Entrectinib a été autorisé pour lutter contre la fusion du gène NTRK, et contre le cancer du poumon non à petites cellules

La semaine dernière, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a approuvé l’entrectinib (Rozlytrek), a été approuvé pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus dont le cancer est associé à la fusion du gène NTRK et qui n’ont pas d’autre option de traitement efficace, ainsi que contre le cancer du poumon non à petites cellules.

Un médicament anti-cancéreux à large spectre

L'entrectinib est le deuxième médicament à ciblage moléculaire à être approuvé pour une utilisation basée sur un biomarqueur commun à différents types de cancers plutôt que sur l'organe d'origine du cancer. C'est également le troisième traitement anticancéreux à être approuvé pour une utilisation de cette manière agnostique avec les tissus.

Le premier traitement anticancéreux approuvé pour une telle utilisation était le pembrolizumab (Keytruda), un médicament immunothérapeutique, en mai 2017, destiné au traitement de certains patients présentant des tumeurs solides positives pour des biomarqueurs connus sous le nom d'instabilité microsatellite - niveau de réparation élevé ou mismatch.

Le larotrectinib (Vitrakvi), en novembre 2018, a été le deuxième médicament anticancéreux et le premier thérapeutique à cibler moléculaire approuvé pour un tel usage. Il était destiné au traitement des enfants et des adultes atteints de tumeurs solides dont le test de fusion du gène NTRK était positif.

L’entrectinib, comme le larotrectinib, cible trois protéines apparentées, TRKA, TRKB et TRKC, codées par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3, respectivement. Entrectinib cible également les protéines ROS1 et ALK.

Fusion du gène NTRK

Les recherches ont montré que les altérations génétiques connues sous le nom de translocations chromosomiques impliquant les trois gènes NTRK et conduisant à la production de protéines de fusion TRK entraînent la croissance de jusqu'à 1% de toutes les tumeurs solides. Ces tumeurs solides englobent un large éventail de types de cancers qui surviennent chez les adultes et les enfants, y compris de nombreux cancers rares, tels que le carcinome sécrétoire mammaire analogue de la glande salivaire, le fibrosarcome infantile et le cholangiocarcinome.

L’approbation d’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK repose sur des données intégrées provenant de 54 patients inscrits à l’un des nombreux essais cliniques de phase I et de phase II.

Les données, présentées lors du congrès 2018 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), ont montré que sur 54 patients atteints de tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK traitées par entrectinib, 4 patients (7,4%) présentaient une réduction complète de la tumeur et 27 patients ( 50%) avaient un retrait partiel de la tumeur. Une contraction tumorale a été rapportée pour divers types de cancer, notamment le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le carcinome sécrétoire mammaire analogue des glandes salivaires, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la thyroïde, le cancer du pancréas et les sarcomes.

Cancer du poumon non à petites cellules

Parallèlement à l’approbation de l’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK, la FDA a également approuvé le traitement destiné aux adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique dont le résultat est positif aux mutations du gène ROS1.

Cette approbation était basée sur les données de 51 patients atteints de CBNPC métastatique ROS1-positif traités par entrectinib dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase I et de phase II. Trois des patients (6%) avaient un rétrécissement complet de la tumeur et 37 (72%) avaient un rétrécissement partiel de la tumeur. Le rétrécissement de la tumeur a persisté pendant 12 mois ou plus chez 22 patients.

Mécanisme d'action

Les réarrangements de gènes, conduisant à l'expression de récepteurs de tyrosine kinase de fusion activés de manière constitutive, ont été de plus en plus identifiés comme une caractéristique commune des tumeurs malignes au cours des trois dernières décennies, et le succès a été démontré en utilisant ces réarrangements comme cibles du développement de médicaments.

L'expression de telles fusions de gènes dans une tumeur peut créer un phénomène appelé «addiction oncogène» dans lequel la tumeur devient dépendante de la signalisation par la voie de la kinase aberrante, rendant ainsi sa survie et sa prolifération continue extrêmement sensibles à l'inhibition ciblée avec un inhibiteur de tyrosine kinase à petite molécule.

L'expression des protéines codées par ces gènes de fusion de tyrosine kinase peut, dans la plupart des cas, fonctionner de manière indépendante en tant que facteurs oncogènes, capables d'activer des voies critiques en aval impliquées dans le phénotype malin.

L'entrectinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase avec une spécificité, pour l'ensemble des trois protéines Trk (codées respectivement par les gènes NTRK1, 2 et 3), ainsi que pour les récepteurs à tyrosine kinase ROS1 et ALK, respectivement. Le médicament est administré par voie orale, une fois par jour.

Et après l’entrectinib?

Lors de la réunion annuelle de l'AACR, en 2019, les chercheurs ont annoncé qu'un médicament de deuxième génération, LOXO-195, ciblant TRK, semble prometteur contre les tumeurs qui acquièrent une résistance aux traitements de première génération, tels que l'entrectinib.

LOXO-195 est l'un des nombreux traitements anticancéreux agnostiques pour les tissus en cours de développement, comme souligné dans un précédent article de ce blog, soulignant à quel point cette approche du traitement du cancer deviendra importante à l'avenir.

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