Tau proteins stabilize the microtubules ensuring the shape of the cell. They are abundant in neurons of the central nervous system and less common elsewhere. Nervous system pathologies and dementias as Alzheimer's disease and Parkinson's disease are associated with Tau proteins become defective and do not properly stabilize microtubules.

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In an article published November 19, 2019 in the Journal of Alzheimer's Disease titled "* In vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau's Self-association in Mouse * *", there is a small molecule inhibited by the self-associated Tau protein in the hippocampus of a murine model of tauopathy that expresses the six isoforms of the human Tau protein.

Oligomers have played a role in the progression of Alzheimer's disease and related tauopathies. Tau transmitted the pathology to diseased neurons, through the process of Tau gene replication and aggregation.

In order to develop a small therapeutic molecule for Alzheimer's disease and associated tauopathies, Davidowitz and other researchers then developed in vitro and cellular assays to make inhibitory molecules the first step in aggregating Tau protein. , the self-association of the Tau protein in oligomers.

In vivo validation studies of a major compound were performed in the murine model of tauopathy and which express the human isoforms of Tau. The treated mice showed no adverse event related to the administration of the molecule.

Tau auto-Associated and Aggregates Totals and Phosphorylates of Tau insoluble. The dose response was linear with respect to compound levels in the brain.

A study to confirm with a mouse mouse. The results were tested during the targeting process of self-association by in vitro and cellular assays on an in vivo model of Tau aggregation.

"This study validates the waterfall of the waterfall at the beginning of the cascade of aggregation.", Commented James Moe, Ph.D., MBA, President and CEO of Oligomerix, and one of the authors of the publication.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Les protéines Tau stabilisent les microtubules assurant la forme de la cellule. Elles sont abondants dans les neurones du système nerveux central et moins communes ailleurs. Des pathologies et les démences du système nerveux telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson sont associées à des protéines Tau devenues défectueuses et ne stabilisent plus correctement les microtubules.

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Dans un article publié le 19 novembre 2019 dans le Journal of Alzheimer's Disease intitulé "In Vivo Validation of a Small Molecule Inhibitor of Tau Self-Association in htau Mice", des chercheurs ont rapporté qu'une petite molécule inhibait la protéine Tau auto-associée dans l'hippocampe d'un modèle murin de tauopathie qui exprime les six isoformes de la protéine Tau humaine.

Les oligomères Tau joueraient un rôle influent dans la progression de la maladie d'Alzheimer et des tauopathies associées. En effet il a été démontré que les oligomères Tau transmettaient la pathologie Tau, des neurones malades aux neurones sains, par le biais de l'ensemencement du repliement Tau et de l'agrégation.

Afin de développer une petite molécule thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer et les tauopathies associées, Davidowitz et d'autres chercheurs ont développé des tests in vitro et cellulaires afin de sélectionner des molécules inhibant la première étape de l’agrégation de la protéine Tau, l’auto-association de la protéine Tau en oligomères.

Des études de validation in vivo d'un composé principal optimisé ont été réalisées indépendamment dans le modèle murin de tauopathie hTau qui exprime les isoformes humaines de Tau. Les souris traitées ne présentaient aucun événement indésirable lié à l'administration de la molécule.

Le médicament a réduit de manière significative le niveau de protéine Tau auto-associée et d'agrégats totaux et phosphorylés de Tau insolubles. La réponse à la dose était linéaire par rapport aux niveaux de composé dans le cerveau.

Une étude de confirmation a été réalisée avec des souris hTau mâles qui ont donné des résultats cohérents. Les résultats ont validé l'approche de dépistage en montrant que le ciblage de l’auto-association Tau peut inhiber l’ensemble de la voie de l’agrégation de Tau en utilisant le composé principal sélectionné et optimisé dont l’activité a été traduite par des essais in vitro et cellulaires sur un modèle in vivo d’agrégation de Tau.

"Cette étude valide l'approche d'Oligomerix pour inhiber l'agrégation de Tau et montre que cibler la formation d'oligomères de Tau au début de la cascade d'agrégation peut inhiber l'ensemble de la voie d'agrégation en aval", a commenté James Moe, Ph.D., MBA, président et directeur général d'Oligomerix, et un des auteurs de la publication.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Searching for a TDP-43 therapy

Genetic therapies against TDP-43 aggregates had been proposed for ALS disease.

While this is certainly feasible with the current state of art (see my book), it would certainly be sold at a cost similar to Zolgensma, because of the lack of competition in the field.

The classical drug which complies with the "Pfizer rule of five" is a peptide, so a peptide that would remove TDP-43 would be desirable. Peptides are low cost and easy to procure.

Improving an already published peptide

Several scientific articles [0] are suggesting that a peptide might help in ALS by removing TDP-43 from mitochondria.


The initially proposed peptide was formed by assembling a M1 section from TDP-43 with a TAT peptide.
* The M1 section is: FPGACGL
* The M3 section is: GFGFV
* Tat is a regulatory protein that drastically enhances the efficiency of viral transcription, for example in HIV with a transition to the most dangerous form of AIDS (T-tropic).

Bioinformatics tools suggest that its biological function as a neurotoxin which blocks acetylcholine receptors. While a patent was written in 2016 (and still valid for 2019) the main scientist of the team who wrote the 2016 article, said later that this peptide was actually very toxic. This statement is not difficult to trust.

An improved peptide

If we use a peptide made simply with an altered M3 section followed by the M1 section.

Some of those peptides, are predicted by bioinformatics tools has not being a toxin, and not an antigen.

Those peptides seems to have all required qualities: * They must not be toxic * They must go through the BB barrier * They must localize in the mitochondria (where it is supposed to help remove TDP-43)

The best seems to be this one: Peptide sequence: GFGFVRPGACGL Smiles: NCC(=O)N[email protected]@(Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(Cc1ccccc1)C(=O)N[email protected]@(C(C)C)C(=O)N[email protected]@(CCCNC(=N)N)C(=O)N1[email protected]@(CCC1)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(C)C(=O)N[email protected]@(CS)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(CC(C)C)C(=O)O However it does not terminate entirely with FPGACGL, so it might be prudent to use also the next one below.

Peptide sequence: GFGFPFPGACGL Smiles: NCC(=O)N[email protected]@(Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(Cc1ccccc1)C(=O)N1[email protected]@(CCC1)C(=O)N[email protected]@(Cc1ccccc1)C(=O)N1[email protected]@(CCC1)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(C)C(=O)N[email protected]@(CS)C(=O)NCC(=O)N[email protected]@(CC(C)C)C(=O)O

Maximum Recommended Daily Dose (Human): 0.00124 (mmol/kg-bw/day) / 1.45 (mg/kg_bw/day)

This is not a medical advice, it is just a theoretical exercise, to see which peptide could be a candidate to offer the effect described in the following article: https://www.nature.com/articles/nm.4130

Tool for testing neurotoxin function:
Tool for testing immunogenicity:
Blast on human genome:

[0] Including: The Inhibition of TDP-43 Mitochondrial Localization Blocks Its Neuronal Toxicity Article in Nature medicine · June 2016 DOI: 10.1038/nm.4130


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

There are many questions about how TDP-43 can be deleterious in ALS disease. Normally TDP-43 is involved in many repairing or protecting scenarios. In 2013 scientists proposed that misplaced TDP-43 was killing mitochondria, by disturbing their fission/fusion processes (mitochondria are very dynamic structures). However this is not the scientific consensus.

A scientific article published on October 30, 2019 about Alzheimer's disease confirms the effect of a peptide against the aggregation of TDP-4 in mitochondria. This peptide and others were already described in a 2016 ALS publication.

The molecular mechanisms by which TDP-43 contributes to the pathology of ALS remained elusive. In the 2016 article, the authors wrote that they found that TDP-43 accumulated in neuronal mitochondria in subjects with ALS or frontotemporal dementia. Neurodegenerative diseases are characterized by cytoplasmic localization of TDP-43 in granule types. The 2016 study directly linked the toxicity of TDP-43 to mitochondrial metabolism and proposed targeting the mitochondrial localization of TDP-43 as a promising therapeutic approach for ALS.

The authors of the 2019 study (Gao et al.), demonstrate that one of the two mitochondrial TDP-43 inhibitory peptides of the 2016 article, when administered late in the course of the disease, may attenuate the development and progression of cerebral neuronal loss and behavioral deficits in the 5XFAD transgenic mouse model in Alzheimer's disease.

If this peptide is effective against TDP-43 proteinopathies, it is a real breakthrough because a peptide is something that is easy to produce at a low cost.

In neurodegenerative diseases, TDP-43 is localized in the cytoplasm as well as in mitochondria that may be free in the cytoplasm or anchored in the endoplasmic reticulum, where it gives it the "raw" appearance of the endoplasmic reticulum.

TDP-43 or truncated forms of TDP-43 may be present inside or outside the mitochondria. The portion of the total length of TDP-43 within the mitochondria can bind to the subunits encoding the mitochondria-mediated messenger RNA (mRNA), whereas the truncated TDP-43 lacks the locating sequence. mitochondrial M1 is limited to the inner membrane space no effect on ND3 / 6 expression or mitochondrial function.

The mitochondrial localization of TDP-43 is dependent on its M1 motif, the deletion of which suppresses its mitochondrial accumulation. The PM1 synthesized peptide (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) in which the M1 motif was fused to the TAT peptide (GRKKRRQRRR), competitively inhibits the mitochondrial localization of TDP-43 and suppresses the TDP-43 induced toxicity on mitochondria.

The authors used PM1, a peptidic inhibitor derived from TDP-43, as a continuous injection, to specifically reduce its expression in mitochondria. PM1 abolished TDP-43 protein kinetics, reversed neuronal loss, and reduced neuroinflammation in aged 5XFAD mice long after symptom onset. Since the amyloid plaque load was not attenuated or prevented by PM1, the authors' results clearly indicate that TDP-43 in mitochondria does not affect the pathology of Aβ.

Chronic administration of the PM1 peptide significantly attenuated TDP-43 protein kinetics, mitochondrial abnormalities, microgliosis, and even neuronal loss, but was without effect on amyloid plaque load in 12-month-old 5XFAD mice well after the onset of symptoms. PM1 also improved cognitive and motor functions in 12-month-old 5XFAD mice and completely prevented the development of mild cognitive impairment in 6-month-old 5XFAD mice.

Beyond its involvement in Alzheimer's disease, this article corroborates the 2016 article on ALS and therefore offers hope that a continuous (insulin pump-like) delivery of a low-cost peptide could to be very beneficial for ALS.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.

Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.

Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.

Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.

Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.

TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.

La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression

Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.

L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.

Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

The end of the amyloid plaque hypothesis for Alzheimer's disease

Nearly two decades have passed since an Alzheimer's drug was approved. This, too, is reminiscent of the situation of ALS.

Researchers working on Alzheimer's disease, have broadened their approaches after years devoted to the so-called amyloid hypothesis, which tells that the accumulation of a protein called beta-amyloid in brain plaques is at the origin of the disease. Indeed the tests of drugs that had to eliminate these plaques, have all regularly failed in patients. A similar situation is true also in ALS and also for other neurodegenerative diseases. Maybe our basic concepts about these diseases are wrong.

In October 2019, however, Biogen announced that it would seek approval by the Food and Drug Administration for an anti-amyloid drug called aducanumab, which had failed in two previous trials. The company said a new analysis of some of the trial's data had shown a reduction in cognitive decline in some patients with early Alzheimer's disease.

The intestinal microbiota

The gut microbiota changes before the onset of Alzheimer's disease and these alterations can be detected earlier at the stage of mild cognitive impairment. There is a certain relationship between amyloid plaques and certain microbes. Several bacterial species, including Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus, are capable of producing amyloid fibers. Everything goes as if instead of being a perfect body, in accordance with school books, the aging human body was loaded with years of parasites and various debris in the manner of an old boat hull.

Previous studies have thus shown a correlation between the genera Escherichia, Blautia, Bifidobacterium, Streptococcus, Lactobacillus and Dorea and the appearance of Alzheimer's disease. On the other hand, the genus Bacteroides could be one of the protective factors of the microbiota. Indeed in the same studies, patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment show a decrease in the number of Bacteroides, which could be explained by its ability to protect the intestinal barrier.

In September, a group of Chinese scientists, some of whom were employed by the Green Valley Society, published a study in Cell Research that highlighted the link in the mouse between an impaired intestinal microbiome and neuroinflammation.

They reported that oligomannate suppresses bacterial imbalance in the digestive system of mice and reverses cognition disorders. They suggest a new strategy for Alzheimer's treatments by remodeling the intestinal microbiota. However caution was needed because thousands of experimental therapies have cured a considerable number of diseases in mice without ever showing any benefit in humans, but the results of the Phase III clinical trial are changing the game.

Status of marketing Authorization

This new treatment for Alzheimer's disease has been conditionally approved by Chinese regulatory authorities, making it China's first self-developed drug for the treatment of the most common form of dementia, which affects about 50 millions of people around the world. enter image description here

It is a medicine against Alzheimer's disease which derived from marine brown algae. The drug, approved under China's Priority Review System, was jointly developed by Ocean University of China, Shanghai Medical Materials Institute (SIMM) and Shanghai Green Valley Pharmaceuticals during 22 years of intensive research efforts.

Shanghai Green Valley Pharmaceuticals said its drug oligomannate improved the cognitive function of patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease compared to placebo in a phase 3 clinical trial. On November 2, the National Medical Products Administration of China said that oligomannate, is safe for the treatment of "mild to moderate Alzheimer's disease and could improve the cognitive functions of patients," adding that more long-term research is still needed after the approval of the drug. ** GV-971 ** is a mixture of acid linear oligosaccharides ranging from dimer to decamer (molecular weight up to ~ 1 kDa).

How it works

Instead of being designed to eliminate accumulations of protein in the brain, as is the case with dozens of experimental treatments for Alzheimer's disease, oligomannate modulates the relationship between the brain and the bacterial communities of the intestine, which is called microbiome.

For the Chinese researchers, dysbiosis of the gut microbiota involves the infiltration of various peripheral immune cells, including CD4 + and CD8 + T cells, B cells, NK (Natural Killer) cells, neutrophils, dendritic cells (CD ) and monocytes, to the brain. Among them, Th1 cells were particularly noted for their close association with the activation of M1 microglia during the progression of Alzheimer's disease. The authors propose that intestinal dysbiosis promotes infiltration of Th1 cells in order to activate with M1 microglia and trigger its differentiation to a pro-inflammatory state.

Clinical trials

Geng Meiyu, a team scientist and professor at SIMM, told at press conference on Sunday, November 3 that oligomannate was effective in rehabilitating the gut microbiota, describing it as "a great innovation." Lü Songtao, chairman of Green Valley Pharmaceuticals, said the drug will be launched in China by the end of the year and a third phase of clinical trials will be conducted in the United States. Green Valley also announced that it will launch a global Phase 3 trial next year in several other countries. The price of this medicine is still being determined.

The next trial would include more people than the approximately 800 people enrolled in the previous phase 3 trial. The completed trial was not designed to demonstrate that the drug had apparently functioned according to the mechanism theorized by the researchers, but the next global trial will attempt to show it.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

La fin de l'hypothèse des plaques d'amyloide pour la maladie d'Alzheimer

Près de deux décennies se sont écoulées depuis qu’un médicament contre la maladie d’Alzheimer a été approuvé. Cela aussi fait penser à la situation de la SLA.

Les chercheurs travaillant sur la maladie d’Alzheimer, ont élargi leurs approches après des années consacrées à l’hypothèse dite de l’amyloïde, selon laquelle l’accumulation d’une protéine appelée bêta-amyloïde dans des plaques du cerveau était à l’origine de la maladie. En effet les essais de médicaments qui devaient éliminer ces plaques, ont tous régulièrement échoués chez les patients. D'ailleurs cette situation est similaire à celle de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives. Peut-être que nos concepts fondamentaux, concernant ces maladies, sont erronés.

En octobre 2019, toutefois, le fabricant de médicament Biogen a annoncé qu’il allait tenter de faire approuver par la Food and Drug Administration un médicament anti-amyloïde appelé aducanumab, qui auvait échoué lors de deux essais précédents. La société a déclaré qu'une nouvelle analyse de certaines des données de l'essai avait montré une réduction du déclin cognitif chez certains patients atteints d'une maladie d'Alzheimer précoce.

Le microbiote intestinal

Le microbiote intestinal se modifie avant l’apparition de la maladie d’Alzheimer et ces altérations peuvent déjà être détectées au stade de la déficience cognitive légère. Il y a une relation certaine entre les plaques amyloides et certains microbes. Plusieurs espèces bactériennes, notamment Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium et Staphylococcus aureus, sont capables de produire des fibres amyloïdes. Tout ce passe comme si au lieu d'être un organisme parfait, conforme aux livres d'écoles, le corps humain agé se chargeait au fil des années de parasites et de débris divers à la façon d'une vieille coque de bateau.

Des études précédentes ont ainsi montré une corrélation entre les genres Escherichia, Blautia, Bifidobacterium, Streptococcus, Lactobacillus et Dorea et l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Par contre le genre bacteroides pourrait être l'un des facteurs de protection du microbiote. En effet dans les mêmes études, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de troubles cognitifs légers présentent une diminution du nombre de Bacteroides, ce qui pourrait s’expliquer par sa capacité à protéger la barrière intestinale.

En septembre, un groupe de scientifiques chinois, dont certains employés par la société la Green Valley, a publié une étude dans la revue Cell Research qui soulignait le lien chez la souris entre un microbiome intestinal altéré et la neuroinflammation.

Ils ont rapporté que l'oligomannate supprime le déséquilibre bactérien dans le système digestif des souris et inverse les troubles de la cognition. Ils suggèrent une nouvelle stratégie pour les traitements d'Alzheimer en remodelant la microbiote intestinale. Cependant la prudence s'impose alors, car des milliers de thérapies expérimentales ont guéri un nombre considérable de maladies chez la souris sans jamais montrer de bénéfice chez l'homme, mais les résultats de l'essai clinique de phase III changent la donne.

Autorisation de mise sur le Marché

Ce nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer a été approuvé sous condition par les autorités de réglementation chinoises, ce qui en fait le premier médicament auto-développé par la Chine pour le traitement de la forme la plus courante de démence, qui touche environ 50 millions de personnes dans le monde.

enter image description here Il s'agit d'un médicament contre la maladie d’Alzheimer dérivé d’algues marines brunes. Le médicament, approuvé dans le cadre du système d’examen des priorités de la Chine, a été mis au point conjointement par l’Université Ocean de Chine, l’Institut des matériaux médicaux de Shanghai (SIMM) et Shanghai Green Valley Pharmaceuticals au cours de 22 années d’efforts intensifs de recherche.

La société Shanghai Green Valley Pharmaceuticals a déclaré que son médicament, l’oligomannate, avait amélioré la fonction cognitive des patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée par rapport au placebo, dans un essai clinique de phase 3. Dans une déclaration samedi 2 Novembre, la National Medical Products Administration de Chine a déclaré que l'oligomannate, est sans danger pour le traitement de "la maladie d'Alzheimer légère à modérée et pourrait améliorer les fonctions cognitives des patients", ajoutant que des recherches plus poussées à long terme sont toujours nécessaires après l'approbation du médicament. GV-971 est un mélange d’oligosaccharides linéaires acides allant de dimères à décamères (poids moléculaire jusqu’à ~ 1 kDa).

Comment ça marche

Au lieu d’être conçu pour éliminer les accumulations de protéines dans le cerveau, comme c’est le cas de dizaines de traitements expérimentaux pour la maladie d’Alzheimer, l’oligomannate module la relation entre le cerveau et les communautés bactériennes de l’intestin, appelée microbiome.

Pour les chercheurs Chinois la dysbiose du microbiote intestinal implique l'infiltration de diverses cellules immunitaires périphériques, y compris les cellules T CD4 + et CD8 +, les cellules B, les cellules NK (Natural Killer), les neutrophiles, les cellules dendritiques (CD) et les monocytes, jusqu'au cerveau. Parmi elles, les cellules Th1 ont été particulièrement remarquées pour leur association étroite avec l’activation de la microglie M1 au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer. Les auteurs proposent que la dysbiose intestinale favorise l'infiltration des cellules Th1 afin d'activer avec la microglie M1 et déclencher sa différenciation vers un état pro-inflammatoire.

Essais cliniques

Geng Meiyu, scientifique de l’équipe et professeur à SIMM, a déclaré lors d’une conférence de presse, dimanche 3 Novembre que l’oligomannate était efficace pour remettre en état le microbiote intestinal, le décrivant comme «une grande innovation». Lü Songtao, président de Green Valley Pharmaceuticals, a déclaré que le médicament être lancée en Chine d’ici la fin de l’année et qu’une troisième phase d’essais cliniques sera menée aux États-Unis. Green Valley a également annoncé qu'elle lancerait un essai mondial de phase 3 l'année prochaine dans plusieurs autres pays. Le prix de ce médicament est encore en cours de détermination.

Le prochain essai comprendrait plus de personnes que les quelque 800 personnes inscrites dans l'essai de phase 3 précédent. L'essai achevé n'a pas été conçu pour démontrer que le médicament avait apparemment fonctionné selon le mécanisme théorisé par les chercheurs, mais le prochain essai mondial tentera de le montrer.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

Specific regions of the brain are atrophied in neurodegenerative diseases, however, physiological differences from one patient to another make it difficult to predict the progression of neurodegeneration in a specific individual.

An important theory of the progression of neurodegenerative diseases is that misfolded pathological proteins move from one neuron to another via trans-synaptic propagation. Seeley and his colleagues, but also others like H Braak have previously proposed, based on this idea, that the disease begins in an area of ​​the brain, the epicenter, and spreads into new, functionally connected regions.

Most of the information in this regard came from cross-sectional data. It remained to be seen whether such a model predicted longitudinal atrophy in individual patients. In the present study, the authors sought to do just that in patients with frontal variant behavioral dementia (bvFTD) or the semantic variant of primary progressive aphasia (SVPPA), two forms of frontotemporal dementia with schemas distinct from atrophy. They hypothesized that, in a particular disorder, individual patients would have distinct epicenters that would dictate differences in the overall progression of the disease.

In general, epicondensons overlap in patients with the same syndrome. In patients with bvFTD, they most often resided in the anterior cingulate cortex and fronto-sinus cortex. In people with svPPA, the epicenter tended to be close to the anterior temporal lobe. Even in this case, the exact location of the epicenters still varied considerably from person to person. Interestingly, although these epicenters have always shown signs of atrophy, they were not necessarily the areas of greatest loss of volume. Within each disease, patterns of atrophy differed considerably from person to person.

Scientists led by Jesse Brown and Bill Seeley of the University of California, San Francisco, used a single structural MRI in 72 patients with frontotemporal dementia to predict which regions of their brain would succumb to the disease.

They were able to determine the probable origin of the disease - its epicenter - and used functional connectivity maps to extrapolate areas that may subsequently atrophy during disease progression. Their predictions seem indeed correlated with the loss of brain volume in the following years. the authors suggest that this method provides an individualized biomarker for clinical trials and also for early diagnosis. Brown and colleagues show that the key biology at play in neurodegenerative diseases involves the functional physiology of large-scale brain networks that support mental functioning. As in previous studies, the methods used in this study do not differentiate competing patterns of networked neurodegeneration.

To identify areas that could atrophy as the disease progressed, researchers developed a forecasting model that took into account three factors: the functional link of a region to the epicenter, the narrowing of its closest neighbors and the loss of reference volume. From there, the researchers determined the probable atrophy patterns of 42 volunteer patients of bvFTD and 30 patients with svPPA. These participants then performed an average of three additional separate analyzes of six to 14 months, and the researchers compared the expected results to the actual loss.

Two aspects of the study are particularly noteworthy. The first is the idea of ​​a model of personalized prediction of longitudinal atrophy of the brain, based on the hypothesis of trans-neuronal propagation. The second is the introduction of a concept called "nodal risk", which is a measure of the regional risk of future atrophy based on the degree of basic atrophy in highly functionally connected regions. Compared to previous group-level approaches, an individualized metric of the rate and directionality of impending brain atrophy has important potential ramifications for clinical practice and clinical trials. For example, because cerebral atrophy is closely related to the clinical progression of the disease, this method based on connectivity can be useful for the prognosis of various neurodegenerative diseases. In addition, the placebo and treatment groups could be carefully compared to the atrophy rates expected during clinical trials.

In addition, identifying a group of "fast progressors" may allow for more effective screening of drug candidates (ie, shorter duration and fewer people).

The researchers found that the rate of volume loss differed across brain regions. For the most part, these patterns of atrophy were quite similar, with a correlation coefficient of 0.65. For 16 patients, including 13 with bvFTD, the model did not predict volume loss, with an average correlation coefficient of -0.04. Most of these patients had limited initial atrophy and a confused epicenter. The strongest contraction occurred not in the epicentres themselves, but in their first-degree neighbors. Perhaps the epicenter had already degenerated as much as it would, while the first-degree neighbors were just beginning, the authors said. "This has fundamental implications for clinical trials that would use indexes derived from imaging as a result," wrote Bejanin. "The best areas for evaluating the effect of disease-modifying drugs should not be those that are primarily affected by the disease, nor the most atrophied, but those most connected to these areas."

The method requires important information about the emerging neurodegenerative pattern, which may hinder application in the early stages of the disease. It is not yet refined enough to be used in clinical trials. In this study, grouped data on the functional connectome of a group of healthy people were used to predict connectivity, but using a patient's own connectome would likely improve predictions. With greater accuracy, this model could provide a proof-of-principle indicator for early-to-intermediate-stage clinical trials. For example, if a therapy causes less atrophy than expected, it could encourage stakeholders to conduct a confirmatory test.

However, although it is highly correlated, atrophy is not equivalent to the underlying pathology. Thus, some of the direct effects of the pathology on cognition and / or behavior (i.e., mediated by atrophy) may not be captured.

a more distant goal is to predict enough atrophy to predict the symptoms that patients may expect in the future. This model may be useful in other neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease, although the dual proteininopathy of Aβ and Tau protein is likely to make the situation more complicated.


This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Des régions spécifiques du cerveau sont atrophiées dans les maladies neurodégénératives, cependant, les différences physiologiques d'un patient à l'autre rendent difficile la prédiction de la progression de le neurodégénération chez une personne spécifique.

Une théorie importante de la progression des maladies neurodégénératives soutient que les protéines pathologiques mal repliées passent d'un neurone à l'autre via la propagation trans-synaptique. Seeley et ses collègue, mais aussi d'autres come H Braak ont proposé précédemment, sur la base de cette idée, que la maladie débute dans une région du cerveau, l'épicentre, et se propage dans de nouvelles régions fonctionnellement connectées.

La plupart des informations à cet égard provenaient de données transversales. Il restait à prouver si un tel modèle prédisait une atrophie longitudinale chez des patients individuels. Dans la présente étude, les auteurs ont cherché à faire exactement cela chez les patients atteints de démence comportementale variante frontale (bvFTD) ou de la variante sémantique de l'aphasie progressive primaire (svPPA), deux formes de démence fronto-temporale avec des schémas distincts d'atrophie. Ils ont supposé que, dans un trouble particulier, des patients individuels auraient des épicentres distincts qui dicteraient des différences dans la progression globale de la maladie.

En général, les épicentres se chevauchent chez les patients atteints du même syndrome. Chez les patients atteints de bvFTD, ils résidaient le plus souvent dans le cortex cingulaire antérieur et le cortex fronto-sinusien. Chez les personnes atteintes de svPPA, l'épicentre avait tendance à être proche du lobe temporal antérieur. Même dans ce cas, l'emplacement exact des épicentres variait encore considérablement d'une personne à l'autre. Fait intéressant, bien que ces épicentres aient toujours montré des signes d’atrophie, ils ne constituaient pas nécessairement les zones de plus grande perte de volume. Au sein de chaque maladie, les modèles d’atrophie différaient considérablement d’une personne à l’autre.

Les scientifiques dirigés par Jesse Brown et Bill Seeley, de l’Université de Californie à San Francisco, ont utilisé une seule IRM structurelle chez 72 patients atteints de démence fronto-temporale pour prédire quelles régions de leur cerveau succomberaient à la maladie.

Ils ont été capable de déterminer l'origine probable de la maladie - son épicentre - et ont utilisé des cartes de connectivité fonctionnelle pour extrapoler les régions susceptibles de s'atrophier par la suite, au cours de l'évolution de la maladie. Leurs prévisions semblent en effet bien corrélées avec la perte de volume cérébral au cours des années suivantes. les auteurs suggèrent que cette méthode fournit un biomarqueur individualisé pour les essais cliniques et aussi pour faire un diagnostic précoce. Brown et ses collègues montrent que la biologie clé en jeu dans les maladies neurodégénératives implique la physiologie fonctionnelle de réseaux cérébraux à grande échelle qui soutiennent le fonctionnement mental. Comme dans les études précédentes, les méthodes utilisées dans cette étude ne permettent pas de différencier les modèles concurrents de neurodégénérescence en réseau.

Pour identifier les régions susceptibles de s’atrophier à mesure que la maladie progressait, les chercheurs ont élaboré un modèle de prévision prenant en compte trois facteurs: le lien fonctionnel d’une région à l’épicentre, le rétrécissement de ses voisins les plus proches et la perte de volume de référence. À partir de là, les chercheurs ont déterminé les schémas probables d’atrophie de 42 patients volontaires de bvFTD et de 30 patients atteints de svPPA. Ces participants ont ensuite effectué en moyenne trois autres analyses séparées de six à 14 mois, et les chercheurs ont comparé les résultats attendus à la perte réelle.

Deux aspects de l’étude sont particulièrement remarquables. Le premier est l'idée d'un modèle de prédiction personnalisé de l'atrophie longitudinale du cerveau, basé sur l'hypothèse de propagation trans-neuronale. La seconde est l'introduction d'un concept appelé «risque nodal», qui est une mesure du risque régional de l'atrophie future basée sur le degré d'atrophie de base dans les régions hautement fonctionnellement connectées. Comparée aux approches précédentes au niveau du groupe, une métrique individualisée du taux et de la directionnalité de l'atrophie cérébrale imminente a d'importantes ramifications potentielles pour la pratique clinique et les essais cliniques. Par exemple, l’atrophie cérébrale étant intimement liée à la progression clinique de la maladie, cette méthode basée sur la connectivité peut s’avérer utile pour le pronostic de diverses maladies neurodégénératives. En outre, les groupes placebo et traitement pourraient être soigneusement comparés aux taux d'atrophie attendus au cours des essais cliniques. De plus, l’identification d’un groupe de «progresseurs rapides» peut permettre un dépistage plus efficace des candidats-médicaments (c'est-à-dire une durée plus courte et moins de personnes).

Les chercheurs ont constaté que le taux de perte de volume différait selon les régions du cerveau. Pour la plupart, ces modèles d’atrophie s’apparentaient assez bien, avec un coefficient de corrélation de 0,65. Pour 16 patients, dont 13 avec bvFTD, le modèle n'a pas permis de prédire la perte de volume, avec un coefficient de corrélation moyen de -0,04. La plupart de ces patients avaient une atrophie initiale limitée et un épicentre confus. La plus forte contraction s’est produite non pas chez les épicentres eux-mêmes, mais chez leurs voisins de premier degré. Peut-être que l'épicentre avait déjà dégénéré autant qu'il le ferait, alors que les voisins du premier degré commençaient tout juste à commencer, ont psupposé les auteurs. "Cela a des implications fondamentales pour les essais cliniques qui utiliseraient des index dérivés de l'imagerie comme résultat", a écrit Bejanin. "Les meilleures régions pour évaluer l'effet des médicaments modificateurs de la maladie ne devraient pas être celles qui sont principalement visées par la maladie, ni les plus atrophiées, mais celles qui sont le plus connectées à ces régions."

La méthode nécessite des informations importantes sur le schéma neurodégénératif émergent, ce qui peut entraver l'application aux premiers stades de la maladie. Elle n’est pas encore suffisamment raffiné pour pouvoir être utilisé dans les essais cliniques. Dans cette étude, les données regroupées sur le connectome fonctionnel d’un groupe de personnes en bonne santé étaient utilisées pour prédire la connectivité, mais que l’utilisation du connectome propre à un patient améliorerait probablement les prévisions. Avec une meilleure précision, ce modèle pourrait fournir un indicateur de validation de principe pour les essais cliniques de stade précoce à intermédiaire. Par exemple, si une thérapie entraîne moins d'atrophie que prévu, elle pourrait encourager les parties prenantes à procéder à un essai de confirmation.

Cepeandant, bien qu’elle soit fortement corrélée, l’atrophie n’est pas équivalente à la pathologie sous-jacente. Ainsi, certains des effets directs de la pathologie sur la cognition et/ou le comportement (c’est-à-dire sans médiation par une atrophie) peuvent ne pas être capturés.

un objectif plus lointain est de prédire suffisamment l'atrophie pour prévnir les patients sur les symptômes auxquels ils peuvent s'attendre à l'avenir. Ce modèle pourrait être utile dans d’autres maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer, bien que la double protéinopathie de l’Aβ et de la protéine Tau rende probablement la situation plus compliquée.


Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

History of brain organoids

Cerebral organoids have provided a means of generating complex, three-dimensional and in vitro models of human neurons that summarize, in part, neuronal diversity and aspects of the physical architecture of the developing brain, such as stratification.

The researchers led by Lancaster generated the first cortical organoids in 2013. They seeded stem cells in a three-dimensional matrix with a nutrient bath. Within a month, the cells have differentiated and formed small structures of a few millimeters, looking like miniature brains. These cell layers mimicked structures such as the hippocampus and cerebral cortex. Without blood supply, however, the neurons at the center of these organoids decayed and eventually died.

The brain organoids as models

The organoids of the human brain have become a promising model for the study of neural development and neurological disorders, including Alzheimer's disease. This model has enormous potential for testing therapeutic agents and determining their permeability across the blood-brain barrier.

However, it remains difficult to generate an authentic model that summarizes the complex structure and function of the human brain. Brain organoids can not fully capture the cellular diversity of the brain. The absence of microglia and blood vessels is particularly troublesome, if one wants to apply these organoids to the study of Alzheimer's disease. The absence of a vascular system causes the organoids to become limited in size and contain a largely necrotic nucleus due to the inability of the nutrient fluid to enter the center of the structure.

What is the contribution of Cakir and his colleagues?

Cakir and his colleagues established an organo-cerebral model with a vascular-like system that works in implanted mice. This system is unique in many respects compared to previously published brain organoids.

They generated vascularized human cortical organoids by expressing an endothelial transcription factor. They discovered that such human cortical organoids developed a complex vascular network. The vascularized human cortical organoids were in good health compared to nonvascularized equivalent organoids.

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When the authors compared cellular transcriptomes, they found that vascularized human cortical organoids expressed more mature neuronal markers, as well as markers of other cell types, particularly those involved in the formation of neurovascular units. including tight junction markers, astrocyte and pericytic proteins, and transporters.

Application to Alzheimer's disease

In addition, the treatment of vascularized human cortical organoids with oligomeric Aβ42 resulted in tight junction malformation and disruption of the blood-brain barrier, indicating that the blood-brain barrier structure responds to exogenous factors. The vascularized human cortical organoids were grafted into mice and formed functional vascular connections with the host mouse.

With respect to Alzheimer's disease, the authors have shown that oligomeric synthetic Aβ preparations selectively perturb the permeability of the blood-brain barrier in their vascularized human cortical organoids. An interesting question is: Is it possible that high levels of oligomeric Aß could compromise cerebrovascular integrity and allow therapeutic biological products and small molecules to pass freely across the blood-brain barrier of patients with Alzheimer's disease?

How to apply brain organoids technology to the study of neurodegenerative diseases?

First, given the known variability among organoids, future studies should address the fundamental issue of reproducibility and functional homogeneity. In addition, the current method for modeling fetal brain-like organoids may be somewhat limited for summarizing a mature brain environment. The vasculature of the adult brain is much more complex, including in the perivascular spaces, which contribute to the elimination of toxic solutes such as Aβ.

The incorporation of iPSC microglia into organoids (Abud et al., 2017), paves the way for the creation of complex, multicellular and human in vitro models to study the mechanisms of non-cellular autonomic diseases in Alzheimer.

It will be very interesting now to investigate whether the blood vessels are able to constrict and dilate, if the pericytes can contract and relax, if the vascularized human cortical organoids would be useful for studying neurovascular coupling, if there is venous and arterial flow and many others questions. The next years of research using vascularized brain organoids will provide more answers and will undoubtedly enable many breakthroughs in the cerebrovascular field.



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