour eux, cela explique l'échec des centaines d'essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer. Cependant, la notion d'endotype de la maladie d'Alzheimer, tel qu'ils les présentent, sera probablement scrutée attentivement par leurs collègues.

Subramaniam déclare: "Ce que les nous constatons, c'est que la fixation de la formation de plaques amyloïdes n'inverse en rien la maladie. Il s'avère que cet endotype est bien en aval (dans l'évolution de la maladie), il est donc trop tard. Une fois que les neurones se sont dédifférenciés en non-neurones, ils perdent leurs connexions synaptiques. , ce qui entraîne une perte de mémoire et de cognition et, par conséquent, la démence."

Comme les neurones cultivés en laboratoire ne survivent que quelques semaines, les chercheurs évalueront dans une prochaine étape, leur méthode de dépistage de drogue sur des organoïdes cérébraux. "Nous voulons aller plus loin pour dépister des médicaments sur des tissus plus réalistes, pas seulement sur des neurones in-vitro", a déclaré Subramaniam.

Un autre aspect pouvant fortement nuancer cette étude est qu'elle ne porte pas sur l'ensemble de la population cellulaire du système nerveux, mais seulement sur des neurones. Contrairement à la grande majorité des neurones, les cellules gliales peuvent se diviser par mitose.



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