Pathogenèse (mode d'apparition)

Une cachexie cancéreuse apparaît par un échange complexe, pas encore complètement éclairci dans ses détails, de produits métaboliques de la tumeur et de messagers chimiques, formés dans le corps du patient à la suite de la maladie cancéreuse. Ces corps provoquent un catabolisme, une mobilisation accélérée des graisses dans les tissus adipeux, un renforcement du catabolisme et un ralentissement de l'anabolisme des protéines dans la musculature squelettique, ainsi qu'une consommation d'énergie augmentée des cellules du corps (hypermétabolisme).

La cachexie cancéreuse implique un état inflammatoire chronique - semblable à celui d'une infection, d'une inflammation ou d'une blessure dans un tissu. Ce sont diverses cytokines inflammatoires, des prostaglandines, et de facteurs surexprimés par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Toutes ces substances interviennent directement dans les circuits régulateurs périphériques et centraux de la prise de nourriture et du métabolisme, et sont donc capables de déclencher une atrophie musculaire. En outre, d'autres facteurs interviennent, comme une prise de nourriture diminuée, une mauvaise digestion, une malabsorption, notamment à cause des sentiments dépressifs du patient. Aussi les perturbations du sens du goût ou du centre de la faim peuvent contribuer à la cachexie cancéreuse. Des saignements répétitifs, comme des ulcères ou des polypes dans le cas de cancers du système digestif, peuvent aussi amener à un surcroît de perte d'albumine dans le corps.

Cytokines

À partir d'une certaine taille de la tumeur, il s'installe une nécrose tumorale. Ceci signifie que le centre de la tumeur - sous-irrigué par le sang - voit mourir les cellules de la tumeur. Dans la décomposition de ces cellules tumorales, parmi d'autres, le facteur de nécrose tumorale TNFα (précédemment nommé cachexine, par référence à la cachexie), et une série d'autres cytokines sont déversées. Ces substances perturbent avant tout les fonctions des hépatocytes (cellules du foie), et conduisent à un bilan négatif de l'azote. Le métabolisme devient déséquilibré dans le sens du catabolisme. Les cytokines TNFα, interleukine 1, interleukine 6 et interféron-γ ont été dans diverses expériences identifiées comme médiateurs pour la perte de masse musculaire dans la cachexie cancéreuse. En fait, ces corps sont en principe capables de déclencher une cachexie. Par exemple, dans un modèle animal, un état de cachexie peut être provoqué par l'injection de TNFα. Le TNFα y provoque une dégradation de la graisse corporelle, et aussi celle de la musculature squelettique. Le TNFα y influence directement le système ubiquitine - protéasome, le système de décomposition des protéines le plus important à l'intérieur des cellules. La formation de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) conduit à une expression renforcée du facteur de transcription NF-κB. Le TNFα diminue la synthèse des protéines, c'est pourquoi on a longtemps supposé que les cytokines citées, et particulièrement le TNFα étaient la cause principale du déclenchement d'une cachexie cancéreuse0.

Dans les études sur les patients avec des cancers avancés et des cancers en phase terminale, il a été constaté cependant que chez les personnes concernées, il n'y a aucune sorte de corrélation entre la concentration de ces cytokines et la perte de poids ou l'anorexie. Également, on n'a pas pu mettre en évidence des concentrations plus élevées de TNFα dans le sérum des malades du cancer - par rapport à celle des individus sains. Chez les patients affectés par une cachexie provoquée par le SIDA ou par une septicémie, le niveau plasmatique de ces cytokines est nettement élevé. Pour le rôle des cytokines comme déclencheurs de cachexie cancéreuse, on peut citer le fait que les cytokines peuvent inhiber l'enzyme lipoprotéine lipase. Cette inhibition fait que les adipocytes ne peuvent pas fabriquer de triglycérides (graisses), et donc pas les accumuler. De façon intéressante, on remarque que l'activité globale de la lipoprotéine lipase, et également la concentration de l'ARNm correspondant dans les tissus adipeux est identique chez les patients du cancer et chez les individus sains, tandis que celle de la lipase hormonosensible est environ deux fois plus élevée. L'inhibition de la production de TNFα - comme approche thérapeutique - ne conduit à aucune amélioration de l'état de santé. Sur la base de ces données, on part maintenant du fait que le TNFα, l'interleukine 1, l'interleukine 6 et l'interféron γ seraient en principe en position de déclencher une cachexie, comme dans le cas du SIDA ou de la septicémie, mais qu'ils ne sont pas le facteur principal dans le cas de la cachexie cancéreuse.

Métabolisme de la tumeur

Les tumeurs produisent des messagers chimiques cataboliques. Parmi ces messagers chimiques identifiés jusqu'à présent, les facteurs les plus importants dans la pathogenèse de la cachexie cancéreuse sont le facteur inducteur de protéolyse, et le facteur mobilisateur de lipides (FML). Ces facteurs effectuent des modifications neurohormonales et métaboliques complexes, pas encore complètement clarifiées, qui peuvent conduire à un échange catabolique et à un manque de nutriments.

Facteur mobilisateur de lipides (FML) On a isolé pour la première fois au milieu des années 1990 un peptide dans l'urine de patients souffrants de cachexie cancéreuse, que l'on ne trouve pas chez les patients cancéreux ne souffrant pas de perte de poids, et qui est capable de provoquer une lipolyse chez un modèle animal. Ce peptide, nommé facteur mobilisateur de lipides agit directement sur les adipocytes et y stimule la lipolyse par un processus impliquant l'AMPc, qui se déroule par son mécanisme de façon semblable à celle des hormones lipolytiques. Si l'on injecte du FML à des souris, ces animaux perdent de la graisse corporelle, sans que la prise de nourriture en soit modifiée. Le ZAG est surexprimé par les adipocytes univacuolaires du tissu gras blanc chez les souris cachexiques. Sur la base de la situation des données, on part actuellement du fait que le FML apporte une contribution importante au catabolisme des graisses corporelles.

Facteur inducteur de protéolyse Au milieu des années 1990, on a isolé chez des souris atteintes d'adénocarcinome MAC une glycoprotéine sulfatée de masse moléculaire de 24 kDa, qui conduit à une cachexie cancéreuse, en induisant un catabolisme de la musculature squelettique. Ce peptide, ultérieurement nommé Facteur inducteur de protéolyse (FIP) a aussi été trouvé dans l'urine de patients souffrants de cachexie cancéreuse. Par contre, on ne le trouvait pas chez les patients cancéreux sans perte de poids, ou chez des patients souffrant d'une perte de poids non provoquée par un cancer. Ces résultats ont été confirmés dans une série d'autres expériences et études. La présence de FIP indique la perte de poids par cachexie cancéreuse. Le blocage du récepteur de FIP ou de la cascade de signaux dans la musculature squelettique est considéré comme un point d'approche potentiel pour le traitement médicinal de la cachexie cancéreuse.

Dans des expériences sur animaux, on a pu montrer, à côté du catabolisme de la musculature squelettique une production augmentée de Prostaglandine E273. In vitro, le FIP se lie avec une très haute affinité dans le domaine nanomolaire au sarcolemme des cellules musculaires squelettiques de souris, de porc et d'homme, et aux myoblastes de la souris. Le FIP est un marqueur potentiel pour le diagnostic de la cachexie cancéreuse. La fonction du FIP dans la cachexie cancéreuse de l'homme n'est pas jugée de la même manière par tous les groupes de travail, et fait l'objet de discussions très controversées. Dans certaines études, on a obtenu des résultats contraires aux données précédentes. Et également, on n'a pas pu trouver de corrélation entre présence ou absence de FIP et pronostic d'un patient.

Anorexie

Pendant longtemps, on est parti de l'hypothèse que la sous-alimentation et la perte de poids chez beaucoup de patients du cancer étaient les conséquences de la seule perte de l'appétit (anorexie). La perte de l'appétit peut être due à des obstructions (resserrements, occlusions) du tube digestif dues à la tumeur, des douleurs, des effets secondaires de la thérapie du cancer, des nausées ou des modifications du sens du goût. Comme l'anorexie peut survenir chez les patients cancéreux aussi en l'absence de ces symptômes, ou après leur traitement, on suppose que des modifications provoquées par la tumeur peuvent provoquer la perte d'appétit. L'indice de masse corporelle (IMC) des malades cancéreux est corrélé comme chez les individus sains avec la concentration de leptine. C'est-à-dire que pour une grande valeur de l'IMC, on mesure une grande concentration de leptine dans le sérum. La leptine est une substance sémiochimique importante, produite par les adipocytes, qui limite la survenance de la sensation de faim. Certaines cytokines peuvent influencer la production de leptine dans les adipocytes. Chez les patients cancéreux dans un stade avancé, la concentration dans le sérum de la cytokine interleukine 6 (IL6) est significativement augmentée, ce qui conduit chez les patients concernés à une diminution du niveau de leptine dans le sang. Le taux de létalité chez les patients avec de hautes concentrations en IL6 et par suite des taux de leptine particulièrement bas, est significativement augmenté. À côté de la modification de la production de leptine, l'activité de l'enzyme Acide gras synthase (FAS, acronyme anglais) et de celle l'hormone mélanotrope (MSH)83 jouent apparemment un rôle important dans l'anorexie.

Si l'on traite la perte d'appétit pendant un cancer par médicaments, ou par des substances qui stimulent l'appétit, ou par nourriture artificielle (par voie entérale ou parentérale), il n'y a aucune amélioration du métabolisme par augmentation de l'anabolisme (augmentation de la masse corporelle) ou par diminution du catabolisme (perte de masse). Les prises de poids mesurables obtenues par l'administration de substances stimulant l'appétit se limitent à l'augmentation du tissu gras et à l'incorporation d'eau dans le mésenchyme des patients cachexiques traités. La masse musculaire n'est qu'à peine renforcée.

Au contraire de l'anorexie, où la masse corporelle hors graisse (masse maigre) reste largement conservée, dans la cachexie cancéreuse, la musculature squelettique est aussi diminuée. Jusqu'à 80 % du tissu gras et de la musculature squelettique peuvent disparaître. Par exemple, chez les patients atteints de cancer du poumon, qui ont perdu 30 % de la masse initiale de leur corps à cause de la maladie, la perte de poids provient d'une réduction de 85 % de la graisse et de 75 % des protéines des muscles squelettiques27.

Effets directs de la tumeur

Selon le modèle dépassé de survenue de la cachexie cancéreuse, on partait du fait que le besoin d'énergie augmenté par la tumeur était pour l'essentiel responsable de ce syndrome. Cette thèse a été généralement reconnue jusque dans les années 1980, et est encore maintenant largement répandue dans la population - mais on ne peut plus la soutenir sous cette forme. Des tumeurs très grosses peuvent provoquer un besoin de nourriture augmenté chez les patients concernés.

Une cachexie cancéreuse peut survenir indépendamment de la dimension et de l'extension de la tumeur, et indépendamment du fait qu'il y ait des métastases. Le risque de survenue d'une cachexie cancéreuse est clairement plus dépendant du type de maladie cancéreuse que par exemple de la dimension de la tumeur, de sa localisation ou du degré de métastases. La cachexie peut être observée pour certains types de tumeurs dès un volume de 5 cm3, tandis que pour d'autre carcinomes, de grandes tumeurs ne déclenchent pas de cachexie.

Dans une série d'études diverses, on a cherché si le métabolisme de base (resting energy expenditure, REE) des patients cachexiques avait augmenté. Les données sont en partie contradictoires, voire sans causalité significative. Les recherches montrent pour certaines un métabolisme de base augmenté, pour d'autres l'exact contraire, voire un métabolisme de base inchangé, si bien que pour l'instant on ne dispose d'aucun résultat assuré à ce sujet.

Pour des tumeurs assez grandes, une consommation supplémentaire en énergie jusqu'à 300 kcal/j peut survenir. Les tumeurs consomment de grandes quantités de glucose, qui, compte tenu des conditions anaérobies au sein de la tumeur, est dégradé en lactate. Le lactate est retransformé dans le foie en glucose par le cycle de Cori. Ce processus est très consommateur d'énergie. Chez les individus sains, la fraction du glucose récupéré par le cycle de Cori est environ de 20 %, tandis que chez les patients cachexiques, il s'élève à 50 % environ. Ceci correspond alors à une fraction de 60 % de la production totale de lactate. Ce besoin supplémentaire en énergie n'est certes pas la cause de la cachexie cancéreuse, mais un aspect important pour l'alimentation du patient88.

Thérapeutique et approches thérapeutiques futures

Pour l'instant, il n'existe aucun médicament autorisé par la FDA ou par l'EMA pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse. Quelques compléments alimentaires, ainsi que des médicaments autorisés pour d'autres indications (Off-label use) sont parfois utilisés pour le traitement. Leur utilisation est purement palliative. On ne connaît pas actuellement de traitement directement curatif. La guérison n'est possible que quand le cancer provoquant la cachexie cancéreuse est éliminé (traitement indirect). Ceci serait la thérapeutique la plus efficace de la cachexie cancéreuse. Comme la cachexie cancéreuse ne survient généralement qu'à un stade avancé de l'évolution du cancer, les chances d'une guérison du cancer, et par là, de la cachexie, sont généralement très faibles. Dans bien des cas, la guérison de la maladie de fond « cancer » par des mesures thérapeutiques n'est plus possible.

Les mesures actuellement établies pour le traitement de la cachexie cancéreuse sont insuffisamment efficaces, si bien que leurs succès sont très modestes. Il s'avère nécessaire de combiner ensemble plusieurs types de traitements. Certains oncologues envisagent les thérapeutiques cancérologiques futures combinées avec une thérapeutique contre l'anorexie et la cachexie cancéreuse dès le début du diagnostic de cancer. On se promet par là des effets de synergie qui se manifestent tant par un meilleur taux d'action de la thérapeutique anticancéreuse que par une qualité de vie bien améliorée1.

Augmentation de la prise de nourriture et stimulation de l'appétit

La mesure thérapeutique la plus immédiate est l'augmentation de la prise de nourriture par le patient. Même si l'on peut surmonter le manque d'appétit du patient et si l'on peut remplir mieux que nécessaire le besoin en aliments - éventuellement par une alimentation artificielle avec des aliments à haut contenu énergétique - ces mesures seules ne conduisent pas à une augmentation de la masse corporelle hors graisse et eau. La destruction catabolique des protéines dans la musculature squelettique ne peut pas être arrêtée par ces mesures, et encore moins être inversée. L'administration de substances uniquement apéritives ne peut pas non plus empêcher la dégradation catabolique.

Ghréline

La ghréline ((en) Growth Hormone Release Inducing, avec une référence à la racine indo-européenne ghre = grow, croître) est une hormone peptidique apéritive composée de 28 acides aminés. Elle est formée dans la muqueuse stomacale à partir du précurseur protéique composé de 117 acides aminés par modification post-traductionnelle. Elle est actuellement la seule hormone identifiée circulant dans le corps humain et stimulant l'appétit103. La ghréline stimule la sécrétion du neuropeptide Y (NPY), qui influence notamment la faim et la motilité du système digestif.

Dans des expériences précliniques avec des organismes modèles, on a eu des résultats très prometteurs avec le traitement de souris cachectiques par la ghréline. La stimulation de l'appétit et une augmentation de la prise de nourriture ont pu être démontrés; et aussi l'augmentation de la masse musculaire. En outre, des effets positifs surprenants ont été notés contre les perturbations digestives et les vomissements pendant des chimiothérapies simultanées.

La ghréline peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En général, elle est bien supportée. On ne connaît pratiquement pas d'effets secondaires. La croissance de la tumeur n'est pas stimulée par la prise de ghréline111. Cependant, chez un modèle animal, ainsi que dans les premiers tests chez l'être humain, on a constaté une résistance à la ghréline après des prises répétées, que l'on a pu compenser en augmentant les doses. Le mécanisme de la résistance est voisin de celui de la résistance à l'insuline. Les dangers d'un diabète sucré à la suite de la prise de ghréline pendant une longue période sont aussi discutés.

La ghréline se trouve encore en essais cliniques. La démonstration de l'efficacité chez l'homme avec l'indication de cachexie cancéreuse (phase III réussie) n'est pas encore faite. Ce n'est qu'après que pourront avoir lieu l'autorisation, puis l'introduction sur le marché.

Mégestrol

Le mégestrol est une hormone sexuelle du groupe des progestérones. Cette substance a un effet orexigène (apéritif) démontré. En 1993 la FDA a autorisé le mégestrol pour le traitement de l'anorexie, de la cachexie ou de perte de poids inexplicable chez les patients atteints de SIDA. Il n'y a pas d'autorisation pour les malades du cancer souffrant de cachexie. Ce médicament est bien supporté et ne présente que peu d'effets secondaires. Le mécanisme de la stimulation de l'appétit n'est pas encore clair. Il est prouvé que le mégestrol augmente l'appétit de patients souffrant de cachexie cancéreuse et qu'une prise de poids s'ensuit. Par contre, dans le cas de patients cachectiques, la prise de poids est due à l'augmentation du tissu gras et au stockage d'eau dans le mésenchyme. L'effet souhaité d'augmentation de la masse musculaire squelettique n'a cependant pas lieu. Cependant, on n'a pas pu démontrer d'amélioration significative de la qualité de vie pendant les recherches faites jusqu'à présent. Le temps de survie n'a pas été augmenté par rapport à des patients qui recevaient un placebo.

En présence d'anorexie sans cachexie, le mégestrol est efficace.

Cannabinoïdes

Les cannabinoïdes contenus dans le chanvre ont certes une action de stimulation de l'appétit, mais n'ont pas apporté d'effets démontrés dans des études de traitement de la cachexie cancéreuse.

Les cannabinoïdes endogènes ont chez l'homme une action stimulante pour l'appétit. On connaît depuis l'Antiquité le même effet de la part des cannabinoïdes végétaux, par exemple celui du chanvre (cannabis sativa). L'effet apéritif du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal principe actif du cannabis sativa, et le THC partiellement synthétique dronabinol, ont démontré leur effet stimulant de l'appétit. Ces substances utilisées comme médicaments pour la thérapeutique de l'anorexie et de la cachexie des malades du SIDA, sont autorisées aux États-Unis comme antiémétiques pour les cancers121.

Cependant, dans une vaste étude de phase III randomisée, multicentrique et contrôlée par placebos sur 289 patients, on n'a pas pu montrer dans une période de six semaines de différence entre le lot avec THC et le lot avec placebo concernant l'appétit, la nausée, l'humeur ou la qualité de vie. D'autres études comparatives aboutissent à des résultats semblables.

D'autres stimulants de l'appétit ou antagonistes de la sérotonine ont aussi montré dans des essais cliniques qu'ils ne peuvent pas enrayer la perte de poids progressive relative à une cachexie cancéreuse.

Inhibition des protéines de phase aiguë ou de leurs marqueurs sémiochimiques

Les protéines de phase aiguë sont produites avant tout dans le foie pendant des réactions d'inflammation aiguë ou chronique, et déversées dans la circulation sanguine. La production de protéines de phase aiguë est stimulée pour l'essentiel par des marqueurs sémiochimiques comme le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et l'interleukine 6 (IL6). Les protéines de phase aiguë sont notamment la protéine C réactive (CRP) ainsi que diverses protéines de transport et de complément. Les protéines de phase aiguë agissent notamment sur le système nerveux central et y agissent sur l'appétit, les habitudes alimentaires et le métabolisme. La production de protéines de phase aiguë est spécialement augmentée dans le cas de cancers du pancréas, du poumon, de l'œsophage ou des reins. Une approche thérapeutique pour le traitement de la cachexie cancéreuse consiste à inhiber les marqueurs biologiques ou les sémiochimiques déclenchant la production de marqueurs biologiques dans le foie.

Anti-inflammatoire non stéroïdien

Les combinaisons à action anti-inflammatoire, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ibuprofène ou indométacine, bloquent de façon non spécifique les protéines de phase aiguë. Tant chez le modèle animal que chez les patients atteints d'un cancer du pancréas ou un cancer du côlon, le métabolisme des protéines peut être influencé de façon positive. Avec l'indométacine, le temps de survie a été augmenté significativement. Outre ces approches non-spécifiques pour l'inhibition des protéines de phase aiguë, on recherche l'inhibition de marqueurs biologiques définies - ou des sémiochimiques qui suscitent la production des protéines de phase aiguë. Un exemple pour cela est l'inhibition de l'IL6. Les essais faits jusqu'à présent n'ont cependant pas eu de succès.

Inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation

Les inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation, comme le glucocorticoïde prednisolone, présentent des résultats positifs dans les études cliniques. Les glucocorticoïdes ont souvent été administrés pour le traitement de la cachexie cancéreuse. L'effet secondaire de prise de poids, souvent indésirable, des glucocorticoïdes sont justement souhaitables dans le cas de cette application. La prednisolone et la dexaméthasone élèvent significativement l'appétit des patients et améliorent donc leur qualité de vie. En outre, l'effet d'inhibition de l'inflammation inhibe les cytokines. Mais l'effet des glucocorticoïdes n'est que de courte durée, et l'état de la musculature squelettique n'est pas amélioré par l'administration de glucocorticoïdes. Le temps de vie global est significativement élevé par rapport à l'administration de placebos. Les effets secondaires des glucocorticoïdes, comme les nausées, les douleurs, la rétention d'eau, la faiblesse et la résistance à l'insuline, voire l'ostéoporose et l'immunosuppression sont cependant si importants que l'avantage thérapeutique est très discutable et sujet à controverses. Pour le traitement de la cachexie cancéreuse, les glucocorticoïdes ne sont pas établis.

Inhibiteurs du TNFα (thalidomide)

Les essais d'approche par inhibition du TNFα paraissent plus prometteurs. La thalidomide est un antagoniste du TNFα132 et du TGF-β133. Dans un modèle animal ainsi que dans les premiers essais cliniques, on a obtenu des résultats positifs. Par exemple, l'administration de thalidomide a conduit chez 8 patients sur 10 atteints d'un cancer de l'œsophage inopérable à une augmentation de la masse grasse et de la masse corporelle hors eau. Chez les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de masse de la musculature squelettique a été ralentie de manière significative. Cependant, le temps de survie des patients traités à la thalidomide n'a pas pu être allongé, par rapport à celui d'un groupe placebo, bien que chez de nombreux patients atteints de cancer du pancréas, la cachexie cancéreuse soit la cause immédiate de décès. La thalidomide et d'autres inhibiteurs ont été testés dans une série d'études cliniques contrôlées pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse, mais leur efficacité thérapeutique laisse encore à désirer.

Inhibition de l'activité des protéasomes

La destruction des protéines dans la musculature squelettiques résulte — indépendamment des sémiochimiques déclencheurs — du système ubiquitine-protéasome. Un point d'approche thérapeutique est donc de réduire l'activité du protéasome. Plusieurs inhibiteurs de protéasome sont en cours d'essais cliniques. Le premier autorisé aux États-Unis et dans la Communauté Européenne, le bortézomib, est efficace contre le myélome multiple.

Acide β-hydroxy β-méthylbutyrique

L'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique (HMB) est un produit du métabolisme de l'acide aminé essentiel leucine. Environ 5 % de la leucine digérée est métabolisée en HMB. Le HMB est proposé comme complément alimentaire et présente dans le corps humain notamment pour une activité anabolique, anti-catabolique, et lipolytique. Le HMB est pour cela pris par de nombreux culturistes, ou athlètes de force ou d'endurance, pour augmenter légalement la masse musculaire ou la capacité de performance.

Dans le cas du modèle animal de la souris cachectique, il a été montré que la destruction des protéines est réduite, ainsi que l'augmentation de la masse musculaire est stimulée. Si l'on administre aux animaux-tests du HMB en même temps que du PIF, qui stimule le système ubiquitine-protéasome, l'action du PIF est complètement compensée par le HMB. Apparemment, le HMB y agit sur la régulation de l'expression de NF-κB, qui est produit moins abondamment par les cellules. Le mécanisme d'augmentation de la masse protéique résulte du récepteur mTOR, dont la phosphorylation est apparemment stimulée par le HMB.

Une série d'études cliniques sur des sujets sains, entraînés et non entraînés, ont été conduits avec le HMB. Les résultats sont partiellement contradictoires. Il y a néanmoins des points d'appui conclusifs pour le fait que l'administration de HMB contre la cachexie cancéreuse pourrait être une forme thérapeutique future efficace. Dans une étude sur des patients cachectiques, on a démontré une augmentation de la masse corporelle maigre par l'administration de HMB combiné avec les acides aminés arginine et glutamin. Dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée par placebo sur 472 patients, la masse corporelle maigre des patients qui avaient reçu du HMB en même temps que de l'arginine et de la glutamine, a augmenté. Cependant, seuls 37 % des patients sont arrivés à la fin de l'étude, si bien que les buts primaire et secondaire de l'étude n'ont pas pu être atteints, et par suite aucune preuve de l'efficacité du HMB pour le traitement de la cachexie cancéreuse n'a pu être apportée. D'autres études, à support large sont nécessaires pour apporter la preuve de l'efficacité137.

Bortézomib

Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome autorisé pour le traitement du myélome multiple. Ce composé n'a montré aucune action suffisante dans des études cliniques destinées à trouver un retard, voire un arrêt, de la destruction protéolytique des muscles dans la cachexie cancéreuse.

Acide eicosapentaénoïque

L'acide eicosapentaénoïque, souvent abrégé en EPA (de l'anglais EicosaPentaenoic Acid) est un acide gras plusieurs fois insaturé de la classe des oméga-3. C'est un des composés essentiels de certaines huiles de poisson, particulièrement de poissons gras. L'EPA a des propriétés anti-inflammatoires et est le seul complément alimentaire susceptible d'avoir une influence sur le protéasome, par divers mécanismes. L'activité du protéasome, qui décompose en fragments les protéines au sein des cellules du corps, est diminuée par l'EPA. La décomposition des protéines musculaires devrait pouvoir être réduite. Dans les premières études sur les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de poids cachexiques a pu être diminuée. Pendant ces études, l'EPA a été bien toléré par les patients, sans effets secondaires significatifs. Ce succès n'a pas pu être répété dans trois études en double aveugle, sur un vaste échantillon, randomisées et contrôlées par placebo. Avec le modèle animal de la souris, on n'a pu mettre en évidence aucune influence de l'EPA sur la synthèse des protéines.

Insuline

L'hormone insuline est un puissant régulateur de la circulation des protéines dans le corps. L'administration d'insuline peut stimuler la prise de glucides par les patients cachectiques. Dans une étude clinique, les patients atteints de divers cancers ont augmenté leur masse corporelle, cependant essentiellement par une proportion augmentée de la masse grasse. La masse hors graisse est restée inchangée. La croissance des cancers n'a pas été influencée par l'administration d'insuline, et le temps de survie a été légèrement augmenté par rapport au groupe témoin.

Sulfate d'hydrazine

Le sulfate d'hydrazine était l'un des premiers médicaments employé contre la cachexie cancéreuse. Ce composé est un inhibiteur de la néoglucogenèse, c'est-à-dire la formation de glucose dans le corps à partir de composés non glucidiques. Le sulfate d'hydrazine y désactive l'enzyme phosphoénolpyruvate carboxykinase. Dans les premières études cliniques, on a pu établir chez des patients traités à un stade tardif de la maladie une meilleure tolérance au glucose, une circulation diminuée du glucose, une prise de nourriture augmentée, et une stabilisation, voire un accroissement du poids corporel. Dans des études ultérieures, il a été établi que l'administration de sulfate d'hydrazine pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse est sans effet, ce qui a depuis rendu cette approche obsolète.

Thérapie génique

La follistatine et la myostatine sont deux protéines propres au corps, qui contrôlent la croissance des muscles. Alors que la follistatine stimule la croissance des muscles, la myostatine a l'effet exactement opposé. Ces deux composés forment le système de commande contrôlant la croissance des muscles chez les mammifères. L'administration ou la surexpression cellulaire de la follistatine, ou l'inhibition de la myostatine, ou l'arrêt du gène codant la myostatine, sont des approches thérapeutiques potentielles de la cachexie cancéreuse. Avec ces approches il pourrait être possible de lutter contre la destruction de la masse musculaire lors de la cachexie cancéreuse. Des premiers succès ont pu être atteints chez des modèles animaux. Cette approche thérapeutique se trouve encore en phase préclinique et sera — même après une démonstration de son efficacité — encore éloignée de nombreuses années de son autorisation comme médicament.

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Foire aux questions

Inconvénients des traitements avec des CAR-T personnalisés

Les traitements CAR-T personnalisés pour les leucémies et les lymphomes (cellules T du récepteur antigénique chimérique), ont offert un nouvel espoir aux patients atteints d’une maladie difficile à traiter, mais ces thérapies peuvent provoquer une réaction immunitaire dangereuse appelée syndrome de libération de cytokines (CRS).

Le lymphome à cellules B est une tumeur maligne du système immunitaire humain. Certains cas sont traités avec des cellules immunitaires non cancéreuses qui ont été isolées du patient et génétiquement modifiées. Mais ces cellules CAR-T peuvent provoquer des effets indésirables graves, notamment une défaillance de plusieurs organes.

Le CRS se produit lorsque des cellules immunitaires libèrent un flux de substances (cytokines) dans le sang qui provoque des symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, troubles respiratoires et gonflement du cerveau. Étant donné que ces effets secondaires peuvent mettre la vie en danger des patients, de nombreux bénéficiaires de CAR-T doivent être traités en hospitalisation.

Travaux en cours pour remédier à ce problème

Depuis que la FDA a approuvé deux traitements CAR-T en 2017, Kymriah de Novartis et Yescarta de Gilead, les chercheurs en oncologie expérimentent différentes méthodes pour rendre la technologie plus sûre. L’année dernière, Cynata Therapeutics, basée à Melbourne, a annoncé avoir mis au point des cellules souches mésenchymateuses capables de contenir les réactions de CRS. Les scientifiques du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson ont identifié des biomarqueurs capables de prédire le CRS et expérimentent différentes variétés et dosages de cellules CAR-T.

Des chercheurs ont mis au point un nouveau type de CAR-T pour éliminer cet effet indésirable. Si-Yi Chen de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles et Jun Zhu de l’Hôpital et de l’Institut de cancérologie de l’Université de Pékin à Beijing et leurs collègues ont modifié une partie d’un récepteur situé sur les cellules T et ont montré l’intérêt de cette approche dans une petite étude réalisée sur l’être humain. Bien qu’il soit nécessaire de mener de plus amples investigations, toute étude réalisée sur des êtres humains est à priori plus crédible que les autres types d’études réalisées sur des animaux modèles.

Les 25 participants à l’étude ont reçu une gamme de doses de lymphocytes T, mais aucun des participants n’a signalé d’effets secondaires graves. Sur un sous-groupe de 11 participants ayant reçu une dose particulière de lymphocytes T modifiés, 6 sont entrés en rémission complète.

La recherche de l’USC La recherche de l’USC visait à trouver une molécule CAR (récepteur d’antigène chimérique) plus sûre que celle utilisée dans les deux thérapies CAR-T approuvées par la FDA, qui tuent toutes les deux les cellules cancéreuses portant le CD19. Ils ont travaillé sur une variante de la CAR appelée CD19-BBz (86).

Lorsque les cellules T ont été transduites avec CD19-BBz (86) en laboratoire, elles ont produit des niveaux plus bas de cytokines, tout en maintenant leur capacité à tuer les cellules tumorales CD19, a rapporté l’équipe dirigée par l’USC. Les cellules CAR-T CD19-BBz (86) n’ont pas provoqué de CRS chez la souris.

Les chercheurs ont ensuite testé les cellules à trois doses différentes au cours de l’essai clinique. Les six patients ayant obtenu une rémission ont reçu la dose la plus élevée et cinq d’entre eux étaient toujours indemnes de maladie plus de six mois après avoir reçu les cellules CAR-T. Deux patients supplémentaires dans cette branche de l’essai ont présenté des rémissions partielles. Certains des participants à l’étude ont signalé des effets secondaires bénins, mais aucun n’a nécessité de traitement, selon les auteurs.

«Les toxicités sont actuellement le principal obstacle à l’utilisation de la thérapie CAR-T», a déclaré le principal auteur Si-Yi Chen, MD, Ph.D., professeur à la Keck School of Medicine de l’USC. «J’espère que cette version plus sûre de la thérapie par cellules T CAR pourrait un jour être administrée à des patients en consultation externe. "



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