Searching for a TDP-43 therapy

Genetic therapies against TDP-43 aggregates had been proposed for ALS disease.

While this is certainly feasible with the current state of art (see my book), it would certainly be sold at a cost similar to Zolgensma, because of the lack of competition in the field.

The classical drug which complies with the "Pfizer rule of five" is a peptide, so a peptide that would remove TDP-43 would be desirable. Peptides are low cost and easy to procure.

Improving an already published peptide

Several scientific articles [0] are suggesting that a peptide might help in ALS by removing TDP-43 from mitochondria.

YGRKKRRQRRRAQFPGACGL

While a patent was written in 2016 (and still valid for 2019) the main scientist lost faith in it as it is very toxic.

The proposed peptide is formed by assembling a M1 section from TDP-43 with a TAT peptide.
* The M1 section is: FPGACGL
* The M3 section is: GFGFV
* Tat is a regulatory protein that drastically enhances the efficiency of viral transcription, for example in HIV with a transition to the most dangerous form of AIDS (T-tropic).

Bioinformatics tools suggest that its biological function as a neurotoxin which blocks acetylcholine receptors.

An improved peptide

If we use a peptide made simply with the M1 section followed by the M3 section.

This peptide, FPGACGLGFGFV, is predicted by bioinformatics tools has not being a toxin, and not an antigen.

Therefore it seems safe (but more tests are needed), while retaining the two sections that are told as helping in removing the TDP-43 from mitochondria.

However a Blast test shows it is very close to other human proteins so it certainly have side effects. It should also be designed to able to traverse the blood-brain barrier, as well as entering cells.

Conclusion: While a lot of work is still necessary to design a peptide without side effects, some interesting results have already being achieved: A peptide with a design similar to peptides able to remove TDP-43 from mitochondriais designed. This peptide is probably not toxic, but probably with side effects. Its effectiveness to traverse the BBB was not tested with bioinformatic tools.

Tool for testing neurotoxin function:
https://webs.iiitd.edu.in/raghava/ntxpred
Tool for testing immunogenicity:
http://www.ddg-pharmfac.net/vaxijen/
Blast on human genome:
https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi

[0] Including: The Inhibition of TDP-43 Mitochondrial Localization Blocks Its Neuronal Toxicity Article in Nature medicine · June 2016 DOI: 10.1038/nm.4130

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

There is many questions about how TDP-43 can be deleterious in ALS disease. Normally TDP-43 is involved in many repairing or protecting scenarios. In 2013 scientists proposed that misplaced TDP-43 was killing mitochondria, by disturbing their fission/fusion processes (mitochondria are very dynamic structures). However this is not the scientific consensus.

A scientific article published on October 30, 2019 about Alzheimer's disease confirms the effect of a peptide against the aggregation of TDP-4 in mitochondria. This peptide and others were already described in a 2016 ALS publication.

The molecular mechanisms by which TDP-43 contributes to the pathology of ALS remained elusive. In the 2016 article, the authors wrote that they found that TDP-43 accumulated in neuronal mitochondria in subjects with ALS or frontotemporal dementia. Neurodegenerative diseases are characterized by cytoplasmic localization of TDP-43 in granule types. The 2016 study directly linked the toxicity of TDP-43 to mitochondrial metabolism and proposed targeting the mitochondrial localization of TDP-43 as a promising therapeutic approach for ALS.

The authors of the 2019 study (Gao et al.), They, demonstrate that one of the two mitochondrial TDP-43 inhibitory peptides of the 2016 article, when administered late in the course of the disease, may attenuate the development and progression of cerebral neuronal loss and behavioral deficits in the 5XFAD transgenic mouse model in Alzheimer's disease.

If this peptide is effective against TDP-43 proteininopathies, it is a real breakthrough because a peptide is something that is easy to produce at a low cost.

In neurodegenerative diseases, TDP-43 is localized in the cytoplasm as well as in mitochondria that may be free in the cytoplasm or anchored in the endoplasmic reticulum, where it gives it the "raw" appearance of the endoplasmic reticulum.

TDP-43 or truncated forms of TDP-43 may be present inside or outside the mitochondria. The portion of the total length of TDP-43 within the mitochondria can bind to the subunits encoding the mitochondria-mediated messenger RNA (mRNA), whereas the truncated TDP-43 lacks the locating sequence. mitochondrial M1 is limited to the inner membrane space no effect on ND3 / 6 expression or mitochondrial function.

The mitochondrial localization of TDP-43 is dependent on its M1 motif, the deletion of which suppresses its mitochondrial accumulation with no significant effect on its half-life, dimerization, functional binding to mRNA targets and cytosolic TDP-43 expression. , nuclear or total. The PM1 synthesized peptide (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) in which the M1 motif was fused to the TAT peptide (GRKKRRQRRR), competitively inhibits the mitochondrial localization of TDP-43 and suppresses the TDP-43 induced toxicity on mitochondria and non-influencing neurons. on TDP-43 expression neurons

The authors used PM1, a peptidic inhibitor derived from TDP-43, as a continuous injection, to specifically reduce its expression in mitochondria. PM1 abolished TDP-43 protein kinetics, reversed neuronal loss, and reduced neuroinflammation in aged 5XFAD mice long after symptom onset. Since the amyloid plaque load was not attenuated or prevented by PM1, the authors' results clearly indicate that TDP-43 in mitochondria does not affect the pathology of Aβ.

Chronic administration of the PM1 peptide significantly attenuated TDP-43 protein kinetics, mitochondrial abnormalities, microgliosis, and even neuronal loss, but was without effect on amyloid plaque load in 12-month-old 5XFAD mice well after the onset of symptoms. PM1 also improved cognitive and motor functions in 12-month-old 5XFAD mice and completely prevented the development of mild cognitive impairment in 6-month-old 5XFAD mice.

Beyond its involvement in Alzheimer's disease, this article corroborates the 2016 article on ALS and therefore offers hope that a continuous (insulin pump-like) delivery of a low-cost peptide could to be very beneficial for ALS.

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This book retraces the main achievements of ALS research over the last 30 years, presents the drugs under clinical trial, as well as ongoing research on future treatments likely to be able stop the disease in a few years and to provide a complete cure in a decade or two.

Il y a beaucoup de questions sur la façon dont le TDP-43 peut être délétère dans la maladie de la SLA. Normalement, TDP-43 est impliqué dans de nombreux scénarios de réparation ou de protection. En 2013 des scientifiques avaient proposé que le TDP-43 détruise les mitochondries en perturbant leurs processus de fission/fusion (les mitochondries sont des structures très dynamiques). Cependant, ce n'est pas le consensus scientifique.

Un article scientifique publié le 30 octobre 2019 sur la maladie d'Alzheimer confirme l'effet d'un peptide luttant contre l’agrégation de TDP-4 dans les mitochondries. Ce peptide et d'autres étaient déjà décrits dans une publication de 2016 sur la SLA.

Les mécanismes moléculaires par lesquels TDP-43 contribue à la pathologie de la SLA restaient insaisissables. Dans l'article de 2016, les auteurs écrivaient qu'ils avaient découvert que le TDP-43 s'accumulait dans les mitochondries des neurones chez les sujets atteints de SLA ou de démence frontotemporale. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par une localisation cytoplasmique de TDP-43 dans des sortes de granules. L'étude de 2016 établissait un lien direct entre la toxicité du TDP-43 et le métabolisme mitochondrial et proposait de cibler la localisation mitochondriale du TDP-43 en tant qu’approche thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Les auteurs de l’étude de 2019 (Gao et ses collègues), eux, démontrent qu’un des deux peptides inhibiteur du TDP-43 mitochondrial de l'article de 2016, quand il est administré tardivement au cours de la maladie, peut atténuer le développement et la progression de la perte neuronale cérébrale et des déficits comportementaux chez le modèle de souris transgénique 5XFAD dans la maladie d’Alzheimer.

Si ce peptide est efficace contre les protéinopathies TDP-43, il s'agit d'une véritable avancée, car un peptide est quelque chose qui est facile à produire à faible coût.

Dans les maladies neurodégénératives, TDP-43 est localisé dans le cytoplasme ainsi que dans les mitochondries pouvant être libres dans le cytoplasme ou ancré dans le réticulum endoplasmique, où il lui confère l'aspect "brut" du réticulum endoplasmique.

TDP-43 ou des formes tronquées de TDP-43 peuvent être présentes à l'intérieur ou à l'extérieur des mitochondries. La partie de la longueur totale de TDP-43 à l'intérieur des mitochondries peut se lier aux sous-unités codant pour l'ARN messager transcrit par la mitochondrie (ARNm), alors que la TDP-43 tronquée dépourvue de la séquence de localisation mitochondriale M1 est limitée à l'espace de la membrane interne aucun effet sur l'expression de ND3 / 6 ou la fonction mitochondriale.

La localisation mitochondriale de TDP-43 dépend de son motif M1, dont la suppression supprime son accumulation mitochondriale sans effet significatif sur sa demi-vie, sa dimérisation, sa liaison fonctionnelle à des cibles d'ARNm et l'expression de TDP-43 cytosolique, nucléaire ou total. Le peptide synthétisé PM1 (YGRKKRRQRRRAQFPGACGL) dans lequel le motif M1 a été fusionné au peptide TAT (GRKKRRQRRR), inhibe de manière compétitive la localisation mitochondriale de TDP-43 et supprime la toxicité induite par TDP-43 sur la mitochondrie et les neurones sans incidence sur les neurones TDP-43 expression

Les auteurs ont utilisé PM1, un inhibiteur peptidique dérivé de TDP-43, en injection continue, pour réduire spécifiquement son expression dans les mitochondries. La PM1 a aboli la protéinopathie TDP-43, inversé la perte neuronale et réduit la neuroinflammation chez les souris 5XFAD âgées bien après l'apparition des symptômes. Comme la charge de la plaque amyloïde n’a pas été atténuée ni prévenue par PM1, les résultats des auteurs indiquent clairement que le TDP-43 dans les mitochondries n’affecte pas la pathologie de l’Aβ.

L'administration chronique du peptide PM1, a atténuée de manière significative la protéinopathie TDP-43, les anomalies mitochondriales, la microgliosis et même les pertes neuronales, mais a été sans effet sur la charge en plaques amyloïdes chez des souris 5XFAD âgées de 12 mois, bien après l'apparition des symptômes. PM1 a également amélioré les fonctions cognitives et motrices chez les souris 5XFAD âgées de 12 mois et a empêché complètement l'apparition d'une déficience cognitive légère chez les souris 5XFAD âgées de 6 mois.

Au-delà de son implication dans la maladie d'Alzheimer, cet article corrobore l'article de 2016 sur la SLA et laisse donc espérer qu'une administration (continue, similaire à une pompe à insuline) d'un peptide à faible coût pourrait être très bénéfique pour la SLA.

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Ce livre retrace les principales réalisations de la recherche sur la SLA au cours des 30 dernières années. Il présente les médicaments en cours d’essai clinique ainsi que les recherches en cours sur les futurs traitements susceptibles d’ici quelques années, d’arrêter la maladie et de fournir un traitement complet en une décennie ou deux.

The end of the amyloid plaque hypothesis for Alzheimer's disease

Nearly two decades have passed since an Alzheimer's drug was approved. This, too, is reminiscent of the situation of ALS.

Researchers working on Alzheimer's disease, have broadened their approaches after years devoted to the so-called amyloid hypothesis, which tells that the accumulation of a protein called beta-amyloid in brain plaques is at the origin of the disease. Indeed the tests of drugs that had to eliminate these plaques, have all regularly failed in patients. A similar situation is true also in ALS and also for other neurodegenerative diseases. Maybe our basic concepts about these diseases are wrong.

In October 2019, however, Biogen announced that it would seek approval by the Food and Drug Administration for an anti-amyloid drug called aducanumab, which had failed in two previous trials. The company said a new analysis of some of the trial's data had shown a reduction in cognitive decline in some patients with early Alzheimer's disease.

The intestinal microbiota

The gut microbiota changes before the onset of Alzheimer's disease and these alterations can be detected earlier at the stage of mild cognitive impairment. There is a certain relationship between amyloid plaques and certain microbes. Several bacterial species, including Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus, are capable of producing amyloid fibers. Everything goes as if instead of being a perfect body, in accordance with school books, the aging human body was loaded with years of parasites and various debris in the manner of an old boat hull.

Previous studies have thus shown a correlation between the genera Escherichia, Blautia, Bifidobacterium, Streptococcus, Lactobacillus and Dorea and the appearance of Alzheimer's disease. On the other hand, the genus Bacteroides could be one of the protective factors of the microbiota. Indeed in the same studies, patients with Alzheimer's disease and mild cognitive impairment show a decrease in the number of Bacteroides, which could be explained by its ability to protect the intestinal barrier.

In September, a group of Chinese scientists, some of whom were employed by the Green Valley Society, published a study in Cell Research that highlighted the link in the mouse between an impaired intestinal microbiome and neuroinflammation.

They reported that oligomannate suppresses bacterial imbalance in the digestive system of mice and reverses cognition disorders. They suggest a new strategy for Alzheimer's treatments by remodeling the intestinal microbiota. However caution was needed because thousands of experimental therapies have cured a considerable number of diseases in mice without ever showing any benefit in humans, but the results of the Phase III clinical trial are changing the game.

Status of marketing Authorization

This new treatment for Alzheimer's disease has been conditionally approved by Chinese regulatory authorities, making it China's first self-developed drug for the treatment of the most common form of dementia, which affects about 50 millions of people around the world. enter image description here

It is a medicine against Alzheimer's disease which derived from marine brown algae. The drug, approved under China's Priority Review System, was jointly developed by Ocean University of China, Shanghai Medical Materials Institute (SIMM) and Shanghai Green Valley Pharmaceuticals during 22 years of intensive research efforts.

Shanghai Green Valley Pharmaceuticals said its drug oligomannate improved the cognitive function of patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease compared to placebo in a phase 3 clinical trial. On November 2, the National Medical Products Administration of China said that oligomannate, is safe for the treatment of "mild to moderate Alzheimer's disease and could improve the cognitive functions of patients," adding that more long-term research is still needed after the approval of the drug. ** GV-971 ** is a mixture of acid linear oligosaccharides ranging from dimer to decamer (molecular weight up to ~ 1 kDa).

How it works

Instead of being designed to eliminate accumulations of protein in the brain, as is the case with dozens of experimental treatments for Alzheimer's disease, oligomannate modulates the relationship between the brain and the bacterial communities of the intestine, which is called microbiome.

For the Chinese researchers, dysbiosis of the gut microbiota involves the infiltration of various peripheral immune cells, including CD4 + and CD8 + T cells, B cells, NK (Natural Killer) cells, neutrophils, dendritic cells (CD ) and monocytes, to the brain. Among them, Th1 cells were particularly noted for their close association with the activation of M1 microglia during the progression of Alzheimer's disease. The authors propose that intestinal dysbiosis promotes infiltration of Th1 cells in order to activate with M1 microglia and trigger its differentiation to a pro-inflammatory state.

Clinical trials

Geng Meiyu, a team scientist and professor at SIMM, told at press conference on Sunday, November 3 that oligomannate was effective in rehabilitating the gut microbiota, describing it as "a great innovation." Lü Songtao, chairman of Green Valley Pharmaceuticals, said the drug will be launched in China by the end of the year and a third phase of clinical trials will be conducted in the United States. Green Valley also announced that it will launch a global Phase 3 trial next year in several other countries. The price of this medicine is still being determined.

The next trial would include more people than the approximately 800 people enrolled in the previous phase 3 trial. The completed trial was not designed to demonstrate that the drug had apparently functioned according to the mechanism theorized by the researchers, but the next global trial will attempt to show it.

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La fin de l'hypothèse des plaques d'amyloide pour la maladie d'Alzheimer

Près de deux décennies se sont écoulées depuis qu’un médicament contre la maladie d’Alzheimer a été approuvé. Cela aussi fait penser à la situation de la SLA.

Les chercheurs travaillant sur la maladie d’Alzheimer, ont élargi leurs approches après des années consacrées à l’hypothèse dite de l’amyloïde, selon laquelle l’accumulation d’une protéine appelée bêta-amyloïde dans des plaques du cerveau était à l’origine de la maladie. En effet les essais de médicaments qui devaient éliminer ces plaques, ont tous régulièrement échoués chez les patients. D'ailleurs cette situation est similaire à celle de la SLA et d'autres maladies neurodégénératives. Peut-être que nos concepts fondamentaux, concernant ces maladies, sont erronés.

En octobre 2019, toutefois, le fabricant de médicament Biogen a annoncé qu’il allait tenter de faire approuver par la Food and Drug Administration un médicament anti-amyloïde appelé aducanumab, qui auvait échoué lors de deux essais précédents. La société a déclaré qu'une nouvelle analyse de certaines des données de l'essai avait montré une réduction du déclin cognitif chez certains patients atteints d'une maladie d'Alzheimer précoce.

Le microbiote intestinal

Le microbiote intestinal se modifie avant l’apparition de la maladie d’Alzheimer et ces altérations peuvent déjà être détectées au stade de la déficience cognitive légère. Il y a une relation certaine entre les plaques amyloides et certains microbes. Plusieurs espèces bactériennes, notamment Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis, Salmonella enterica, Salmonella typhimurium et Staphylococcus aureus, sont capables de produire des fibres amyloïdes. Tout ce passe comme si au lieu d'être un organisme parfait, conforme aux livres d'écoles, le corps humain agé se chargeait au fil des années de parasites et de débris divers à la façon d'une vieille coque de bateau.

Des études précédentes ont ainsi montré une corrélation entre les genres Escherichia, Blautia, Bifidobacterium, Streptococcus, Lactobacillus et Dorea et l'apparition de la maladie d'Alzheimer. Par contre le genre bacteroides pourrait être l'un des facteurs de protection du microbiote. En effet dans les mêmes études, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de troubles cognitifs légers présentent une diminution du nombre de Bacteroides, ce qui pourrait s’expliquer par sa capacité à protéger la barrière intestinale.

En septembre, un groupe de scientifiques chinois, dont certains employés par la société la Green Valley, a publié une étude dans la revue Cell Research qui soulignait le lien chez la souris entre un microbiome intestinal altéré et la neuroinflammation.

Ils ont rapporté que l'oligomannate supprime le déséquilibre bactérien dans le système digestif des souris et inverse les troubles de la cognition. Ils suggèrent une nouvelle stratégie pour les traitements d'Alzheimer en remodelant la microbiote intestinale. Cependant la prudence s'impose alors, car des milliers de thérapies expérimentales ont guéri un nombre considérable de maladies chez la souris sans jamais montrer de bénéfice chez l'homme, mais les résultats de l'essai clinique de phase III changent la donne.

Autorisation de mise sur le Marché

Ce nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer a été approuvé sous condition par les autorités de réglementation chinoises, ce qui en fait le premier médicament auto-développé par la Chine pour le traitement de la forme la plus courante de démence, qui touche environ 50 millions de personnes dans le monde.

enter image description here Il s'agit d'un médicament contre la maladie d’Alzheimer dérivé d’algues marines brunes. Le médicament, approuvé dans le cadre du système d’examen des priorités de la Chine, a été mis au point conjointement par l’Université Ocean de Chine, l’Institut des matériaux médicaux de Shanghai (SIMM) et Shanghai Green Valley Pharmaceuticals au cours de 22 années d’efforts intensifs de recherche.

La société Shanghai Green Valley Pharmaceuticals a déclaré que son médicament, l’oligomannate, avait amélioré la fonction cognitive des patients atteints de la maladie d’Alzheimer légère à modérée par rapport au placebo, dans un essai clinique de phase 3. Dans une déclaration samedi 2 Novembre, la National Medical Products Administration de Chine a déclaré que l'oligomannate, est sans danger pour le traitement de "la maladie d'Alzheimer légère à modérée et pourrait améliorer les fonctions cognitives des patients", ajoutant que des recherches plus poussées à long terme sont toujours nécessaires après l'approbation du médicament. GV-971 est un mélange d’oligosaccharides linéaires acides allant de dimères à décamères (poids moléculaire jusqu’à ~ 1 kDa).

Comment ça marche

Au lieu d’être conçu pour éliminer les accumulations de protéines dans le cerveau, comme c’est le cas de dizaines de traitements expérimentaux pour la maladie d’Alzheimer, l’oligomannate module la relation entre le cerveau et les communautés bactériennes de l’intestin, appelée microbiome.

Pour les chercheurs Chinois la dysbiose du microbiote intestinal implique l'infiltration de diverses cellules immunitaires périphériques, y compris les cellules T CD4 + et CD8 +, les cellules B, les cellules NK (Natural Killer), les neutrophiles, les cellules dendritiques (CD) et les monocytes, jusqu'au cerveau. Parmi elles, les cellules Th1 ont été particulièrement remarquées pour leur association étroite avec l’activation de la microglie M1 au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer. Les auteurs proposent que la dysbiose intestinale favorise l'infiltration des cellules Th1 afin d'activer avec la microglie M1 et déclencher sa différenciation vers un état pro-inflammatoire.

Essais cliniques

Geng Meiyu, scientifique de l’équipe et professeur à SIMM, a déclaré lors d’une conférence de presse, dimanche 3 Novembre que l’oligomannate était efficace pour remettre en état le microbiote intestinal, le décrivant comme «une grande innovation». Lü Songtao, président de Green Valley Pharmaceuticals, a déclaré que le médicament être lancée en Chine d’ici la fin de l’année et qu’une troisième phase d’essais cliniques sera menée aux États-Unis. Green Valley a également annoncé qu'elle lancerait un essai mondial de phase 3 l'année prochaine dans plusieurs autres pays. Le prix de ce médicament est encore en cours de détermination.

Le prochain essai comprendrait plus de personnes que les quelque 800 personnes inscrites dans l'essai de phase 3 précédent. L'essai achevé n'a pas été conçu pour démontrer que le médicament avait apparemment fonctionné selon le mécanisme théorisé par les chercheurs, mais le prochain essai mondial tentera de le montrer.

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ALS and cancer

There is a persistent mystery about the causative mechanisms of ALS. The intense work over the last two decades on SOD1 has not helped to conclusively understand its link with the disease. Many SOD1 mutations produce very similar ALS phenotypes. But these mutations have not prevented neurons from functioning properly for several decades, so it is difficult to invoke them to explain the onset of the disease. Even though there is less scientific work on FUS or TDP-43, as their discovery is more recent, the mystery is also complete on how a non-mutated and mis-located TDP-43 protein in the cytoplasm could kill a neuron. The only obvious case is that of C9orf72, where the dipeptide repeats, clearly could not produce functional protein. However, even in this case, it is unclear why ALS only occurs at an advanced age.

PARP is involved in DNA repair

There is a troubling link between cancer and ALS, for example, there is an inverse relationship between the onset of cancer and the onset of ALS. ALS medications also have anti-cancer properties. So, perhaps it's not surprising that they can share a fundamental cause: defects in DNA repair mechanisms. Poly-ADP-ribose polymerases (PARPs) are involved in DNA repair, as are FUS or TDP-43.

During DNA damage or cellular stress, ** PARP ** is activated, resulting in an increase in the amount of poly-ADP-ribose and a decrease in the amount of NAD +.

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The poor localization of FUS and TDP-43 in the cytoplasm inhibits the mechanism of DNA repair

FUS and TDP-43 both play a role in the treatment of RNA, including splicing, transcription and transport. The involvement of FUS and TDP-43 in the response to cell genome damage has recently been discovered. In healthy neurons, FUS protects the genome by facilitating dependent recruitment of ** PARP-1 **. The authors report that TDP-43 is an essential component of the end-junction-mediated double-stranded DNA (DNA) repair pathway (NHEJ). TDP-43 is rapidly recruited to double-stranded DNA sites to stably interact with DDR and NHEJ factors, acting in particular as a scaffold for recruitment of the isolating XRCC4-DNA ligase 4 complex at DSB sites. Indeed, the presence of fragmentation of TDP-43 and its aggregation in ALS samples is strongly correlated with the presence of ** PARP-1 ** and cleaved caspase-3.

During apoptosis, PARP moves to the cytoplasm

Caspases are a family of cysteine ​​proteases that play an essential role in programmed cell death. This protease cleaves ** PARP-1 ** into two fragments, leaving it completely inactive to limit the production of poly-ADP-ribose. One of its fragments migrates from the nucleus to the cytoplasm and is considered a target of autoimmunity. At the beginning of 2019, dysregulation of PARylation was found to contribute to the pathogenesis of ALS by promoting protein aggregation.

Although PARylation occurs primarily on PARP proteins, the association of PAR with ALS-related granules has been observed.

Causal chain of ALS

The results of the scientists thus link the pathology of TDP-43 to altered repair of DSB and persistent DDR signaling in motor neuron diseases, and suggest that targeted therapies on double-stranded DNA repair could improve genome instability induced by the toxicity of TDP-43 in motor neuron diseases.

In summary the mechanism causing TDP-43 ALS would be:

  • Mutations of FUS or TDP-43 would render DNA repair ineffective.
  • The intervention of PARP would repair this DNA and relocate TDP-43 in granules in the cytoplasm.
  • This would further aggravate the problems of DNA repair.

A possible therapeutic mechanism

These new findings provide insight into how a DNA repair defect may be associated with FUS and / or TDP-43 neurodegeneration, and raises the question of whether the resolution of DNA ligation problems would be a pathway. promising for the development of neuroprotective treatments.

So mechanisms that would alleviate the burden of PARP (which is different from inhibiting it), would improve the pathology.

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SLA et cancer

Il existe un mystère persistant sur les mécanismes causatifs de la SLA. Les travaux intenses depuis deux décennies, sur la SOD1 n’ont pas aidé à comprendre de manière concluante son lien avec la maladie. De nombreuses mutations de SOD1 produisent des phénotypes de SLA très similaires. Mais ces mutations n'ont pas empêché les neurones de fonctionner correctement pendant plusieurs décennies, de sorte qu'il est difficile de les invoquer pour expliquer l'apparition de la maladie. Même s'il y a moins de travaux scientifique concernant FUS ou TDP-43, car leur découverte est plus récente, le mystère est également complet sur la manière dont une protéine TDP-43 non mutée et mal localisée dans le cytoplasme, pourrait tuer un neurone. Le seul cas évident est celui de C9orf72, où les répétions de dipeptide, ne pourrait manifestement pas produire de protéine fonctionnelle. Cependant même dans ce cas, on ignore pourquoi la SLA se déclare seulement à un âge avancé.

PARP est impliqué dans la réparation de l'ADN

Il y a un lien troublant entre le cancer et la SLA, par exemple il y a une relation inverse entre l'apparition du cancer et l'apparition de la SLA. Les médicaments contre la SLA ont également des propriétés anticancéreuses. Donc, il n’est peut-être pas surprenant qu’ils puissent partager une cause fondamentale: des défauts dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Les poly-ADP-ribose polymérases (PARP) interviennent dans la réparation de l'ADN, tout comme FUS ou TDP-43.

Lors de dommages à l'ADN ou de stress cellulaire, les PARP sont activés, entraînant une augmentation de la quantité de poly-ADP-ribose et une diminution de la quantité de NAD+.

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La mauvaise localisation de FUS et TDP-43 dans le cytoplasme inhibe le mécanisme de réparation de l’ADN

FUS et TDP-43 jouent tous deux un rôle dans le traitement de l'ARN, y compris l'épissage, la transcription et le transport. L'implication de FUS et de TDP-43 dans la réponse aux dommages du génome cellulaire a été découverte récemment. Dans les neurones sains, le FUS protège le génome en facilitant le recrutement dépendant de PARP-1. Les auteurs rapportent que TDP-43 est un composant essentiel de la voie de réparation de rupture d'ADN à double brin (ADN) médiée par une jonction d'extrémité (NHEJ). TDP-43 est rapidement recruté sur les sites d'ADN à double brin pour interagir de manière stable avec les facteurs DDR et NHEJ, agissant en particulier comme un échafaudage pour le recrutement du complexe XRCC4-ADN ligase 4 isolant aux sites DSB. En effet, la présence de fragmentation de TDP-43 et son agrégation dans des échantillons de SLA est fortement corrélées à la présence de PARP-1 et de caspase-3 clivées.

Au cours de l'apoptose, la PARP se déplace vers le cytoplasme

Les caspases sont une famille de protéases de la cystéine qui jouent un rôle essentiel dans la mort cellulaire programmée. Cette protéase clive PARP-1 en deux fragments, la laissant complètement inactive, afin de limiter la production de poly-ADP-ribose. L'un de ses fragments migre du noyau vers le cytoplasme et est considéré comme une cible de l'auto-immunité. Au début de l'année 2019, il a été constaté qu'une dysrégulation de la PARylation pourrait contribuer à la pathogenèse de la SLA en favorisant l'agrégation des protéines.

Bien que la PARylation se produise principalement sur les protéines PARP, l'association de la PAR aux granules liées à la SLA a été observée.

Chaine causale de la SLA

Les résultats des scientifiques relient donc la pathologie de TDP-43 à une réparation altérée du DSB et à une signalisation persistante du DDR dans les maladies du motoneurone, et suggèrent que les thérapies ciblées sur la réparation du double brin d'ADN, pourraient améliorer l'instabilité du génome induite par la toxicité du TDP-43 dans les maladies du motoneurone.

En résumé:

  • Des mutations de FUS ou de TDP-43 rendraient inefficace la réparation de l'ADN.
  • L'intervention de PARP réparerait cet ADN et transfèrerait TDP-43 dans des granules localisés dans le cytoplasme.
  • Cela aggraverait encore les problèmes de réparation de l'ADN.

Un possible méchanisme thérapeutique

Ces nouvelles découvertes permettent de mieux comprendre comment un défaut de réparation de l’ADN peut être associé à la neurodégénérescence FUS et/ou TDP-43, et soulève la question de savoir si la résolution des problèmes de ligature de l’ADN serait une voie prometteuse pour la mise au point de traitements neuroprotecteurs.

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Qu'est-ce que la chimioprévention

La chimioprévention (également la chimioprophylaxie) fait référence à l'administration d'un médicament dans le but de prévenir une maladie ou une infection. Des antibiotiques, par exemple, peuvent être administrés à des patients présentant des troubles du système immunitaire afin de prévenir les infections bactériennes (en particulier les infections opportunistes). Il peut également s'agir d'administrer de l'héparine pour prévenir la thrombose veineuse profonde chez les patients hospitalisés.

Comment l'incidence du cancer du poumon?

Le cancer du poumon est la principale cause de décès par cancer aux États-Unis et en Europe. Parmi les autres agents cancérigènes, citons l'amiante et les matières radioactives. Par conséquent, la prévention du tabagisme est primordiale pour la prévention du cancer du poumon. Les stratégies efficaces pour réduire l'incidence du cancer du poumon (au-delà du sevrage tabagique) font actuellement défaut.

Par exemple, le développement du cancer du poumon à cellules squameuses commence par un épithélium normal et progresse par l'hyperplasie, la métaplasie, la dysplasie (légère, modérée et grave) et le carcinome in situ. À ce jour, aucun biomarqueur intermédiaire n'a été validé pour l'interception du cancer du poumon, en partie en raison de l'absence de traitement éprouvé, et l'histologie est actuellement considérée comme le meilleur marqueur.

Quelles pistes pour la chimioprévention du cancer du poumon?

Les produits de la voie de l'acide arachidonique, en particulier les prostaglandines (PG), jouent un rôle essentiel dans la carcinogenèse pulmonaire et la chimioprévention. De grandes études épidémiologiques ont montré un lien entre l'utilisation régulière d'aspirine et la diminution du taux de certains cancers. Ces résultats ont conduit à un essai clinique montrant que l'iloprost oral (un analogue de la prostacycline) améliorait de manière significative la dysplasie endobronchique chez les anciens fumeurs. Des études supplémentaires portant sur le mécanisme chimio-préventif ont montré que les effets de la prostacycline étaient indépendants du récepteur de la PGI2 à la surface d'une cellule et pouvaient s'appuyer sur la capacité de la PGI2 à agir en tant qu'agoniste de la PPARγ.

En quoi les thiazolidinediones sont-elles intéressantes?

Les thiazolidinediones (TZD) sont des agonistes de PPARγ couramment utilisés dans le traitement du diabète et la pioglitazone TZD a été étudiée dans de nombreux modèles de cancer précliniques. Des études précliniques sur des surexpresseurs de PPARγ génétiquement modifiés et des agonistes de PPARγ par voie orale ont confirmé que l'activation de PPARγ favorise la différenciatio, inhibe la croissance tumorale et empêche la progression des lésions préinvasives dans les modèles murins. Dans des modèles précliniques, la pioglitazone par voie orale, et plus récemment inhalée, prévient à la fois les carcinomes à cellules adéno et épidermoïdes, en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes et de la metformine inhalés. Les raisons d'un rôle dans la chimioprévention du cancer du poumon ont également été étayées par une vaste étude portant sur les taux de cancer du poumon, de la prostate et du côlon chez des vétérans diabétiques traités avec TZD. Govindarajan et ses collègues ont rapporté une diminution de 33% de l'incidence du cancer du poumon par rapport aux utilisateurs non-TZD, suggérant que l'activation de PPARγ pourrait prévenir le cancer du poumon.

Pourquoi un essai clinique?

Ceci a conduit à un essai à double insu, randomisé, de phase II et contrôlé par placebo de la pioglitazone orale chez des fumeurs à haut risque ou d'anciens fumeurs atteints d'atypie cytologique des expectorations ou de dysplasie endobronchique connue. Cet essai a été répertorié et enregistré sur ClinicalTrials.gov (identifiant: NCT00780234).

Cet essai de chimioprévention de phase II, monocentrique, à double insu, à évalué la pioglitazone par voie orale chez des fumeurs actuels ou anciens à haut risque présentant une atypie cytologique des expectorations ou une dysplasie endobronchique connue.

Quel en est le résultat?

Après six mois de traitement, la pioglitazone n’a pas significativement amélioré l’histologie endobronchique par rapport au placebo; Cependant, le traitement par la pioglitazone a entraîné une amélioration histologique de certaines de ces lésions. Les auteurs concluent que de futures études visant à mieux caractériser la dysplasie réactive dans ce contexte sont justifiées.

What is interleukin 6?

Interleukin 6 (IL6) is a potent pleiotropic cytokine that regulates cell growth and differentiation and plays an important role in the immune response. Deregulated IL6 production is implicated in the pathogenesis of many diseases, such as multiple myeloma, autoimmune diseases and prostate cancer. In addition to other functions, interleukin 6 (IL-6) is involved in the development of immunological and inflammatory reactions. Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis are associated with abnormally high levels of IL-6.

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How does it work?

IL-6 had previously been classified as a proinflammatory cytokine, but the anti-inflammatory (beneficial) effects of myokines in general of interleukin-6 of muscle origin are now recognized. So we have a cytokine that can have two modes, one beneficial, the other deleterious, how is that possible?

The explanation could be that the signaling pathways upstream and downstream of IL-6 differ markedly between myocytes and macrophages. It appears that unlike IL-6 signaling in macrophages, which depends on activation of the NFκB signaling pathway, intramuscular IL-6 expression is regulated by a signaling cascade network, including Ca2 + / NFAT and glycogen / p38 MAPK pathways.

IL6 has 2 signaling paradigms: IL6 signaling and IL6 signaling. Although conventional IL6 signaling occurs via IL6 receptors bound to the membrane, IL6 retransformation is induced by a systemic and localized increase in the extracellular soluble IL6 receptor (sIL6R). generated by proteolytic cleavage, called "shedding," of the receptor from the cell surface. These soluble receptors can be activated by IL6 and activate signaling cascades. Thus, IL6 trans-signaling activates the IL6 signaling pathways in cells that do not express the IL6 receptor.

Are there different reactions to IL6 in humans?

In humans, there are at least two alleles for the IL6 receptor (Asp358Ala, A / C, rs2228145), the A allele (Asp358) being the main allele and the C allele (Ala358), the variant allele. The expression of the IL6 receptor (IL6R) is favored by the C allele. In individuals with IL6R allele, increased receptor expression improves both localized and systemic IL6 transsignalization in the presence of IL6. This allele is associated with certain diseases such as asthma.

Why would IL6 have an interest in treating ALS?

Perhaps because a patient with ALS was reported to have had a remission in 2014 by consuming lunasin, a soy peptide, researchers have wondered whether IL6 transsignalization could play a role. potential in ALS.

How did the scientists proceed?

IL6 and sIL6R levels were measured in samples in a cohort of patients with ALS and compared to healthy patients. Their results suggest that the IL6R C allele influences IL6 signaling in the central nervous system of patients with ALS. In a second cohort of ALS subjects with more definite clinical data, the presence of the IL6R C allele was associated with a more rapid progression of the disease. These results suggest that identifying patients with the IL6R C allele may provide useful information for predicting disease progression and identifying those who may benefit most from IL6R blocking therapies.

What happened in 2014

ALS experts will recall that in 2014 Mike McDuff, who has ALS, experienced dramatic improvements in speech, swallowing and strength in ALS. lunasin.

Dr. Bedlack from SLA Duke Clinic confirmed that Mike McDuff's symptoms had actually improved dramatically. A clinical trial was then conducted to evaluate the interest of lunasin in the case of ALS. Fifty people with ALS were put on the diet containing exactly the lunasin Mike McDuff had followed and were followed for one year. The clinical trial was completed in September 2017. Unfortunately, there is no evidence that lunasin slowed, stopped, or reversed ALS in clinical trial participants. Gastrointestinal adverse events were more frequent than expected in the trial participants, including cases of constipation severe enough to warrant hospitalization.

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Qu'est-ce que l'interleukine 6?

L'interleukine 6 (IL6) est une cytokine pléiotrope puissante qui régule la croissance et la différenciation cellulaires et joue un rôle important dans la réponse immunitaire. La production dérégulée d'IL6 est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies, telles que le myélome multiple, les maladies auto-immunes et le cancer de la prostate. Outre d'autres fonctions, l'interleukine 6 (IL-6) est impliquée dans le développement de réactions immunologiques et inflammatoires. Les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde sont associées à des taux d'IL-6 anormalement élevés.

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Comment agit-elle?

L'IL-6 avait été précédemment classée en tant que cytokine proinflammatoire, mais les effets anti-inflammatoires (bénéfiques) des myokines en général de l'interleukine 6 d'origine musculaire, sont maintenant reconnus. On a donc une cytokine qui peut avoir deux modes, l'un bénéfique, l'autre délétère, comment cela est-il possible?

L'explication pourrait être que les voies de signalisation en amont et en aval de l'IL-6 diffèrent nettement entre les myocytes et les macrophages. Il semble que contrairement à la signalisation de l'IL-6 dans les macrophages, qui dépend de l'activation de la voie de signalisation NFκB, l'expression intramusculaire de l'IL-6 est régulée par un réseau de cascades de signalisation, comprenant les voies Ca2+/NFAT et glycogène/p38 MAPK.

L'IL6 possède 2 paradigmes de signalisation: la signalisation classique IL6 et la transsignalisation IL6. Bien que la signalisation classique de l'IL6 se produise par le biais de récepteurs à l'IL6 liés à la membrane, la retransformation de l'IL6 est induite par une augmentation systémique et localisée du récepteur extracellulaire de l'IL6 soluble (sIL6R) générée par un clivage protéolytique, appelé «délestage,» du récepteur à partir de la surface des cellules. Ces récepteurs solubles peuvent être activés par l'IL6 et activer des cascades de signalisation. Ainsi, la trans-signalisation de l'IL6 permet d'activer les voies de signalisation de l'IL6 dans les cellules qui n'expriment pas le récepteur d'IL6.

Il y a-t-il différents réactions à l'IL6 chez les humains?

Chez l’humain, il existe au moins deux allèles pour le récepteur d'IL6 (Asp358Ala, A / C; rs2228145), l’allèle A (Asp358) étant l’allèle principal et l’allèle C (Ala358), l’allèle variant. L'expression du récepteur d'IL6 (IL6R) est favorisée par l'allèle C. Chez les personnes ayant hérités de l'allèle IL6R, l' expression accrue du récepteur améliore à la fois la transsignalisation d'IL6 localisée et systémique en présence d'IL6. Cet allèle est associé avec certaines maladies comme l'asthme.

Pourquoi IL6 aurait-elle un intérêt dans le traitement de la SLA?

Peut-être parce qu’il a été rapporté qu’un malade de la SLA avait connu une rémission en 2014 en consommant de la lunasine, un peptide de soja, des chercheurs se sont demandés si la transsignalisation de l’IL6 pourrait jouer un rôle potentiel dans la SLA.

Comment ont procédés les scientifiques?

Les niveaux d’IL6 et de sIL6R ont été mesurés dans des échantillons dans une cohorte de patients atteints de SLA et comparés à des patients en bonne santé. Leurs résultats suggèrent que l'allèle IL6R C influence la signalisation de l'IL6 dans le système nerveux central des patients atteints de SLA. Dans une deuxième cohorte de sujets atteints de SLA avec des données cliniques plus définies, la présence de l'allèle IL6R C était associée à une progression plus rapide de la maladie. Ces résultats suggèrent que l'identification des patients possédant l'allèle IL6R C pourrait fournir des informations utiles pour prédire la progression de la maladie et identifier ceux qui pourraient bénéficier le plus des traitements bloquant l'IL6R.

Que c'était-il passé en 2014

Les spécialistes du domaine de la SLA se rappelleront qu’en 2014, Mike McDuff qui est atteint de la SLA, avait constaté des améliorations spectaculaires de son élocution, de sa déglutition et de la force de ses membres lors d'un régime contenant de la lunasine.

Le dr Bedlack de la clinique SLA Duke, avait alors confirmé que les symptomes de Mike McDuff avait effectivement connu une amélioration spectaculaire. Un essai clinique a alors été réalisé pour évaluer l'intérêt de la lunasine dans le cas de la SLA. Cinquante personnes atteintes de SLA ont été mises sous le régime contenant exactement la lunasine que Mike McDuff avait suivi et ont été suivies pendant un an. L’essai clinique s'est terminé en septembre 2017. Malheureusement, rien n'indique que la lunasine ait ralenti, arrêté ou inversé la SLA chez les participants à l’essai clinique. Les effets indésirables gastro-intestinaux étaient plus fréquents que prévu chez les participants à l'essai, y compris des cas de constipation suffisamment graves pour justifier une hospitalisation.

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