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Le lecteur assidu se rappellera que nous avons avons publié une première version d'un "plaidoyer pour une thérapie génique de la SLA" le 1/2/2019.

L'institut de Myologie vient de publier une revue du domaine. L'article rappelle que différentes approches de thérapie génique développées pour le traitement de la SLA sont activement poursuivies.
Il insiste particulièrement sur les supports viraux de type AAV, ce que nous préconisions en février.

Actuellement, des essais cliniques portant sur des ASO pour deux formes génétiques sont en cours et l'utilisation de la thérapie génique à médiation virale pour la SLA est particulièrement prometteuse pour une expression spécifique et stable de l'agent thérapeutique dans le SNC. Bien que les vecteurs LV aient été utilisés dans des modèles animaux pour des études de validation du concept, les approches médiées par AAV offrent des perspectives de traduction concrètes, en particulier pour les cas FALS. Plusieurs stratégies de traitement de la FALS sont en cours d’élaboration et certaines, après le succès de la stratégie de thérapie génique du SMA, pourraient faire l’objet d’essais cliniques dans un proche avenir. Des efforts de recherche continus sont nécessaires pour identifier les mécanismes pathologiques du SALS et pour développer des approches thérapeutiques appropriées. Avec les vecteurs AAV, il sera possible de cibler des types de cellules spécifiques impliqués dans la maladie et de délivrer différents types de transgènes — pour réduire au silence, pour ajouter des facteurs thérapeutiques ou pour corriger génétiquement. Des efforts de recherche persistants dans cette direction pourraient conduire à des interventions sur des voies communes dans le SALS et le FALS, mais aussi, espérons-le, pour d'autres MND.

But de cette étude

L'Edaravone a été approuvé en tant que médicament thérapeutique contre la SLA en juin 2015 au Japon et par le ministère coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments en décembre 2015.

Dans cette étude observationnelle, sur les patients SLA dans la population coréenne, les patients traités par l'édaravone ont présenté des résultats modestes aux tests ALSFRS-R et de la fonction pulmonaire. Plusieurs études antérieures sur l'édaravone avaient aussi rapporté des résultats assez faibles quantitativement dans le traitement de la SLA.

Résultats de cette nouvelle étude sur l'Edaravone

L’essai clinique de phase 3 sur l’édaravone a montré une diminution de ALSFRS-R moyenne de 5,01 points en 6 mois dans le groupe traité, et une diminution moyenne de 7,50 points en 6 mois dans le groupe témoin.

Les patients impliqués dans cette étude ont montré une diminution moyenne de 5,75 point.

Les caractéristiques initiales des patients SLA inclus dans cette étude avaient une ALSFRS-R moyenne de 34,25 et une CVF moyenne de 75%, reflétant un stade plus avancé des patients SLA chez les patients de cette nouvelle étude par rapport aux patients du récent essai clinique de phase 3.

Il convient de noter qu’une étude récente portant sur des patients SLA avancés ayant une CVF de moins de 60% ne montrait aucun avantage de l’édaravone, ce qui reflétait l’importance d’une intervention précoce dans le traitement des patients SLA. L'étude sur des patients Coréens a également montré une certaine efficacité chez les patients SLA présentant un score moyen CVF de 75%.

Dans l'étude présente, les résultats indiquent également que la réduction ne se limite pas à un domaine spécifique, mais concerne également différents domaines de ALSFRS-R.

Castillo-Viguera et al. ont suggéré qu'une suppression de plus de 20% de ALSFRS-R est cliniquement significative; L'essai clinique de phase 3 sur l'édaravone avait montré une diminution de la progression de 33%, mais l'étude présente, n'a montré qu'un ralentissement de la progression de 23% au bout de 6 mois.

Effets indésirables de l'Edaravone

Edaravone est connu pour provoquer des effets indésirables fréquents, chez jusqu'à 84% des patients. Les effets indésirables les plus courants sont les suivants: contusion, constipation, dermatite de contact, dysphagie, eczéma et inflammation des voies respiratoires supérieures (par ordre de fréquence décroissante); 16% des patients ont présenté des événements indésirables graves. Dans l'étude présente, deux patients ont présenté un eczéma et un prurit, qui ont été bien tolérés avec un traitement antihistaminique et stéroïdien oral. Il convient également de signaler une leucopénie transitoire chez un patient qui a guéri après quelques jours de traitement initial. Aucun décès n'a été rencontré pendant la période de suivi.

Les limites de l'étude présente sont les suivantes. L'étude était observationnelle, sans groupe témoin pour comparaison. Le nombre modeste de patients recrutés doit être pris en compte dans l’évaluation des résultats.

Conclusions

Il s'agit d'une étude réalisée auprès de patients coréens et portant sur l'étude présente ouverte de l'édaravone sur des patients atteints de SLA. Le traitement a été bien toléré sans événement indésirable significatif. Conformément à des études antérieures menées au Japon, aux États-Unis et en Europe, l'étude présente montre que le traitement a été bien toléré et a montré seulement une légère amélioration à un stade plus avancé de la SLA.

L'étude est consultable ici: https://doi.org/10.1007/s10072-019-04055-3

Vieillissement et risque de cancer

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Vieillir c'est muter

La possibilité de mutations somatiques dans le sang, contribuant non seulement au risque de cancer, mais également aux attaques cardiaques et aux accidents vasculaires cérébraux, a suscité de nombreuses discussions dans les publications scientifiques de haut niveau, et une vaste étude portant sur plusieurs cohortes publiée en 2017 semble confirmer.

Lorsque de nouvelles cellules sont nécessaires pour remplacer les anciennes cellules usées de nos organes et tissus, l'ADN qui code pour le plan de tous les composants cellulaires d'une cellule doit être répliqué fidèlement dans chacune des nouvelles cellules. Lors de la réplication, lorsqu'une cellule se divise pour créer deux cellules, jusqu'à 100 000 erreurs se produisent. Heureusement, les cellules en cours de réplication corrigent presque toutes les erreurs, même si environ 10 erreurs persistent pour chaque nouvelle cellule formée. Ces erreurs s'appellent des mutations.

Le cas des cellules de la moelle osseuse

Chaque personne naît avec environ 50 000 à 200 000 cellules souches de la moelle osseuse. Ces cellules souches se divisent pour produire deux cellules «filles» toutes les 40 semaines environ. En moyenne, l'une des deux filles reste une cellule souche, tandis que l'autre s'engage à se reproduire plusieurs fois pour répondre au besoin de cellules sanguines matures dans la circulation. Les cellules souches de la moelle osseuse, qui ne se divisent pas aussi souvent que les cellules engagées, sont relativement protégées contre le développement de nouvelles mutations imputables à des erreurs de copie de l'ADN. Néanmoins, avec 10 mutations ou plus apparaissant à chaque fois qu'une cellule se divise en deux, environ 60 à 240 millions de mutations pourraient s'accumuler dans le pool de cellules souches de la moelle osseuse sur une durée de vie de 80 ans.

Par chance, l'une des mutations de cellules souches de la moelle osseuse acquise pourrait affecter un gène codant pour une fonction importante dans le renouvellement ou la survie des cellules souches. Si une telle mutation confère un avantage à une cellule souche par rapport aux autres, la production de cette cellule souche distincte sur le plan génétique pourrait en venir à dominer la production de cellules sanguines, un phénomène connu sous le nom d'hématopoïèse clonale. La perte d'autres cellules souches de la moelle osseuse à mesure que l'on vieillit risque d'accentuer la domination d'un tel clone de cellules souches doté d'un gène mutant. L'hématopoïèse clonale est rare avant l'âge de 50 ans (1% des individus), mais elle peut apparaître chez 10 à 20% des personnes de plus de 70 ans. Il convient de noter que l'hématopoïèse clonale aurait été silencieuse si elle n'avait pas été reconnue par séquençage des cellules du sang, car il n'est pas associé à des symptômes ou des anomalies dans les tests de laboratoire conventionnels.

Seuil de risque

L'hématopoïèse clonale peut être un précurseur précoce de la leucémie et un trouble rare de la moelle osseuse appelé syndrome myélodysplasique. Heureusement, le risque d'apparition de ces cancers du sang chez les personnes atteintes d'hématopoïèse clonale peut être de 1% ou moins par an. Cela a incité certains à nommer l’hématopoïèse clonale à potentiel indéterminé (CHIP). L'hématopoïèse clonale en soi n'est pas considérée comme un cancer hématologique. Néanmoins, il est de plus en plus évident que cette affection peut avoir des effets néfastes sur la santé humaine. Une atteinte clonale de 2% du sang a été provisoirement proposée comme seuil de risque.

Risque de cancer du sang

La présence d'hématopoïèse clonale augmente le risque de cancer du sang et est corrélée à un risque accru de mortalité globale. Au cours d'une année donnée, une infime fraction de la population générale développera un cancer hématologique tel que le syndrome myélodysplasique (MDS) ou AML; on estime que seulement 3 à 4 personnes sur 100 000 risquent de souffrir d'un SMD au cours d'une année donnée et que 4 personnes sur 100 000 développeront une LMA.

Risque cardiovasculaire

La présence d'hématopoïèse clonale augmente également le risque de crise cardiaque et d’attaque cérébrale. Une association forte entre PUC et crise cardiaque.

Comorbidités

En plus de ses effets sur ceux qui seraient autrement considérés comme étant en bonne santé, CHIP peut avoir des implications dans certains contextes de maladie. Il a été démontré que les patients atteints de CHIP qui subissent une greffe de cellules souches autologue (ASCT) dans le cadre de leur traitement du lymphome ont des résultats pires que ceux des patients sans CHIP. Le pronostic plus sombre pour ces patients est dû à la fois à une augmentation des néoplasmes myéloïdes liés au traitement et à un risque accru de mortalité cardiovasculaire. [10]

Traitement

Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir ou cibler les mutations CHIP. Parallèlement au fait que la progression d'une tumeur maligne hématologique à une malignité hématologique reste peu fréquente, les experts médicaux se sont prononcés contre le dépistage préemptif de la CHIP, tout en suggérant un suivi systématique.

Troubles associés

L'hématopoïèse clonale est parfois comparée aux troubles sanguins non apparentés de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et à la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL), qui présente des similitudes dans son amorçage apparent pour une maladie hématologique plus avancée associée à une absence de symptômes et à une survenue globale.

Est-ce une explication à portée générale de l'apparition des cancers chez les personnes âgées?

Plus de 80% des cancers humains surviennent après 60 ans. Cela soulève plusieurs questions. Est-ce que d'autres cellules souches du corps accumulent des mutations avec l'âge, comme les cellules souches de la moelle osseuse? Les organes et tissus fournis par ces cellules souches sont-ils prédisposés à la domination clonale par un clone génétiquement distinct doté d'un gène mutant? Est-ce que la fonction des cellules souches clonales dans ces organes prédispose une personne à d'autres cancers?

La majorité des patients ne répondent toujours pas aux traitements par point de contrôle immunitaire.

Ce type de traitement avait pourtant été présenté comme étant révolutionnaire il y a quelques années. La recherche en médecine nous a hélas habitué à ces annonces fracassantes qui ne sont jamais avérés. Un sous-type de macrophages, une forme de cellules immunitaire aux propriétés anti-inflammatoires, protège plutôt qu’il ne détruit les cellules cancéreuses. Au lieu de s'attaquer directement aux cellules cancéreuses, une nouvelle technique d’immunothérapie, cible et supprime ce sous-type de macrophages, après quoi le système immunitaire commence à réduire le cancer.

Les macrophages associés aux tumeurs

Les macrophages associés aux tumeurs sont les cellules immunitaires les plus abondantes présentes dans les tumeurs solides, et le fait qu’elles contribuent de façon importante à la progression tumorale, est bien documenté.

Outre leurs fonctions trophiques favorisant l'angiogenèse, l'invasion et les métastases, les macrophages associés aux tumeurs pourraient inhiber la prolifération et l'activation des lymphocytes T par divers mécanismes.

De mauvais résultats cliniques, mais pas partout

Les fonctions importantes des macrophages en relation avec la progression tumorale ont conduit à un intérêt substantiel pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler les macrophages associés aux tumeurs.

Cependant, malgré une forte corrélation entre l'accumulation de macrophages associés aux tumeurs et des résultats d’essais cliniques médiocres, dans certains cas, l'accumulation de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs spécifiques peut être associée à un bon pronostic.

Un exemple en est la fréquence des HLA-DR+ macrophages associés aux tumeurs, qui a été associée à des effets bénéfiques dans plusieurs études (de Vos van Steenwijk et al., 2013; Ino et al., 2013), reflétant peut-être le rôle des macrophages dans orchestrant des réponses immunitaires protectrices (Mantovani et Allavena, 2015).

En fait, des études récentes utilisant une analyse monocellulaire couplée par cytométrie de masse et séquençage d'ARN ont révélé un niveau sans précédent de diversité au sein du compartiment macrophages associés aux tumeurs chez les patients atteints d'adénocarcinome du poumon et de carcinome à cellules rénales (Chevrier et al., 2017; Lavin et al. , 2017). Dans le cas d'un carcinome à cellules rénales, 17 phénotypes différents de macrophages associés aux tumeurs ont été documentés (Chevrier et al., 2017).

Diversité des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs

Les chercheurs manquent encore de connaissances fondamentales sur les fonctions des différents sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs et leurs contributions respectives à la progression tumorale.

Cependant, il est tentant de penser qu'un ciblage sélectif de sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dotées de fonctions protumorales, tout en préservant les fonctions immunitaires d'autres sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs, pourrait offrir des avantages cliniques significatifs.

La protéine CD163 comme marqueur de mauvais proostic

L'expression de CD163 par les macrophages associés aux tumeurs s'est révélée être un indicateur particulièrement puissant de mauvais pronostic dans plusieurs cancers humains (Komohara et al., 2014), y compris le mélanome (Jensen et al., 2009; Bronkhorst et al., 2011; Lee). et al., 2018).

Le CD163 est une protéine transmembranaire spécifique aux macrophages et aux monocytes, qui agit comme un récepteur piégeur des complexes haptoglobine-hémoglobine, formés lors d'une hémolyse intravasculaire (Kristiansen et al., 2001). L'hémoglobine est contenue dans les hématies ou globules rouges. En cas de destruction de ces derniers (de manière physiologique ou non), le complexe hémoglobine-haptoglobine est éliminé du plasma principalement au niveau de la rate.

L’expression de CD163 est induite par des cytokines promotrices de tumeurs telles que IL-6 et IL-10, alors que les stimuli inflammatoires, notamment le LPS, le TNF α et l’IFN γ, entraînent une régulation rapide de l’expression et l’élimination de la membrane CD163 via une excrétion protéolytique (Etzerodt et al., 2010; Etzerodt et Moestrup, 2013).

Ceci, associé à la génération de métabolites anti-inflammatoires de l'hème issus du piégeage de l'hémoglobine, a conduit à l'association de macrophages CD163+ à des fonctions anti-inflammatoires (Etzerodt et Moestrup, 2013).

De la prudence est nécessaire

En effet, le lien entre d'une part l'accumulation de CD163 et les macrophages associés aux tumeurs et d'autre part la progression tumorale repose exclusivement sur des corrélations avec l'évolution clinique, et les preuves expérimentales de fonctions spécifiques de promotion de la tumeur font encore défaut.

Par ailleurs le développement récent d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire (point de contrôle immunitaire), tels que l'anti-PD-1, a eu un impact énorme sur le traitement du cancer, en particulier dans le mélanome malin (Robert et al., 2015; Ugurel et al., 2017). Le blocage de la signalisation PD-1 / PD-L1 a aboutit à des taux de régression tumorale sans précédent (Tumeh et al., 2014), mais seulement pour un nombre réduit de patients.

De nouvelles stratégies thérapeutiques

Par conséquent, de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer l'immunité antitumorale, permettant de vaincre la résistance aux point de contrôle immunitaire ou d'améliorer les effets secondaires indésirables graves, sont absolument nécessaires.

Des chercheurs ont mené une caractérisation approfondie des sous-ensembles de macrophages associés aux tumeurs dans un modèle murin de mélanome cliniquement pertinent et résistant au traitement anti-PD-1.

Les chercheurs montrent que le ciblage spécifique d'un sous-ensemble mineur de macrophages associés aux tumeurs exprimant CD163 est suffisant pour induire une régression tumorale dans ce modèle.

Il est important de noter que l’appauvrissement spécifique en macrophages associés aux tumeurs CD163 + entraîne un recrutement accru de lymphocytes T effecteurs et de monocytes inflammatoires dépendant de CCR2, qui contribuent tous deux à la régression tumorale.

Ces études sont les premières à démontrer le ciblage sélectif des macrophages associés aux tumeurs et CD163 et leur contribution spécifique à la progression tumorale.

Un inhibiteur de RPK1 a été testé pour son innocuité chez des personnes saines

Pourquoi s’intéresser à RPK1?

La sérine/thréonine protéine kinase 1 (RIPK1) interagissant avec les récepteurs est une protéine intracellulaire impliquée dans la régulation de l’inflammation et de la mort cellulaire. RIPK1 est activé en réponse à plusieurs stimuli inflammatoires, notamment la signalisation du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) par le récepteur du TNF 1. Lorsqu’il est activé, RIPK1 déclenche de multiples réponses cellulaires, notamment la libération de cytokines, l’activation microgliale et la nécroptose, forme régulée de la mort cellulaire.

Le rôle précoce de RIPK1 dans cette cascade de signalisation a conduit à l’hypothèse que l’inhibition de la signalisation de RIPK1 pourrait être bénéfique dans les maladies caractérisées par un excès de mort cellulaire et une inflammation comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

En effet, il a été démontré que l’inhibition de l’activité de RIPK1 protège contre la mort cellulaire nécroptotique in vitro sur une gamme de modèles de mort cellulaire (voir plus loin).

Dans les modèles animaux de maladies allant de la colite ulcéreuse à la sclérose en plaques, l’inhibition de cette voie protège de la pathologie et de la mort cellulaire. Ces découvertes non cliniques, associées aux observations de l’activité accrue de RIPK1 dans des maladies humaines telles que la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d’Alzheimer (AD) et la sclérose en plaques, suggèrent que l’inhibition de RIPK1 pourrait être bénéfique dans de nombreuses maladies chroniques différentes.

Quels traitements problèmes il y a-t-il avec les inhibiteurs de RPK1?

Les inhibiteurs de RIPK1 sont actuellement en cours d’évaluation en tant que traitements des maladies inflammatoires systémiques, y compris les maladies inflammatoires de l’intestin et le psoriasis, mais rien n’indique que les inhibiteurs précédemment étudiés chez l’homme pénètrent dans le système nerveux central (SNC). Pour évaluer le potentiel de l’inhibition de RIPK1 en tant que thérapeutique pour les maladies neurodégénératives chroniques, il est nécessaire d’étudier la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et le profil de sécurité d’une molécule capable d’entrer dans le SNC à des concentrations efficaces.

DNL104 est un inhibiteur sélectif de l’activité de RIPK1 pénétrable dans le SNC, développé par Denali Therapeutics en tant que traitement potentiel de la maladie neurodégénérative. Denali, une société de biotechnologie spécialisée dans le SNC, est composée de vétérans de Genentech, et a adhéré au programme RIK1 en 2016 grâce à l’acquisition d’Incro Pharmaceuticals. Sanofi a déboursé 125 millions de dollars (110 millions d’euros) en fin 2018 pour une participation dans deux inhibiteurs de RIPK1 en développement à Denali. L’accord couvre de petites molécules conçues pour traiter plusieurs maladies inflammatoires neurodégénératives et systémiques.

Quelles sont les connaissances actuelles sur le sujet?

L’inhibition de la phosphorylation de RIP K 1 montre une protection contre la pathologie et l’inflammation in vitro et chez l’animal, induite par divers défis, y compris dans les modèles animaux atteints de maladie du SNC (AD et ALS).

Quelle question cette étude a-t-elle abordée?

Les effets sur l’innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’inhibiteur D NL104 du RIP1 kinase pénétrant dans le SNC ont été testés dans le cadre d’essais randomisés contrôlés par placebo à doses croissantes et croissantes.

Qu’est-ce que cette étude ajoute à nos connaissances?

Les résultats montrent que DNL104 inhibe la phosphorylation de RIPK1 chez des volontaires sains en bonne santé sans effet sur la sécurité du système nerveux central, mais des problèmes de toxicité hépatique ont été soulevés dans l’étude à doses croissantes multiples, dans laquelle 37,5% des sujets (6 sujets) ont développé des tests de la fonction hépatique élevés. liés au médicament, dont 50% (3 sujets) ont été classés dans la catégorie induisant une lésion du foie induite par le médicament (DILI).

Pourquoi s’intéresser à la nécroptose?

En 2014, on savait déjà depuis longtemps que l’origine de la SLA n’était pas dans les neurones moteurs, mais dans d’autres cellules. Mais 8 ans après la découverte de TDP-43 et 3 ans après la découverte de C9orf72, la plupart des connaissances sur les mécanismes de la dégénérescence de motoneurone dans la SLA provenaient toujours d’études sur les modèles de souris de type SOD1. Une conclusion claire de ces études est que les cellules non neuronales jouent un rôle critique dans la neurodégénérescence liée aux mutations de SOD1. En effet, la présence de cellules gliales saines retardait considérablement l’apparition de la dégénérescence des motoneurones, augmentant de 50 % la durée de vie sans maladie.

Depuis les travaux du groupe Jean-Pierre Julien en 2005, il a été suggéré à plusieurs reprises que les interneurones, les cellules de Schwann myélinisantes du système nerveux périphérique et les cellules endothéliales du système vasculaire pouvaient être à l’origine de la SLA. Mais d’autres études ont suggéré au contraire que les astrocytes pouvaient provoquer une dégénérescence spontanée des motoneurones. Par exemple en 2003, des chercheurs dirigés par Don Cleveland de l’Université de Californie à San Diego ont impliqué les astrocytes dans la mort des motoneurones, en montrant qu’administrer SOD1 à ces cellules non neuronales entraînait toujours une maladie du motoneurone.

Une recherche agnostique sur la cause de la SLA

D’habitude quand un scientifique décide de monter une expérience, c’est qu’il veut tester une hypothèse. L’hypothèse, elle-même repose sur un modèle de la maladie. Une nouvelle tendance en biologie est de faire de la recherche, sans avoir une idée préconçue (le modèle de la maladie). On estime que c’est une façon, certes difficile, d’obtenir des résultats que l’on n’aurait pas pu obtenir en procédant classiquement.

Afin de déterminer si les astrocytes de patients atteints de sALS peuvent tuer les motoneurones indépendamment sans être exposés à SOD1, le groupe de Przedborski décide d’étudier la mixité de différents types de cellules après qu’elles eurent été exposées à la SLA, sans préjuger de ce qui cause la SLA. Pour cela ils décident de concevoir « leur » modèle in-vitro de la SLA. Cet article qui est bien cité (100 fois) contredit cependant nombre d’autres études.

Diane Re et Virginia Le Verche isolent des astrocytes issus de cortex moteur post mortem et de tissu de la moelle épinière de six patients sALS et de 15 témoins. Elles se rendent compte qu’après un mois de culture, que les astrocytes ont dominé les autres cultures. Les chercheurs ont ensuite mélangé ces astrocytes à des motoneurones dérivés de cellules souches embryonnaires humaines. Alors que les neurones prospéraient lorsqu’ils cohabitaient avec des astrocytes de témoins non-sALS, leur nombre a commencé à chuter après seulement quatre jours de culture avec des astrocytes sALS. Tout cela montre clairement que les astrocytes de patients atteints de SALS tuent spécifiquement les motoneurones, contrairement aux astrocytes de contrôle.

D’autres types de neurones que les motoneurones étaient cependant résistants aux signaux délétères délivrés par les astrocytes sALS, et par ailleurs les fibroblastes de patients atteints de sALS ne détruisaient pas non plus les motoneurones, ce qui indiquait que la relation toxique était spécifique aux astrocytes et aux motoneurones sALS. Pour déterminer le rôle de SOD1 les chercheurs ont inhibé l’expression de cette protéine dans les astrocytes en utilisant quatre petits ARN en épingle à cheveux. Le traitement n’a pas réussi à protéger les motoneurones. La diminution de l’expression de TDP-43 dans les astrocytes, ne les a pas sauvés non plus.

Une recherche controversée

Ces résultats contredisent une étude menée par une équipe de Brian Kaspar, qui a révélé que les astrocytes dérivés de cellules progénitrices neurales prélevées chez des patients atteints de sALS avaient besoin de SOD1 pour détruire les motoneurones, même si les patients atteints de sALS ne présentaient aucune mutation de ce gène (Haidet-Phillips et al. , 2011). Mais en 2014, dans le même numéro que la publication du groupe de Przedborski, le groupe de Haidet-Phillips publie un article1 qui est très similaire à celui du groupe de Przedborski, sauf qu’il incrimine NF-κB et donc un mécanisme d’apoptose plutôt que de nécroptose, mais en tout cas SOD1 n’est plus supposé être la cause première de la SLA.

Pour cette équipe-ci l’inactivation de SOD1 dans les astrocytes humains de patients atteints de SALS ne permet pas de préserver les motoneurones. Comment les astrocytes de SLA deviennent-ils toxiques reste complètement obscur. Aucune mutation connue liée à la SLA n’a été identifiée dans leurs échantillons et pourtant le phénotype toxique a persisté même après plusieurs passages des astrocytes adultes en culture. Les auteurs suggèrent que la nécroptose est le mode dominant de la mort cellulaire dans leur modèle in vitro de sALS.

En 2019 il est difficile de dire qui a raison entre toutes ces études contradictoires. L’apoptose et la nécroptose sont des mécanismes majeurs de la mort cellulaire qui entraînent généralement des réponses immunitaires opposées. La mort par apoptose conduit habituellement à des réponses immunologiquement silencieuses, tandis que la mort par nécroptose libère des molécules qui favorisent l’inflammation, un processus appelé nécro-inflammation.

Maîtriser le cancer du pancréas, avant qu'il ne devienne métastatique est difficile. En effet le cancer du pancréas ne provoque souvent aucun symptôme jusqu'à ce qu'il se soit propagé au-delà du pancréas.

Une équipe du Garvan Institute of Medical Research en Australie a découvert une méthode par laquelle les cellules cancéreuses du pancréas se propagent et se protègent de la chimiothérapie, Cette découverte pourrait déboucher sur une nouvelle approche à deux volets pour traiter la maladie.

Certaines tumeurs du pancréas surproduisent du perlecan, un type de protéine qui aide les cellules cancéreuses à modifier la matrice cellulaire (le tissu qui comtient les tumeurs). Ce remodelage de l'environnement de la tumeur permet aux cellules cancéreuses de se déplacer vers d'autres parties du corps. L’équipe du Garvan Institute a abaissé les niveaux de perlécane dans des modèles murins de cancer du pancréas et a observé une diminution de la propagation du cancer et une amélioration de la réponse à la chimiothérapie. Ils ont rapporté leurs résultats dans la revue Nature Communications.

Les chercheurs ont extrait des cellules appelées fibrobasts, qui produisent une grande partie de la matrice, à partir des deux types de tumeurs et les ont mélangées avec les cellules cancéreuses. Ils ont découvert que, lorsqu'ils ajoutaient des fibroblastes provenant de tumeurs pancréatiques métastatiques à des cellules cancéreuses provenant de tumeurs non métastatiques, les tumeurs qui ne se propageaient pas auparavant, commencaient alors à migrer.

"Nos résultats suggèrent que certaines cellules cancéreuses du pancréas peuvent éduquer les fibroblastes dans et autour de la tumeur, a déclaré l'auteur principale Claire Vennin, Ph.D., désormais chercheuse postdoctorale à l'Institut néerlandais du cancer, dans un communiqué. "Cela permet aux fibroblastes de remodeler la matrice et d'interagir avec d'autres cellules cancéreuses moins agressives de manière à soutenir la capacité de propagation des cellules cancéreuses."

L'équipe de recherche dirigée par Garvan a utilisé l'édition de gènes pour réduire les niveaux de perlécane dans des modèles de souris et des outils d'imagerie en direct pour suivre des cellules cancéreuses individuelles. Cela leur a permis de suivre en temps réel le ralentissement de la propagation des cellules cancéreuses ainsi que l'amélioration de leur réponse à la chimiothérapie.Cette découverte, suggère une stratégie d'inhibition des fibroblastes co-localisés avec les tumeurs pancréatiques agressives, puis d'appliquer une chimiothérapie. Vennin et ses collègues pensent qu'il sera possible d'identifier les modifications génétiques des tumeurs du pancréas qui les rendent agressives, puis de cibler les fibroblastes chez les patients traités par des traitements réduisant le perlécan. Une telle stratégie pourrait potentiellement les rendre "plus sensibles aux traitements actuellement approuvés, ce qui changerait considérablement la façon dont nous traitons ce cancer agressif", a-t-elle déclaré.

Un certain nombre de stratégies combinées sont en cours de traitement du cancer du pancréas, bien que des échecs notables se soient produits récemment. Le mois dernier, Boston Biomedical a annoncé l’arrêt de l’essai de phase 3 de son médicament expérimental, la napabucasine, aux côtés de deux médicaments de chimiothérapie, en raison d’un manque d’efficacité.

En août, la FDA a approuvé un nouveau traitement à ciblage moléculaire appelé pexidartinib (Turalio) pour traiter certains adultes atteints de tumeur à cellules géantes ténosynoviales, en particulier ceux dont la tumeur était la cause de graves problèmes de morbidité ou de limitations fonctionnelles et qui ne pouvait pas être opéré.

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales

Les tumeurs à cellules géantes ténosynoviales sont un groupe de tumeurs rares qui apparaissent dans et autour des articulations et des tendons. Bien que ces tumeurs soient bénignes, elles endommagent les articulations, entraînant douleur, gonflement et limitation du mouvement de l'articulation.

Il a été démontré que certaines cellules des tumeurs à cellules géantes ténosynoviales hébergent des translocations chromosomiques menant à la surproduction d'une protéine appelée CSF1, qui attire un grand nombre de cellules immunitaires. Les cellules immunitaires qui s'accumulent forment la majeure partie de la tumeur et endommagent les tissus environnants. Le pexidartinib cible la protéine à laquelle CSF1 se fixe à la surface des cellules immunitaires, CSF1R, empêchant ainsi CSF1 d’attacher et de recruter les cellules immunitaires à la tumeur.

Le pexidartinib a été approuvé pour le traitement des tumeurs ténosynoviales à cellules géantes après un essai clinique randomisé de phase III selon lequel 38% des patients ayant reçu le traitement à ciblage moléculaire présentaient une réduction totale ou partielle de la tumeur, par rapport à aucun patient recevant le placebo.

Effets indésirables du pexidartinib

Les données, publiées récemment dans Lancet Oncology, ont également montré que sept patients avaient arrêté le pexidartinib en raison d'effets indésirables liés au foie. En conséquence, la FDA a demandé que les informations de prescription pour le pexidartinib incluent un avertissement encadré sur le risque d'atteinte hépatique grave et potentiellement mortelle et que le pexidartinib ne soit disponible que par le biais d'un programme de stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques, qui oblige les prestataires de soins de santé utilisant pexidartinib être spécialement certifié.

Entrectinib a été autorisé pour lutter contre la fusion du gène NTRK, et contre le cancer du poumon non à petites cellules

La semaine dernière, la FDA (Food and Drug Administration) des États-Unis a approuvé l’entrectinib (Rozlytrek), a été approuvé pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus dont le cancer est associé à la fusion du gène NTRK et qui n’ont pas d’autre option de traitement efficace, ainsi que contre le cancer du poumon non à petites cellules.

Un médicament anti-cancéreux à large spectre

L'entrectinib est le deuxième médicament à ciblage moléculaire à être approuvé pour une utilisation basée sur un biomarqueur commun à différents types de cancers plutôt que sur l'organe d'origine du cancer. C'est également le troisième traitement anticancéreux à être approuvé pour une utilisation de cette manière agnostique avec les tissus.

Le premier traitement anticancéreux approuvé pour une telle utilisation était le pembrolizumab (Keytruda), un médicament immunothérapeutique, en mai 2017, destiné au traitement de certains patients présentant des tumeurs solides positives pour des biomarqueurs connus sous le nom d'instabilité microsatellite - niveau de réparation élevé ou mismatch.

Le larotrectinib (Vitrakvi), en novembre 2018, a été le deuxième médicament anticancéreux et le premier thérapeutique à cibler moléculaire approuvé pour un tel usage. Il était destiné au traitement des enfants et des adultes atteints de tumeurs solides dont le test de fusion du gène NTRK était positif.

L’entrectinib, comme le larotrectinib, cible trois protéines apparentées, TRKA, TRKB et TRKC, codées par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3, respectivement. Entrectinib cible également les protéines ROS1 et ALK.

Fusion du gène NTRK

Les recherches ont montré que les altérations génétiques connues sous le nom de translocations chromosomiques impliquant les trois gènes NTRK et conduisant à la production de protéines de fusion TRK entraînent la croissance de jusqu'à 1% de toutes les tumeurs solides. Ces tumeurs solides englobent un large éventail de types de cancers qui surviennent chez les adultes et les enfants, y compris de nombreux cancers rares, tels que le carcinome sécrétoire mammaire analogue de la glande salivaire, le fibrosarcome infantile et le cholangiocarcinome.

L’approbation d’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK repose sur des données intégrées provenant de 54 patients inscrits à l’un des nombreux essais cliniques de phase I et de phase II.

Les données, présentées lors du congrès 2018 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO), ont montré que sur 54 patients atteints de tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK traitées par entrectinib, 4 patients (7,4%) présentaient une réduction complète de la tumeur et 27 patients ( 50%) avaient un retrait partiel de la tumeur. Une contraction tumorale a été rapportée pour divers types de cancer, notamment le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), le carcinome sécrétoire mammaire analogue des glandes salivaires, le cancer du sein, le cancer colorectal, le cancer de la thyroïde, le cancer du pancréas et les sarcomes.

Cancer du poumon non à petites cellules

Parallèlement à l’approbation de l’entrectinib pour le traitement des tumeurs solides positives à la fusion du gène NTRK, la FDA a également approuvé le traitement destiné aux adultes atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique dont le résultat est positif aux mutations du gène ROS1.

Cette approbation était basée sur les données de 51 patients atteints de CBNPC métastatique ROS1-positif traités par entrectinib dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phase I et de phase II. Trois des patients (6%) avaient un rétrécissement complet de la tumeur et 37 (72%) avaient un rétrécissement partiel de la tumeur. Le rétrécissement de la tumeur a persisté pendant 12 mois ou plus chez 22 patients.

Mécanisme d'action

Les réarrangements de gènes, conduisant à l'expression de récepteurs de tyrosine kinase de fusion activés de manière constitutive, ont été de plus en plus identifiés comme une caractéristique commune des tumeurs malignes au cours des trois dernières décennies, et le succès a été démontré en utilisant ces réarrangements comme cibles du développement de médicaments.

L'expression de telles fusions de gènes dans une tumeur peut créer un phénomène appelé «addiction oncogène» dans lequel la tumeur devient dépendante de la signalisation par la voie de la kinase aberrante, rendant ainsi sa survie et sa prolifération continue extrêmement sensibles à l'inhibition ciblée avec un inhibiteur de tyrosine kinase à petite molécule.

L'expression des protéines codées par ces gènes de fusion de tyrosine kinase peut, dans la plupart des cas, fonctionner de manière indépendante en tant que facteurs oncogènes, capables d'activer des voies critiques en aval impliquées dans le phénotype malin.

L'entrectinib est un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase avec une spécificité, pour l'ensemble des trois protéines Trk (codées respectivement par les gènes NTRK1, 2 et 3), ainsi que pour les récepteurs à tyrosine kinase ROS1 et ALK, respectivement. Le médicament est administré par voie orale, une fois par jour.

Et après l’entrectinib?

Lors de la réunion annuelle de l'AACR, en 2019, les chercheurs ont annoncé qu'un médicament de deuxième génération, LOXO-195, ciblant TRK, semble prometteur contre les tumeurs qui acquièrent une résistance aux traitements de première génération, tels que l'entrectinib.

LOXO-195 est l'un des nombreux traitements anticancéreux agnostiques pour les tissus en cours de développement, comme souligné dans un précédent article de ce blog, soulignant à quel point cette approche du traitement du cancer deviendra importante à l'avenir.

Fedratinib a été approuvé pour la myélofibrose

La myélofibrose est une maladie qui se développe généralement lentement. Des cellules sanguines et des fibres anormales s'accumulent à l'intérieur de la moelle osseuse, entraînant une anémie, qui à son tour provoque fatigue, faiblesse et essoufflement. En outre, pour compenser le faible nombre de cellules sanguines produites dans la moelle osseuse, la rate commence à fabriquer des cellules sanguines, ce qui provoque un grossissement spectaculaire de la rate, une maladie connue sous le nom de splénomégalie.

Chez de nombreux patients atteints de myélofibrose, la maladie est provoquée par des mutations du gène JAK2.

Les inhibiteurs de Janus kinase (JAK)

Les inhibiteurs de Janus kinase, également appelés inhibiteurs de JAK ou jakinibs, sont un type de médicament qui inhibe l'activité d'un ou de plusieurs des enzymes de la famille des Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), en interférant ainsi avec la voie de signalisation JAK-STAT. Ces inhibiteurs ont une application thérapeutique dans le traitement du cancer et des maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde. Leur utilisation présente un intérêt pour diverses affections cutanées. Les inhibiteurs de JAK3 sont intéressants comme traitement possible de diverses maladies auto-immunes car ses fonctions sont principalement limitées aux lymphocytes. Il y a actuellement 7 médicaments de ce type, qui sont autorisés à la vente et 7 autres sont en cours d'essais cliniques.

Fedratinib est un inhibiteur de JAK-2

Fedratinib a montré lors d'un essai clinique randomisé de phase III qu'il pouvait réduire de manière significative le volume de la rate et les symptômes liés à la myélofibrose.

La FDA a donc approuvé ce nouveau traitement pour le traitement de certains adultes atteints de myélofibrose, en particulier ceux présentant un risque primaire ou secondaire de niveau 2 ou élevé de myélofibrose(post-polycythémie virale ou thrombocytémie post-essentielle). La myélofibrose primitive, la polycythémie vraie et la thrombocytémie essentielle font partie d'un groupe de six maladies, notamment la leucémie myéloïde chronique, appelée néoplasie myéloproliférative chronique.

Fedratinib (nom commercial Inrebic) est un inhibiteur semi-sélectif du Janus kinase 2 (JAK-2) disponible par voie orale mis au point pour le traitement des patients atteints de maladies myéloprolifératives, notamment la myélofibrose. Une activité significativement moindre a été observée contre d'autres tyrosine kinases. Dans les cellules traitées, l'inhibiteur bloque la signalisation cellulaire en aval (JAK-STAT), ce qui entraîne la suppression de la prolifération et l'induction de l'apoptose.

Développement du Fedratinib (Inrebic)

Fedratinib a été découvert à l'origine à TargeGen. En 2010, Sanofi-Aventis a acquis TargeGen et poursuivi le développement du fedratinib jusqu'en 2013. En 2016, Impact Biomedicines a acquis les droits sur le fedratinib de Sanofi et poursuivi son développement pour le traitement du myélofibrose et de la polycythémie virale. En janvier 2018, les droits du médicament ont été transférés à Celgene lors de l'achat d'Impact Biomedicines.

Etat de la recherche sur la sclérose en plaques

Une grande partie de la recherche actuelle sur la sclérose en plaques est centrée sur la reconstruction de la myéline, la gaine protectrice entourant les neurones qui se décompose en cas de maladie et d’autres troubles neurodégénératifs.

Des scientifiques du système de santé VA Maryland et de la faculté de médecine de l'Université du Maryland ont déclaré au début de l'année qu'ils avaient constaté des résultats précliniques prometteurs, par exemple pour les cellules souches produisant des mélanocytes. Une équipe de l’Université de Chicago s’emploie à réorienter Wytensin, un ancien médicament contre l’hypertension artérielle, en raison de ses propriétés de protection de la myéline.

Les cellules T CD8 du système immunitaire sont bien connues pour leur capacité à éradiquer le cancer. Mais des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Stanford ont peut-être découvert un autre rôle pour ces lymphocytes T: ils peuvent également tuer des cellules immunitaires égarées responsables de la sclérose en plaques.

Faire de la recherche, sans modèle pré-existant

Dans la plupart des cas, les chercheurs ignorent quelles molécules sont à l’origine des maladies auto-immunes, la sclérose en plaques ne fait pas exception. Mais les scientifiques peuvent déclencher une maladie similaire chez les souris en leur injectant un petit morceau, ou peptide, d'une protéine appelée glycoprotéine de la myéline oligodendrocyte, ou MOG. Les souris atteintes, développent une paralysie, tout comme les patients atteints de sclérose en plaques.

Les chercheurs ont utilisé ce modèle murin de la maladie pour étudier le comportement de différentes cellules immunitaires au cours de l'auto-immunité. Ils ont suivi l'abondance de diverses classes de cellules immunitaires chez des souris ayant reçu une injection de MOG.

Ils ont découvert que le nombre de cellules T, qui ordonnent l'échelle et la stratégie globales derrière chaque réponse immunitaire, a augmenté et diminué de façon cyclique. Le séquençage de l'ADN a montré que ces ondes étaient chacune constituées de groupes de cellules identiques - un indice important.

Mais à quoi s'intéressent les cellules T dans les sclérose en plaques?

«Lorsque les cellules T rencontrent un agent pathogène, les cellules uniques qui reconnaissent une partie de l’agent pathogène, produisent de nombreuses copies d’elles-mêmes», a déclaré Naresha Saligrama, une chercheuse impliquée dans l’étude. "Cela a suggéré qu'une population spécifique de cellules répondaient."

Mais à quoi répondaient ces cellules T? Saligrama a d'abord testé le suspect le plus évident: MOG. Elle a exposé les cellules à 350 peptides dérivés de MOG. Mais alors que MOG provoquait la prolifération de certaines cellules T, il existait un groupe de cellules T CD8 qui ne répondait à aucun des peptides.

Les chercheurs se sont donc lancé dans une quête beaucoup plus large: ils ont testé environ 5 milliards de peptides. Ils ont utilisé une technique moléculaire connue sous le nom d'affichage de levure pour générer un ensemble de peptides attachés à des cellules de levure individuelles.

«Nous demandons aux cellules T, au fur et à mesure que la maladie progresse, ce qui les intéresse », a déclaré Davis. "Nous n'essayons pas de deviner ou de formuler des hypothèses sur ce qu'ils reconnaissent."

Deux peptides semblent associés à la sclérose en plaque

Les chercheurs ont découvert que deux peptides sont reconnus par les cellules T CD8 impliquées dans la maladie. Pour comprendre le rôle de ces peptides, ils les ont injectés à des souris avant, après ou à côté de MOG. Puisque les cellules T CD8 sont principalement connues pour tuer les cellules cancéreuses et infectées, les scientifiques s’attendaient à ce que leur activation aggrave la maladie.

Ils avaient tort. Lorsque les chercheurs ont injecté des protéines peptidiques à des souris pour augmenter leurs niveaux de lymphocytes T CD8, la gravité de leurs symptômes de sclérose en plaques a diminué, ont-ils rapporté dans le journal Nature. Lorsqu'ils ont effectué un test similaire sur des cellules prélevées chez des patients atteints de sclérose en plaques, ils ont observé le même phénomène. C’était exactement le contraire de ce à quoi ils s’attendaient.

Cette découverte surprenante a obligé les chercheurs à découvrir une idée avancée dans les années 1970: certaines cellules T CD8 sont immunosuppressives. Après une vague d'intérêt initiaux et d'articles prometteurs, la confiance dans les cellules T CD8 suppressives a coulé une fois que les spéculations ont dépassé les données réelles.

"Les cellules T CD8 suppressives ont fait pour l'immunologie ce que le Titanic a fait pour l'industrie des croisières", a déclaré Davis.

Et après, comment faire progresser la recherche sur la sclérose en plaques?

"Il y a un sous-ensemble de cellules T CD8 qui a une fonction suppressive", a déclaré l'auteur principal Mark Davis, Ph.D., professeur de microbiologie et d'immunologie à Stanford, dans un communiqué. "Si nous pouvions mobiliser ces cellules pour qu'elles fonctionnent plus efficacement chez les patients auto-immunitaires, nous aurions un nouveau traitement pour des maladies telles que la sclérose en plaques ".

La prochaine étape pour l’équipe de Stanford consiste à essayer de déterminer quels lymphocytes T CD8 sont reconnus dans la sclérose en plaques pour qu’ils réagissent de manière thérapeutique. Les chercheurs s'intéressent également au rôle des cellules T CD8 dans d'autres troubles, notamment la maladie cœliaque.



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